Sommaire des motifs de décision portant sur GalliaPharm

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur GalliaPharm est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à GalliaPharm

Les SMD relatifs aux éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de GalliaPharm, un produit dont l’ingrédient médicinal est chlorure de gallium (68Ga). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Mise à jour : 2024-11-20

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02503603 - 1.85 GBq, générateur de chlorure de gallium (68Ga), solution

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02503603)

Sans objet

Date de la première vente 2023-07-10

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PDN Nº 227804

2019-05-15

Délivrance d’un AC 2020-08-19

Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur GalliaPharm

SMD émis le : 2020-11-25

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour GalliaPharm.

Générateur de chlorure de gallium (68Ga)

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02503603 - 1.85 GBq, solution

Eckert & Ziegler Radiopharma GmbH

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 227804

 

Le 19 août 2020, Santé Canada a émis à l'intention d'Eckert & Ziegler Radiopharma GmbH un avis de conformité pour le produit radiopharmaceutique à usage diagnostique GalliaPharm.

L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), et sur les renseignements et les données cliniques et non cliniques minimales présentées. Selon l'examen de Santé Canada, l'éluat, solution de chlorure de gallium (68Ga), produit par le générateur GalliaPharm est considéré acceptable pour le radiomarquage in vitro de molécules vectrices spécifiques, qui ont été spécifiquement développées et autorisées pour le radiomarquage avec ce type de solution, pour l'imagerie diagnostique par tomographie par émission de positrons (TEP). L'éluat, solution de chlorure de gallium (68Ga), produit par le générateur GalliaPharm n'est pas destiné à une utilisation directe chez les patients.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

GalliaPharm, un générateur de radionucléides, produit de l'éluat de chlorure de gallium 68 (68Ga) qui est autorisé pour le radiomarquage in vitro de molécules vectrices spécifiques, qui ont été spécifiquement développées et autorisées pour le radiomarquage avec ce type de solution, pour l'imagerie diagnostique par tomographie par émission de positrons (TEP). L'éluat, solution de chlorure de gallium (68Ga), produit par le générateur GalliaPharm n'est pas destiné à une utilisation directe chez les patients.

L'utilisation de produits pharmaceutiques marqués au 68Ga est contre‑indiquée chez les patients qui présentent une hypersensibilité à cette substance ou à tout autre ingrédient dans la formulation, y compris à tout ingrédient non médicinal.

GalliaPharm a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

GalliaPharm (offert avec les activités de 0,74 GBq, 1,11 GBq, 1,48 GBq et 1,85 GBq de chlorure de gallium [68Ga], le médicament ne doit pas être administré directement) est un générateur qui produit de l'éluat, solution de chlorure de gallium (68Ga). Le générateur GalliaPharm comporte une colonne de dioxyde de titane à laquelle le nucléide parent, le germanium 68 (68Ge), est fixé. Le germanium 68 se désintègre en son nucléide fille, le gallium 68 (68Ga), qui est élué avec une solution ultra‑pure d'acide chlorhydrique sous forme de chlorure de gallium (68Ga). La colonne est entourée d'un boîtier en acier inoxydable, qui comporte deux poignées et des canaux d'entrée et de sortie. La solution pour l'élution est fixée au canal d'entrée, et l'éluat peut être recueilli au canal de sortie ou inséré directement dans un appareil de synthèse. Une solution ultra‑pure d'acide chlorhydrique (0,1 mol/L) est fourni avec le générateur, ainsi que divers accessoires, dont un perforateur avec prise d'air, un raccord et des adaptateurs Luer mâles, de la tubulure et de raccords à serrage manuel de différentes tailles, et un collecteur de robinet d'arrêt.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre qualitatif, non clinique et clinique (caractéristiques chimiques et de fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de GalliaPharm approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi GalliaPharm a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada considère que l'éluat de chlorure de gallium 68 (68Ga) produit par le générateur GalliaPharm est acceptable pour le radiomarquage in vitro de molécules vectrices spécifiques, qui ont été spécifiquement développées et autorisées pour le radiomarquage avec ce type de solution, pour l'imagerie diagnostique par tomographie par émission de positrons (TEP). L'éluat, solution de chlorure de gallium (68Ga), produit par le générateur GalliaPharm n'est pas destiné à une utilisation directe chez les patients.

La tomographie par émission de positrons est un outil d'imagerie nucléaire employé pour l'observation de la fonction métabolique de différents organes et tissus. Elle permet le diagnostic et l'évaluation d'un large éventail de maladies. L'imagerie est rendue possible par la détection de signaux émis par un produit radiopharmaceutique introduit dans l'organisme du patient; il s'agit d'une molécule vectrice marquée d'un isotope radioactif. L'élaboration de produits radiopharmaceutiques tire souvent profit de la tendance d'un élément donné ou de sa molécule vectrice à s'accumuler dans des zones où l'activité métabolique ou chimique est élevée, qui correspondent habituellement aux régions malades de l'organisme.

GalliaPharm est un générateur de radionucléides dans lequel l'isotope radioactif 68Ga est généré à partir de l'isotope radioactif en décomposition germanium 68 (68Ge). L'éluat de chlorure de gallium (68Ga) produit dans le générateur peut être utilisé pour le radiomarquage in vitro. Le produit pharmaceutique radiomarqué au 68Ga qui en résulte est un produit radiopharmaceutique et il peut être utilisé pour l'imagerie diagnostique dans une TEP.

L'éluat de chlorure de gallium (68Ga) produit dans le générateur n'est pas destiné à être administré directement aux patients. En raison de la nature du produit, l'éluat de chlorure de gallium (68Ga) n'a pas d'indication clinique unique. Par conséquent, les données cliniques et non cliniques étaient minimes, les données sur la qualité constituant la majorité des documents présentés et examinés.

Les risques associés à l'exposition aux radionucléides non liés sont très faibles, car le complexe formé par le 68Ga et l'acide dodécane tetraacétique (DOTA; un chélateur couramment utilisé pour lier les radiométaux aux biomolécules) est irréversible. On ne s'attend donc pas à ce que l'administration de peptides conjugués à 68Ga‑DOTA entraîne une quantité cliniquement pertinente de radionucléides non consolidés. En cas d'injection accidentelle de l'éluat ou de niveaux élevés inattendus de 68Ga non consolidés dans le produit médicamenteux radiomarqué au 68Ga, on a inclus des estimations de la dose de rayonnement fondées sur des données non cliniques dans l'étiquetage pour le générateur. En raison de la courte demi‑vie physique de 68Ga, aucune mesure précise n'est requise. Cependant, l'utilisation de tout produit radiopharmaceutique comporte le risque inhérent d'exposition aux radiations. L'encadré « Mises en garde et précautions » de la monographie de produit de GalliaPharm comprend donc une directive selon laquelle les produits radiopharmaceutiques ne devraient être utilisés que par des professionnels de la santé disposant des qualifications nécessaires à l'utilisation de substances radioactives chez l'humain. Les mises en garde et précautions particulières pour l'utilisation des médicaments radiomarqués au 68Ga peuvent être trouvés dans la monographie du produit ou à la notice du médicament à radiomarquer.

Le plan de gestion des risques (PGR) fourni pour cette présentation était minimal, puisque GalliaPharm n'a pas d'indication clinique. De plus, l'éluat de chlorure de gallium (68Ga) produit par le générateur n'est pas destiné à être administré directement aux patients. Au moment de la délivrance de l'Avis de conformité, aucun problème lié au plan de gestion des risques ne faisait obstacle à l'autorisation de GalliaPharm.

Les étiquettes soumises répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de GalliaPharm a été accepté.

GalliaPharm est considéré comme étant acceptable pour son utilisation prévue en fonction des données examinées. Des mises en garde et des précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit de GalliaPharm pour assurer l'utilisation sécuritaire du produit.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre qualitatif, non clinique et clinique (caractéristiques chimiques et de fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de GalliaPharm?

 

Étapes importantes de la présentation: GalliaPharm

Étape importante de la présentation Date
Dépôt de la présentation 2019-05-15
Examen préliminaire  
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire 2019-08-12
Réponse déposée 2019-09-11
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire 2019-10-25
Examen  
Évaluation clinique/médicale terminée 2020-07-28
Évaluation de la qualité terminée 2020-08-06
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables 2020-08-14
Évaluation du plan de gestion des risques en cours dès 2020-08-19
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques 2020-08-19

 

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Les exigences en matière d'activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

 

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard deGalliaPharm?

 

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d'être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à GalliaPharm est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs d'ordre qualitatif

 

Caractérisation de la substance médicamenteuse

La solution de chlorure de gallium 68 (68Ga) est considérée comme étant la substance médicamenteuse. Le nucléide parent, germanium 68 (68Ge) se désintègre dans le générateur pour produire l'isotope radioactif du 68Ga présent dans l'éluat. On a validé l'ensemble des méthodes d'analyse utilisées pour évaluer les paramètres, y compris l'activité particulière, l'identité, la pureté radionucléique et l'activité de concentration de la solution de chlorure de germanium (68Ge). Les données d'analyse par lots tenaient compte de l'uniformité du processus de fabrication et démontraient que la substance médicamenteuse respectait les caractéristiques pertinentes.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

Substance médicamenteuse : solution de chlorure de gallium (68Ga)

La solution de chlorure de gallium (68Ga) est considérée comme étant la substance médicamenteuse. Dans le générateur GalliaPharm, le 68Ge se désintègre pour produire l'isotope radioactif 68Ga, que l'on retrouve dans l'éluat.

La fabrication de la solution de chlorure de germanium (68Ge) est effectuée par un procédé dans lequel une cible (gallium ou alliage de gallium/nickel) est irradiée par un faisceau de protons. La cible est laissée au repos pendant une période de temps pour permettre aux radionucléides indésirables de courte durée de se désintégrer. Le 68Ge produit est ensuite séparé des macroquantités de gallium, de nickel ou de cuivre stables et des sous‑produits de radionucléides à longue durée de vie. La séparation du 68Ge comprend la dissolution du matériau irradié, l'évaporation ou la filtration de la solution, l'ajustement de sa concentration à l'aide d'acide chlorhydrique, l'extraction sélective par solvant organique du 68Ge et la réextraction du 68Ge dans l'eau.

Produit pharmaceutique : générateur GalliaPharm

Le générateur de radionucléides, GalliaPharm, est considéré comme étant le produit pharmaceutique. Il se compose d'une colonne de dioxyde de titane avec du 68Ge absorbé. Le 68Ge se désintègre en son nucléide fille, le 68Ga, qui est élué dans une solution ultra‑pure de 0,1 mol/L d'acide chlorhydrique pour produire l'éluat de chlorure de gallium (68Ga).

Le générateur est fabriqué dans des conditions aseptiques. Une colonne de dioxyde de titane préassemblée et stérilisée est chargée avec une solution de chlorure de germanium (68Ge). La colonne est intégrée dans un bouclier de plomb et la colonne et le bouclier sont placés dans un boîtier en acier inoxydable. D'autres composants du système de fermeture du conteneur sont également assemblés de manière aseptique. Un ensemble d'accessoires pour l'élution est fourni avec le générateur, afin de connecter le générateur au contenant d'acide chlorhydrique et pour recueillir l'éluat produit à partir du générateur.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

Les stratégies de contrôle de la solution de chlorure de germanium (68Ge; la solution nucléide parent de la substance médicamenteuse) et du générateur GalliaPharm ont toutes été examinées et validées. Chacun de ces critères respectait les critères d'acceptation pertinents pour les contrôles en cours de processus et les analyses de lancement. On a examiné les données de l'analyse par lots et elles ont démontré l'uniformité et la reproductibilité des processus et des contrôles de fabrication établis.

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

Il est recommandé que la solution de chlorure de germanium (68Ge) (la solution nucléide parent de la substance médicamenteuse) soit utilisée dans les trois mois suivant la livraison, en fonction de la demi‑vie physique du 68Ge. À part la demi‑vie physique, on ne prévoit rencontrer aucune autre instabilité. Il n'y a pas de composants organiques susceptibles de se dégrader, et on ne s'attend pas à ce qu'il y ait des contaminations microbiologiques puisque la substance médicamenteuse est dissoute dans une solution stérile ultra‑pure de 1,0 mol/L d'acide chlorhydrique. L'influence des rayonnements ionisants sur la fermeture du conteneur est négligeable, car seul l'entreposage à court terme (généralement moins de trois mois) est appliqué. On a jugé qu'une durée de conservation de trois mois était acceptable pour la substance médicamenteuse.

Les analyses de stabilité du générateur GalliaPharm ont été conçues pour simuler des conditions en temps réel, intermédiaires et accélérées, et ont évalué des variables, y compris la pureté chimique et radiochimique, les impuretés émettrices de γ, la teneur en 68Ga dans l'éluat et la stérilité de l'éluat. Le générateur doit être entreposé à une température allant de 15 °C à 25 °C. On a jugé qu'une durée de conservation de 12 mois après la date d'étalonnage était acceptable selon les données de stabilité examinées. La durée de conservation de la solution stérile ultra‑pure de 0,1 mol/L d'acide chlorhydrique (utilisé pour l'élution) est de 18 mois. On recommande d'utiliser l'éluat produit à partir du générateur immédiatement après l'élution.

Installations et équipement

L'autorité compétente de l'Allemagne a délivré les certificats de bonnes pratiques de fabrication (BPF) aux installations chargées de la fabrication et des essais de stérilité du générateur. Santé Canada a attribué une cote de conformité à l'installation responsable de l'importation du générateur à la suite d'une inspection des BPF.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le chlorure de gallium (68Ga) élué du générateur GalliaPharm répondait aux caractéristiques de stérilité et de niveaux d'endotoxine bactérienne définies dans une monographie de la Pharmacopée européenne.

On a effectué une étude des essais microbiologiques conformément aux directives de la Pharmacopée européenne. On n'a observé aucune croissance dans les éluats des générateurs dans lesquels les colonnes avaient été chargées de micro‑organismes. Les résultats ont démontré que l'environnement à l'intérieur du générateur (pH acide et rayonnement gamma) ne favorise pas la croissance microbienne.

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

L'éluat de chlorure de gallium (68Ga) provenant du générateur n'est pas destiné à être administré directement aux patients. Les propriétés toxicologiques de la molécule porteuse radiomarqué avec l'éluat dépendront de la nature des propriétés du produit pharmaceutique radiomarqué définitif.

Le promoteur a présenté les rapports d'une étude effectuée pour estimer la dosimétrie du rayonnement humain en cas d'injection accidentelle et pour déterminer le potentiel de percée du germanium 68 (68Ge) à partir du générateur. Cette étude a caractérisé l'absorption, la distribution et l'élimination des radionucléides 68Ge et 68Ga après l'injection intraveineuse d'éluat dans des rats Sprague‑Dawley sains. L'éluat de chlorure de gallium (68Ga) injecté a été libéré lentement dans le sang et est éliminé dans l'urine, avec une certaine rétention dans le foie. La radioactivité résiduelle du 68Ge était généralement très faible, avec les niveaux les plus élevés dans l'urine, le foie, la thyroïde et la rate. La quantité résiduelle du 68Ge se trouvant dans les os était une préoccupation importante, car elle peut mener à une dose de rayonnement importante au fil du temps. Cependant, la quantité résiduelle de 68Ge détectée dans les os était très faible. On a estimé les doses efficaces pour les humains en extrapolant à partir des données recueillies chez les rats et la dose déterminée pour les femmes était légèrement supérieure à la dose déterminée pour les hommes. Cette divergence a été attribuée à la petite taille de l'échantillon et à l'administration de la même dose radioactive aux rats femelles et mâles, même avec des différences de poids corporel. Même si l'extrapolation des données pharmacocinétiques des animaux de laboratoire aux humains présente des limites causées par des différences physiologiques et une mise à l'échelle, il est acceptable d'estimer les doses absorbées de rayonnement par l'humain puisque l'éluat du générateur de 68Ge/68Ga n'est pas destiné à une administration directe aux patients.

Les résultats de l'étude ont montré que la contribution du 68Ge à la charge de rayonnement était très faible. La charge estimée du rayonnement humain dû à l'éluat est légèrement plus élevée que les valeurs déterminées pour les produits radiopharmaceutiques diagnostiques marqués au 68Ga, comme 68Ga‑DOTA‑1‑NaI3‑octréotide (68Ga‑DOTA‑NOC) et 68Ga‑DOTA‑(Tyr3)‑octréotide (68Ga‑DOTA‑TOC). Cela a été attribué à la libération plus lente de l'éluat dans le sang et à sa rétention dans le foie et la rate.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de GalliaPharm approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs cliniques de la décision

 

L'éluat de chlorure de gallium (68Ga) produit dans le générateur GalliaPharm est destiné au radiomarquage in vitro de molécules porteuses particulières (comme les peptides conjugués à l'acide dodécane tetraacétique [DOTA]) pour l'imagerie diagnostique par tomographie par émission de positrons (TEP). L'éluat n'est pas destiné à être administré directement aux patients. L'éluat de chlorure de gallium (68Ga) ne détermine pas la pharmacologie, l'efficacité et l'innocuité du générateur, mais elles sont déterminées par les propriétés cliniques du produit pharmaceutique radiomarqué final. Par conséquent, les données cliniques présentées étaient minimes.

Innocuité clinique

Comme pour tout produit radiopharmaceutique de diagnostic, la proportion de radionucléides non consolidés devrait être très faible. Les données publiées citées par le promoteur montrent que le gallium est irréversiblement complexé par le DOTA (un chélateur couramment utilisé pour lier les radiométaux aux biomolécules). La quantité de 68Ga non liée après l'administration de peptides conjugués au 68Ga‑DOTA n'est donc pas cliniquement pertinente.

L'injection accidentelle de l'éluat est également un problème d'innocuité. Même s'il n'existe aucune donnée sur la dosimétrie du chlorure de gallium (68Ga) chez les humains, on l'a estimé à partir de données recueillies dans des études non cliniques. De plus, des estimations de la dose de rayonnement sont disponibles pour le citrate de gallium (68Ga) et ces estimations ont été fondées sur des données de dosimétrie humaine pour le citrate de gallium 67 (67Ga), qui est autorisé pour l'imagerie des infections. Ces renseignements sont considérés comme étant suffisants pour caractériser le risque de radiation pour les patients en cas d'exposition accidentelle ou à des niveaux supérieurs inattendus de 68Ga non consolidés dans le produit pharmaceutique marqué au 68Ga. Les deux ensembles d'estimations de la dose de rayonnement sont inclus dans l'étiquetage du générateur. En raison de la courte demi‑vie physique de 68Ga, aucune action précise n'est requise.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de GalliaPharm approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

Date modifiée: