Sommaire des motifs de décision portant sur Bamlanivimab for Injection

 

Les données cliniques initialement fournies dans la demande d'autorisation du bamlanivimab en vertu de l'Arrêté d'urgence concernant l'importation, la vente et la publicité de drogues à utiliser relativement à la COVID-19 (Arrêté d'urgence) comprenaient des protocoles, des résumés et des tableaux de données liés à l'analyse provisoire d'une étude clinique, l'étude BLAZE-1 (PYAB), considérée comme essentielle pour la demande. Par la suite, dans le cadre d'une présentation continue d'information autorisée en vertu de l'Arrêté d'urgence, le promoteur a fourni plusieurs demandes de renseignements cliniques faites par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et auxquelles il a répondu afin d'aider à éclairer l'examen. De plus, on a inclus dans la demande un rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique provisoire sur la population contenant des renseignements de haut niveau sur la modélisation et la simulation effectuées à l'appui de la sélection et de l'extrapolation des doses pour les adolescents.

À la suite de l'examen, on a imposé des conditions à l'autorisation provisoire du bamlanivimab pour assurer la qualité, l'innocuité et l'efficacité continues du produit.

Pharmacologie clinique

Le bamlanivimab est un anticorps monoclonal neutralisant de type immunoglobuline G1 (IgG1) dirigé contre la protéine S du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). L'anticorps monoclonal peut bloquer la liaison de la protéine S aux récepteurs humains de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) et empêcher ainsi la pénétration du virus dans les cellules humaines et sa réplication.

On a évalué la pharmacocinétique du bamlanivimab au moyen d'une analyse pharmacocinétique préliminaire de la population qui a regroupé les données d'une étude de phase I (PYAA) et d'une étude de phase II (PYAB [BLAZE-1]) effectuée chez des patients atteints de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Selon cette analyse préliminaire, la pharmacocinétique du bamlanivimab n'a pas été affectée par l'âge (tranche d'âge de 18 à 86 ans), le sexe, la race et la gravité de la maladie.

Dans l'étude BLAZE-1, on a évalué les doses de bamlanivimab selon un intervalle de 1 à 10 fois la dose recommandée (de 700 mg à 7 000 mg) chez des patients présentant des symptômes de COVID-19 légers à modérés. D'après la modélisation et la simulation préliminaires de l'analyse pharmacocinétique de la population, on a déterminé une relation d'exposition-réponse plate pour la réduction de la charge virale pour le bamlanivimab dans la gamme de doses étudiée. De plus, le poids corporel n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la réduction de la charge virale chez les adultes atteints de COVID-19 pour la plage de poids corporel allant de 41 kg à 173 kg. Ces résultats appuient la perfusion intraveineuse unique de 700 mg de bamlanivimab comme dose recommandée. Les résultats préliminaires suggèrent également que les patients qui reçoivent un traitement tôt par rapport au début des symptômes devraient avoir une meilleure clairance virale comparativement aux patients qui reçoivent un placebo au cours de la même période. À ce titre, et en tenant compte de la conception de l'étude BLAZE-1, la monographie de produit indique que le traitement au moyen du bamlanivimab devrait être amorcé dès que possible après l'obtention d'un test positif au SRAS-CoV-2 (au moyen d'une méthode d'analyse validée directe pour le SRAS-CoV-2) et devrait être administré dans les 10 jours suivant l'apparition des signes cliniques et des symptômes de l'infection.

Conformément aux données non cliniques disponibles, le promoteur a détecté des variantes du SRAS-CoV-2 chez les patients à la suite de l'administration du bamlanivimab qui n'étaient pas présentes dans les écouvillons nasaux de base. Dans la population de patients à risque élevé participant à l'étude BLAZE-1, on a détecté plus fréquemment des variantes résistantes du SRAS-CoV-2 à ≥ 15 % et ≥ 50 % de fractions allèles chez les patients traités au moyen du bamlanivimab (14 % et 9,3 %, respectivement) comparativement aux patients traités à l'aide d'un placebo (2,4 % et 0 %, respectivement). La pertinence clinique de ces observations reste à déterminer.

On n'a inclus aucun adolescent (âgé de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg) dans les études cliniques disponibles avec le bamlanivimab. L'indication pour ce groupe de patients a été appuyée par des données provenant de la modélisation et de la simulation de l'analyse pharmacocinétique préliminaire de la population. L'approche de modélisation tient compte de l'effet des changements de poids corporel associés à l'âge sur les paramètres pharmacocinétiques et prédit des expositions pharmacocinétiques semblables après une dose de 700 mg chez les patients adolescents pesant plus de 40 kg par rapport à celles observées chez les patients adultes.

On a pris en compte un certain nombre d'incertitudes dans l'évaluation des données pharmacologiques cliniques. La corrélation entre la charge virale et les résultats cliniques est actuellement inconnue. De plus, on n'a pas abordé l'étendue et le traitement des données manquantes ainsi que la validité des hypothèses de modélisation dans la présente demande, mais le promoteur s'est engagé à soumettre des rapports de modélisation et de simulation à jour et complets au moment du dépôt d'une présentation de drogue nouvelle pour bamlanivimab (voir la section Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de bamlanivimab approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID‑19 de Santé Canada.

Efficacité clinique

Des données cliniques provisoires de l'étude BLAZE-1 étaient disponibles pour évaluer l'efficacité clinique du bamlanivimab pour le traitement des patients atteints d'une infection à la COVID-19 légère à modérée.

L'étude BLAZE-1 est une étude en cours de phase II à dose unique, contrôlée par placebo, à double insu et randomisée du bamlanivimab administré seul ou en combinaison avec l'étésévimab, un autre anticorps monoclonal neutralisant de type immunoglobuline G1 (IgG1) dirigé contre la protéine S du SRAS-CoV-2, chez des participants atteints d'une forme légère à modérée de la COVID-19 qui n'ont pas été hospitalisés. La demande d'autorisation de bamlanivimab en vertu de l'Arrêté d'urgence visait uniquement l'autorisation de la monothérapie.

L'étude a fait participer des patients adultes qui présentaient au moins un symptôme de la COVID-19 de gravité légère ou modérée et qui n'ont pas été hospitalisés. Les patients doivent avoir eu un test de dépistage positif du SRAS-CoV-2 à partir d'un échantillon prélevé au plus trois jours avant la perfusion de médicament. La répartition aléatoire au groupe recevant un placebo ou dans l'un des trois groupes de traitement au moyen du bamlanivimab (700 mg, 2 800 mg ou 7 000 mg) a été stratifiée en fonction des jours (≤ 8 jours par rapport à > 8 jours) depuis l'apparition des symptômes. Les groupes de traitement étaient bien équilibrés par rapport aux caractéristiques de référence déclarées des patients.

L'objectif de l'étude était d'évaluer l'incidence du bamlanivimab sur la clairance virale et les résultats cliniques. Le résultat principal était de démontrer une réduction statistiquement importante de la charge virale du SRAS-CoV-2 au 11^e jour (± 4 jours), mesurée par la réaction en chaîne de la polymérase quantitative précédée d'une transcription inverse (qRT-PCR) en temps réel des échantillons prélevés au moyen d'écouvillons rhinopharyngés. Parmi les résultats secondaires importants, on mentionne la proportion de patients qui avaient besoin d'une hospitalisation ou d'une visite aux urgences d'ici le 29^e jour, le délai d'amélioration des symptômes et le temps de clairance du SRAS-CoV-2. L'amélioration calculée selon l'échelle ordinale à huit points du National Institute of Allergy and Infectious Diseases à divers jours après la perfusion était un objectif exploratoire. Il convient de noter que les résultats fournis dans la demande se limitaient à ceux liés à la charge virale, aux hospitalisations ou aux visites aux urgences et à l'amélioration des symptômes.

L'étude n'a pas réussi à démontrer une amélioration statistiquement importante de la charge virale du SRAS-CoV-2 au 11^e jour pour tous les groupes de traitement par monothérapie comparativement au placebo. Dans le sous-groupe des patients à risque élevé (la population cible), il n'y avait pas une différence de clairance virale évidente entre les groupes de traitement. On a noté au cours de l'examen que la clairance virale dans le rhinopharynx pourrait ne pas traduire avec précision le potentiel du bamlanivimab d'avoir une incidence significative sur les résultats cliniques. Même si l'utilité de la charge virale dans le rôle d'un paramètre clinique ne soit pas claire, les données non cliniques provenant des modèles d'infection au SRAS-CoV-2 chez le singe vert africain et le rhésus macaque (voir la section Motifs non cliniques de la décision) suggèrent que les analyses fondées sur l'échantillonnage nasal ou de la gorge ne tenaient pas entièrement compte de la charge virale mesurée dans les poumons. Cela suggère que l'échantillonnage rhinopharyngé peut ne pas tenir compte avec précision de l'effet du médicament sur le virus et, de plus, que la charge virale peut ne pas être un prédicteur robuste des résultats cliniques.

La preuve la plus prometteuse d'un avantage potentiel lié au bamlanivimab est celle de la proportion de patients qui ont dû être hospitalisés ou aller aux urgences d'ici le 29^e jour de l'étude. On a observé une réduction numérique de la proportion de patients nécessitant une hospitalisation ou des visites aux urgences chez tous les patients traités. Dans les groupes traités à l'aide d'un placebo, d'une dose de 700 mg, de 2 800 mg, de 7 000 mg et les groupes combinés traités au moyen du bamlanivimab, les proportions de patients nécessitant une hospitalisation ou des visites aux urgences étaient de 5,8 %, 1,0 %, 1,9 %, 2,0 % et 1,6 %, respectivement. Au sein du sous-groupe de patients qui respectaient les critères de risque élevé, conformément à l'indication recommandée, les proportions de patients nécessitant une hospitalisation ou des visites aux urgences dans les groupes traités à l'aide d'un placebo, d'une dose de 700 mg, de 2 800 mg, de 7 000 mg et les groupes combinés traités au moyen du bamlanivimab étaient de 10,1 %, 2,2 %, 2,2 %, 4,5 % et 2,9 %, respectivement. Ces données suggèrent que la réduction numérique du taux d'hospitalisations et des visites aux urgences observées entre les patients traités à l'aide d'un placebo et au moyen du bamlanivimab est principalement attribuable aux patients qui sont à risque élevé de progresser vers une infection à la COVID-19 grave ou vers une hospitalisation.

Le délai médian avant l'amélioration des symptômes consignés dans un journal quotidien des symptômes propre à l'une étude était de six jours pour les sujets traités au moyen du bamlanivimab, comparativement à huit jours pour les sujets traités à l'aide d'un placebo. Les symptômes évalués étaient la toux, l'essoufflement, la fièvre, la fatigue, les courbatures et les douleurs corporelles, les maux de gorge, les frissons et les maux de tête.

Les données examinées sont associées à un certain nombre d'incertitudes. En particulier, les proportions de patients ayant besoin d'une hospitalisation ou d'une visite aux urgences étaient un résultat secondaire qui n'était pas contrôlé pour une erreur de type I. Une autre incertitude est liée à l'absence d'un lien clair entre la charge virale et les résultats cliniques. Cependant, il n'est pas clair si la charge virale rhinopharyngée au fil du temps est prédictive des résultats cliniques. L'incertitude existe également en ce qui concerne l'évaluation des scores des symptômes, puisqu'il s'agissait également d'un paramètre secondaire sans contrôle de l'erreur de type I. La fiabilité des résultats déclarés par le patient et l'étendue des données manquantes ainsi que le traitement des données manquantes sont des facteurs de confusion supplémentaires dans l'interprétation des données.

Malgré ces incertitudes et ces limites, la réduction numérique des taux d'hospitalisation ou des visites aux urgences chez les patients traités au moyen du bamlanivimab est révélatrice d'un avantage clinique du bamlanivimab lorsqu'il est utilisé dans la population cible des patients.

Les résultats des études en cours sont en suspend pour confirmer l'avantage clinique du bamlanivimab.

Indication

Le promoteur a déposé la demande d'autorisation pour le bamlanivimab en vertu de l'Arrêté d'urgence avec l'indication suivante :

• Le bamlanivimab est indiqué pour le traitement des adultes et des patients pédiatriques âgés de 12 ans ou plus atteints d'une forme légère à modérée de la COVID-19, qui pèsent au moins 40 kg et qui présentent un risque élevé de progression vers une maladie causée par la COVID-19 ou une hospitalisation.
   
• Le terme « risque élevé » s'applique aux patients qui répondent à au moins un des critères suivants :
   
  • être âgé de 65 ans ou plus
  • avoir un indice de masse corporelle égal ou supérieur à 35 (IMC ≥ 35)
  • être atteint d'une néphropathie chronique
  • être atteint de diabète
  • être atteint d'une maladie immunodépressive
  • recevoir un traitement immunosuppresseur
  • être âgé de 55 ans ou plus et être atteint
    • d'une maladie cardiovasculaire, ou
    • d'hypertension, ou
    • d'une maladie pulmonaire obstructive chronique ou autre maladie respiratoire chronique
       
• Le bamlanivimab ne doit pas être utilisé chez les patients hospitalisés présentant une maladie respiratoire grave attribuable à la COVID-19.

Santé Canada a révisé l'indication proposée pour inclure des critères de risque supplémentaires, qui définissent les patients adolescents (âgés de 12 à 17 ans) pour lesquels le bamlanivimab peut être approprié. Les critères sont harmonisés à ceux énumérés dans la fiche d'information de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis à l'intention des fournisseurs de soins de santé et portant sur l'autorisation d'utilisation d'urgence du bamlanivimab de la FDA. Fait important, le bamlanivimab n'a pas été testé chez les patients pédiatriques et l'utilité de ces critères de risque dans la stratification du traitement est inconnue. Le promoteur a fourni une discussion écrite sur l'épidémiologie et la pathophysiologie de la COVID-19 chez les patients pédiatriques suggérant que ceux qui avaient besoin d'être admis aux soins intensifs étaient susceptibles d'avoir un facteur de risque important pour la progression vers une maladie grave causée par la COVID-19.

Dans l'indication révisée, Santé Canada a également souligné l'absence d'avantages observés du traitement au moyen du bamlanivimab chez les patients hospitalisés en raison d'une maladie respiratoire grave causée par la COVID-19 et les données probantes cliniques limitées qui appuyaient l'autorisation provisoire.

Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

• Bamlanivimab est indiqué pour le traitement des adultes et des patients pédiatriques âgés de 12 ans ou plus atteints d'une forme légère à modérée de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), qui pèsent au moins 40 kg et qui présentent un risque élevé de progression vers une maladie grave causée par la COVID-19 et une hospitalisation.
   
• Le terme « risque élevé » s'applique aux patients qui répondent à au moins un des critères suivants :
   
  • être âgé de 65 ans ou plus
  • être âgé de 18 ans ou plus et avoir un indice de masse corporelle égal ou supérieur à 35 (IMC ≥ 35)
  • être atteint d'une néphropathie chronique
  • être atteint de diabète
  • être atteint d'une maladie immunodépressive
  • recevoir un traitement immunosuppresseur
  • être âgé de 55 ans ou plus et être atteint
    • d'une maladie cardiovasculaire, ou
    • d'hypertension, ou
    • d'une maladie pulmonaire obstructive chronique ou autre maladie respiratoire chronique
  • avoir entre 12 et 17 ans et présenter
    • un IMC ≥ 85e  percentile (selon l'âge et le sexe), ou
    • une drépanocytose, ou
    • une cardiopathie congénitale ou acquise, ou
    • un trouble neurodéveloppemental, comme la paralysie cérébrale, ou
    • être dépendant d'une technologie médicale, comme une trachéostomie, unegastrostomie ou la ventilation en pression positive (non liée à la COVID-19), ou
    • souffrir d'asthme, d'une affection respiratoire réactionnelle ou d'une autre maladierespiratoire chronique dont la prise en charge requiert une médication quotidienne
       
• Le bamlanivimab ne doit pas être utilisé chez les patients hospitalisés présentant une maladie respiratoire grave attribuable à la COVID-19, puisqu'aucun bienfait thérapeutique n'a été observé dans ce contexte. Le bamlanivimab, un anticorps monoclonal, peut être associé à une aggravation de l'état clinique lorsqu'il est administré à des patients hospitalisés atteints de la COVID-19 qui nécessitent une oxygénothérapie à haut débit ou une ventilation artificielle.
   
• L'autorisation provisoire est appuyée par une réduction numérique des hospitalisations ou des visites aux urgences chez les patients à risque élevé traités au moyen du bamlanivimab comparativement aux patients à risque élevé traités à l'aide d'un placebo.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de bamlanivimab approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID‑19 de Santé Canada.

Innocuité clinique

Dans l'étude BLAZE-1 (décrite dans la section Efficacité clinique), 309 patients externes atteints de COVID-19 légère à modérée ont reçu une administration de bamlanivimab à une dose de 700 mg (nombre de patients [n] = 101), de 2 800 mg (n = 107) ou 7 000 mg (n = 101). Un autre 112 patients ont reçu une dose de 2 800 mg de bamlanivimab en combinaison avec une dose de 2 800 mg d'étésévimab. On a administré un placebo à 156 patients. Le temps médian de suivi après l'exposition était de 29 jours. Plus de 98 % des sujets traités par monothérapie ont été suivis pendant plus de 22 jours.

Dans l'ensemble, 26,3 % des patients traités à l'aide d'un placebo ont signalé des événements indésirables associés au traitement, comparativement à 23,0 % des patients traités au moyen d'une monothérapie au bamlanivimab. Les taux d'événements indésirables observés associés au traitement à l'aide de doses en monothérapie étaient semblables. On a classé la majorité des événements indésirables associés au traitement comme étant légers à modérés dans tous les secteurs d'étude, sans différence apparente observée. On a observé des événements indésirables associés au traitement classés comme étant graves chez 1,9 % des patients traités à l'aide d'un placebo comparativement à 2,9 % des patients traités au moyen d'une monothérapie au bamlanivimab. Un patient (1,0 %) qui a reçu du bamlanivimab à la dose proposée de 700 mg a connu un événement indésirable grave de dyspnée associé au traitement.

On a signalé un événement indésirable grave dans le groupe traité à l'aide d'un placebo, alors qu'on n'a observé aucun événement indésirable grave dans les groupes traités au moyen d'une monothérapie au bamlanivimab.

On n'a signalé aucun décès dans les groupes traités à l'aide d'un placebo et dans les groupes de traitement.

Les réactions indésirables les plus importantes associées au bamlanivimab sont les réactions à la perfusion, les réactions d'hypersensibilité et les réactions anaphylactiques. Ces types de réactions sont préoccupants pour les anticorps monoclonaux thérapeutiques en général. Notamment, il n'y a pas eu d'augmentation claire de l'hypersensibilité ou des réactions anaphylactiques fondées sur des questions étroites et générales du dictionnaire médical normalisé pour les activités réglementaires (MedDRA) lorsque les groupes de traitement au moyen d'une monothérapie ont été comparés au placebo. En ce qui concerne les réactions à la perfusion, la stratégie de recherche du promoteur a indiqué six cas probables dans le groupe traité au moyen du bamlanivimab comparativement à un cas probable dans le groupe traité à l'aide du placebo. La monographie de produit fournit des mises en garde concernant chacune de ces réactions indésirables potentielles et conseille aux prescripteurs que le produit ne devrait être administré que dans un contexte où les fournisseurs de soins de santé disposent des moyens nécessaires pour traiter ces réactions indésirables graves.

Dans l'ensemble, les résultats de l'étude BLAZE-1 suggèrent que le profil d'innocuité d'une dose unique de 700 mg de bamlanivimab est relativement peu remarquable. On a également administré des doses uniques allant jusqu'à 7 000 mg sans augmentation notable du taux d'événements indésirables associé au traitement ou d'événements indésirables graves. Cela peut être partiellement dû au mécanisme d'action, qui comprend une liaison directe à la protéine S du SRAS-CoV-2 et non à aucun récepteur exprimé dans le tissu humain. De plus, une administration d'une dose unique peut aussi réduire l'incidence de l'hypersensibilité et des réactions anaphylactiques par rapport à un schéma posologique exigeant des administrations répétées.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de bamlanivimab approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID‑19 de Santé Canada.