Sommaire des motifs de décision portant sur Covishield

 

Covishield est fabriqué et commercialisé par Serum Institute of India Private Limited (SIIPL) en collaboration avec AstraZeneca. L'utilisation de ce produit est parrainée au Canada par Verity Pharmaceuticals Inc.

L'autorisation de Covishield est basée sur sa comparabilité avec le Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID-19, tel que déterminé par une évaluation et une comparaison directe des procédés de fabrication, des contrôles et des caractéristiques de qualité des deux produits. L'évaluation a permis de démontrer que les deux produits étaient suffisamment semblables pour que l'efficacité, l'immunogénicité et l'innocuité de Covishield puissent être déduites des résultats des études cliniques et non cliniques menées avec le Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID-19. À la lumière de cette conclusion, il n'a pas été nécessaire de réaliser une étude clinique pivot structurée pour Covishield.

Le fondement clinique de la décision relative au Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID-19 (ChAdOx1S [recombinant]), et par extension à Covishield, en vertu de l'Arrêté d'urgence concernant l'importation, la vente et la publicité de drogues à utiliser relativement à la COVID-19 (Arrêté d'urgence) étaient fondés sur quatre études randomisées, à l'insu et contrôlées qui sont toujours en cours :

• l'étude de phase I/II COV001 (NCT04324606) menée auprès d'adultes en santé âgés de 18 à 55 ans au Royaume-Uni;
• l'étude de phase II/III COV002 (NCT04400838) menée auprès d'adultes âgés de 18 ans ou plus au Royaume-Uni;
• l'étude de phase III COV003 (ISRCTN89951424) menée auprès d'adultes de 18 ans et plus au Brésil; et
• l'étude de phase I/II COV005 (NCT04444674) menée auprès d'adultes de 18 à 65 ans en Afrique du Sud.

Les études ont exclu les participants ayant des antécédents d'anaphylaxie ou d'œdème de Quincke; les participants ayant une maladie cardiovasculaire, gastro-intestinale, hépatique, rénale, endocrinienne/métabolique, et neurologique grave ou non contrôlée; les femmes enceintes ou qui allaitent; et les participants qui ont des antécédents connus d'infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS‑CoV‑2), ainsi que ceux présentant une immunosuppression sévère.

Trois des quatre études (COV001, COV002 et COV003) devaient à l'origine étudier une posologie à dose unique, mais elles ont été modifiées pendant le processus afin d'étudier une posologie à deux doses à la lumière des premiers résultats de l'immunogénicité. À la suite des modifications apportées aux protocoles de l'étude visant à introduire une deuxième dose, il était prévu d'administrer le supplément de rappel le plus tôt possible (en principe, 28 jours après la première dose), mais en raison de contraintes logistiques, cet intervalle était variable au sein et entre les études. Le suivi des participants devrait durer jusqu'à 12 mois pour les évaluations de l'innocuité et de l'efficacité contre le coronavirus 2019 (COVID‑19).

Le principal paramètre d'efficacité était l'incidence de la COVID-19 confirmée virologiquement par le SRAS-CoV-2 qui se produisait au moins 15 jours après la deuxième dose de l'intervention à l'étude. Les résultats ont été analysés selon le traitement reçu par les participants, et à partir des données de l'étude recueillies jusqu'au 4 novembre 2020.

L'efficacité du vaccin a été calculée comme un risque relatif dérivé d'un modèle robuste de régression de Poisson ajusté en fonction de l'âge. Le plan global d'analyse combinée a permis une analyse provisoire et finale de l'efficacité avec le facteur alpha (α) ajusté entre les deux analyses à l'aide d'une fonction de dépenses gamma α flexible, la signification étant déclarée si la limite inférieure de l'intervalle de confiance (1 ‑ α) % est supérieure à 20 %. La preuve de l'efficacité au moment de l'analyse provisoire n'a pas été considérée comme une raison de mettre fin aux études et toutes les études continuent d'accumuler d'autres données qui seront incluses dans les analyses futures. La première analyse provisoire devait être déclenchée lorsqu'au moins 53 cas chez les participants qui avaient reçu deux doses standards (DS) de 5 x 10¹⁰ particules virales par dose (cohorte DS/DS) avaient atteint la définition du résultat principal au moins 15 jours après la deuxième dose. En raison de l'augmentation rapide des cas de COVID‑19 au Royaume‑Uni en octobre, plus de 53 cas s'étaient accumulés à la date de limite pour la collecte des données le 4 novembre 2020. Il y avait 98 cas pouvant être inclus dans les cohortes de DS/DS. L'analyse primaire du paramètre principal d'efficacité répondait au critère statistique de réussite, la limite inférieure de l'intervalle de confiance étant supérieure à 20 %. Il dépassait également le critère plus strict de plus de 30 % établi par la Ligne directrice sur les exigences relatives aux autorisations de mise en marché des vaccins contre la COVID-19 de Santé Canada.

Les données cliniques examinées dans cette demande ont été présentées en continu, comme le permet l'Arrêté d'urgence. Le promoteur a également fourni des renseignements relatifs à l'examen effectué à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments, la « Medicines and Healthcare products Regulatory Agency » du Royaume-Uni, la « Therapeutic Goods Administration » de l'Australie et « Swissmedic » de la Suisse.

À la suite de l'examen, des conditions ont été imposées sur l'autorisation de Covishield afin d'assurer la qualité, l'innocuité et l'efficacité continues du produit.

Pharmacologie clinique

Covishield est un vaccin monovalent composé d'un vecteur adénoviral de chimpanzé (ChAdOx1) de recombinaison simple et à déficience de réplication qui encode la glycoprotéine de spicule (S) non modifiée du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS‑CoV‑2). À la suite de l'administration, la glycoprotéine S du SRAS‑CoV‑2 est exprimée localement, ce qui stimule les réponses humorales (anticorps neutralisants) et immunitaires cellulaires au SRAS‑CoV‑2, ce qui peut contribuer à la protection contre la maladie du coronavirus 2019 (COVID‑19).

Immunogénicité

L'immunogénicité du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID-19, et par extension de Covishield, était fondée sur une analyse provisoire des données regroupées des études COV001, COV002, COV003 et COV005.

À la suite de la vaccination au moyen du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 chez les participants qui étaient séronégatifs au niveau de référence, la séroconversion (mesurée par une augmentation d'au moins 4 fois par rapport au niveau de référence dans les anticorps de liaison S) a été démontrée chez 98 % des participants ou plus 28 jours après la première dose et à plus de 99 % 28 jours après la deuxième dose.

Chez les adultes de 65 ans ou plus, les taux de séroconversion étaient de 97,8 % (nombre de participants [n] = 136) après la première dose standard et de 100,0 % (n = 111) après la deuxième dose standard. L'augmentation des anticorps de liaison S était plus faible chez les participants âgés de 65 ans et plus (28 jours après la deuxième dose standard : titre géométrique moyen [TGM] = 20 727,02 [n = 116]) comparativement aux participants âgés de 18 à 64 ans (28 jours après la deuxième dose standard : TGM = 30 695,30 [n = 703]).

Chez les participants ayant des preuves sérologiques d'une infection antérieure au SRAS‑CoV‑2 au niveau de référence (TGM = 13 137,97 [n = 29]), les titres d'anticorps de liaison S ont atteint un sommet 28 jours après la première dose (TGM = 175 120,84 [n = 28]).

Cependant, ces résultats doivent être interprétés avec prudence, car il n'y a pas de corrélation immunitaire à la protection. De plus, l'analyse de l'immunogénicité est exploratoire et fondée sur des sous-ensembles de participants.

Au moment de la demande, une étude d'immunogénicité de transition était en cours pour comparer la réponse des anticorps de liaison induite par Covishield et le Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID-19. Cette étude contrôlée randomisée de phase II/III, à l'aveugle pour l'observateur, est menée en Inde auprès d'adultes en bonne santé afin de comparer l'innocuité et l'immunogénicité du vaccin Covishield au Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID-19.

Au total, 1 600 participants admissibles âgés de 18 ans et plus sont inscrits à l'étude, dont 400 font partie de la cohorte de l'immunogénicité et ont été répartis au hasard selon un ratio de 3:1 pour recevoir le vaccin Covishield ou d'AstraZeneca contre la COVID-19, respectivement. Les 1 200 participants restants font partie de la cohorte sur l'innocuité et ont été affectés aléatoirement selon un ratio de 3:1 pour recevoir soit Covishield, soit un placebo, respectivement. En raison de la taille et de la conception de l'échantillon, l'étude présente d'importantes limites, mais au moment de la demande, elle ne suggère pas de différences importantes entre les deux vaccins. Cette information fournit des preuves que Covishield et le Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID-19 ont induit une réponse immunitaire semblable (anticorps contre la liaison de la protéine de spicule) et ont un profil d'innocuité semblable.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Covishield approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID‑19 de Santé Canada.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Covishield peut être déduite des résultats d'études menées avec le Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID-19.

Les données probantes cliniques sur l'efficacité du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 étaient fondées sur une analyse provisoire des données combinées des études COV002 et COV003. Les critères prédéfinis de 5 cas ou plus de de la maladie du coronavirus 2019 (COVID-19) confirmés virologiquement (SARS-CoV-2) par étude a été dépassé pour ces deux études, et donc été inclus dans l'analyse d'efficacité. Les études COV001 et COV005 n'ont pas dépassé ce seuil et ont donc été exclues de la présente analyse provisoire. Malgré certaines différences entre les études COV002 et COV003, l'uniformité était suffisante pour justifier l'analyse combinée des données. De plus, la mise en commun des données a permis d'obtenir des résultats plus précis en matière d'efficacité et d'innocuité que ceux obtenus dans le cadre d'études individuelles, et a permis de mieux comprendre l'utilisation du vaccin dans différentes populations.

L'analyse provisoire du principal paramètre d'efficacité (date limite pour la collecte des données du 4 novembre 2020) a porté sur 11 636 participants âgés de 18 ans et plus, qui ont été randomisés pour recevoir deux doses du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 (nombre de participants [n] = 5 807) ou du produit témoin (n = 5 829) administré par injection intramusculaire. Au moment de l'analyse provisoire, les participants avaient été suivis pour des cas symptomatiques de COVID‑19 pendant une durée médiane de 63 jours (plage : 16 à 94 jours) après la deuxième dose, ce qui correspond à une exposition de 921 années-personnes dans le groupe du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 et à 925 années-personnes dans le groupe témoin.

Les participants randomisés du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 ont reçu soit deux doses standard (DS) de 5 x 10¹⁰ particules virales par dose (cohorte DS/DS) ou, en raison d'une différence dans la détermination de la concentration entre deux méthodes analytiques, une dose faible (DF) de 2,2 x 10¹⁰ particules virales suivies d'une dose standard de 5 x 10¹⁰ particules virales (cohorte DF/DS). Les participants randomisés dans le groupe témoin ont reçu soit deux doses du vaccin contre le méningocoque, soit une dose du vaccin contre le méningocoque suivie d'une dose de solution saline. En raison de la mise en œuvre tardive d'un régime à deux doses, l'intervalle entre la première dose était variable : 86 participants (0,7 %) l'ont eu à un intervalle de dose de moins de 4 semaines, 8 786 (75,5 %) avaient un intervalle de dose de 4 à 12 semaines et 2 764 (23,8 %) avaient un intervalle de dose de plus de 12 semaines.

Les données démographiques de référence étaient équilibrées dans le groupe de traitement du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 et dans le groupe témoin. Dans l'ensemble, 94,3 % des participants qui ont reçu le Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 étaient âgés de 18 à 64 ans (5,7 % avaient 65 ans ou plus); 60,7 % étaient des femmes; 82,8 % étaient des Blancs, 4,6 % étaient d'origine asiatique et 4,4 % étaient des Noirs. Au total, 2 070 participants (35,6 %) présentaient au moins une comorbidité préexistante, définie comme un indice de masse corporelle égal ou supérieur à 30 kg/m², un trouble cardiovasculaire, une maladie respiratoire ou du diabète. Le temps de suivi médian après la première dose et la deuxième dose était de 132 jours et de 63 jours, respectivement.

Le paramètre principal pour démontrer l'efficacité du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 à la suite d'une posologie à deux doses a été défini comme étant le premier cas symptomatique de de la COVID-19 et infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) confirmé virologiquement au moins 15 jours après la deuxième dose de l'intervention à l'étude, avec au moins un des symptômes suivants : fièvre objective (définie comme ≥37,8 °C), toux, essoufflement, anosmie ou agueusie. La détermination finale des cas de COVID‑19 a été faite par un comité d'arbitrage, qui a également attribué la gravité de la maladie selon l'échelle de progression clinique de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS).

Au moment de l'analyse provisoire, l'étude atteignait le paramètre principal prédéterminé. Au total, 131 participants avaient la COVID‑19, avec le SRAS‑CoV‑2 confirmé virologiquement, au moins 15 jours après la deuxième dose; 30 cas (0,5 %) dans le groupe du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 et 101 cas (1,7 %) dans le groupe témoin. Comparativement au groupe témoin, l'efficacité du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 chez les premiers participants qui ont eu la COVID‑19 15 jours après la deuxième dose était de 70,42 % (intervalle de confiance [IC] bilatéral à 95,84 % : 58,84 %, 80,63 %; p < 0,001).

Il y a eu 0 (n = 5 807) cas d'hospitalisation pour la COVID‑19 qui ont commencé 15 jours après la deuxième dose (indice de gravité d'au moins 4 de l'OMS) chez les participants qui ont reçu deux doses du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 comparativement à 5 (n = 5 829) pour le groupe témoin. Il y a eu 0 et 1 cas de COVID‑19 grave (indice de gravité d'au moins 6 de l'OMS) à compter de 15 jours après la deuxième dose dans le groupe du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 et le groupe témoin, respectivement.

L'efficacité du vaccin susmentionnée était fondée sur l'analyse préspécifiée; toutefois, les résultats doivent être interprétés avec prudence, étant donné qu'ils excluent 51 % des participants randomisés et vaccinés, dont la majorité n'avait reçu qu'une seule dose. Par ailleurs, une différence significative a été observée dans l'efficacité du vaccin entre la cohorte DF/DS et la cohorte DS/DS. Les résultats peuvent également être confondus par la variabilité de l'intervalle de dosage.

Parmi les participants séronégatifs qui ont reçu deux doses standards (cohorte DS/DS : 4 440 dans le groupe du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 et 4 455 dans le groupe témoin), un total de 98 participants a eu un diagnostic confirmé virologiquement de SRAS‑CoV‑2 de COVID‑19 15 jours après la deuxième dose; 27 cas dans le groupe du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID-19 et 71 cas dans le groupe témoin. Dans cette population, l'efficacité du vaccin à partir de 15 jours après la deuxième dose était de 62,1 % (IC bilatéral à 95 % : 41,0 %, 75,7 %).

D'après une analyse mise à jour d'une population élargie (date limite pour la collecte des données du 7 décembre 2020) et des données susceptibles de changer à mesure que d'autres cas deviennent disponibles, l'efficacité du vaccin était de 59,5 % (IC bilatéral à 95 % : 45,8 %, 69,7 %) chez les participants qui ont reçu deux doses standard (cohorte DS/DS), la deuxième dose étant administrée entre 4 à 12 semaines après la première dose. En ce qui concerne les hospitalisations liées à la COVID‑19 (indice de gravité d'au moins 4 de l'OMS) dans ces données, il y a eu 0 (n = 5 258) hospitalisation liée à la COVID‑19 chez les participants qui ont reçu deux doses du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 (au moins 15 jours après la deuxième dose) comparativement à 8 (n = 5 210) pour le groupe témoin, notamment un cas grave (indice de gravité d'au moins 6 de l'OMS) déclaré pour le groupe témoin.

Au moment de l'analyse provisoire, il y avait un nombre limité de cas de COVID‑19 chez les participants âgés de 65 ans et plus et âgés de 56 à 64 ans. Parmi les données d'essais cliniques disponibles, les résultats étaient trop limités pour permettre une estimation fiable de l'efficacité du vaccin chez les personnes de 65 ans et plus. L'efficacité chez les personnes âgées de 65 ans et plus est étayée par des données sur l'immunogénicité, de nouvelles informations du monde réel et l'expérience post-commercialisation dans les régions où le vaccin a été déployé, ce qui laisse entendre qu'à ce stade-ci, il pourrait être bénéfique et qu'il n'y a pas de problème d'innocuité. L'efficacité pour ce groupe d'âge sera mise à jour au fur et à mesure que des données supplémentaires seront disponibles à partir des essais en cours.

Des données définitives sur l'efficacité du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 contre les variants émergents du SRAS‑CoV‑2 (p. ex., provenant du Royaume-Uni, du Brésil et de l'Afrique du Sud) ne sont pas encore disponibles. L'impact potentiel sur l'efficacité et l'innocuité du vaccin sera surveillé. Ces renseignements seront fournis au fur et à mesure qu'ils seront disponibles (voir les conditions).

Collectivement, les données sur l'efficacité démontrent que la posologie du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID-19, et par extension de Covishield, répondait aux critères de réussite de l'efficacité du vaccin précisés dans les Lignes directrices sur les exigences relatives aux autorisations de mise en marché des vaccins contre la COVID-19 de Santé Canada. Les études COV001, COV002, COV003 et COV005 sont en cours et continueront de fournir des renseignements supplémentaires sur l'efficacité du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID-19, et par extension de Covishield, sur une période de 12 mois.

Indication

Le promoteur a déposé la demande d'autorisation de Covishield en vertu de l'Arrêté d'urgence avec l'indication suivante, que Santé Canada a ensuite approuvé :

• Covishield (ChAdOx1‑S [recombinant]) est indiqué pour l'immunisation active des personnes âgées de 18 ans et plus, pour la prévention de la maladie à coronavirus 2019 (COVID‑19).

Le Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID-19 a été approuvé avec la même indication.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Covishield approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID‑19 de Santé Canada.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Covishield peut être déduite des résultats d'études menées avec le Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID-19.

La preuve de l'innocuité du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 était fondée sur une analyse provisoire des données regroupées provenant de quatre études cliniques décrites dans la section sur l'efficacité clinique (COV001, COV002, COV003 et COV005) et avec une date limite de données du 4 novembre 2020. Il y avait une hétérogénéité entre les études en ce qui concerne la collecte de renseignements sur l'innocuité, l'intervention de contrôle (vaccin contre le méningocoque ou placebo salin) et les conseils concernant l'utilisation prophylactique de l'acétaminophène.

La population principale pour l'évaluation des effets indésirables (EI) signalés spontanément et des effets indésirables graves (EIG) était l'Ensemble d'analyses d'innocuité pour toute dose. Cette population comprenait 23 745 participants qui avaient reçu au moins une dose d'intervention à l'étude jusqu'à la date de limite pour la collecte des données. Sur ces 23 745 participants, 12 021 ont reçu au moins une dose du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 et 11 724 ont reçu le produit témoin (le produit témoin fait référence au vaccin contre le méningocoque ou au placebo salin ci‑après). Parmi les participants qui ont reçu le Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19, 8 266 (68,8 %) ont reçu deux doses, dont 6 568 ont reçu deux doses standard (cohorte DS/DS); 10 852 (90,3 %) étaient âgées de 18 à 64 ans et 1 169 (9,7 %) étaient âgées de 65 ans ou plus. Au moment de la date limite pour la collecte des données, la durée médiane du suivi après la deuxième dose était de 63 jours pour les participants âgés de 18 à 64 ans et de 30 jours pour les participants âgés de 65 ans et plus. Dans l'ensemble, 3 % des participants étaient séropositifs au départ et un peu plus du tiers d'entre eux avaient au moins une comorbidité au départ, les plus courantes étant l'obésité (indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m²), l'hypertension et l'asthme.

Santé Canada a utilisé une population différente (appelée l'Ensemble de EI signalées sur demande) pour évaluer les EI signalées sur demande en raison des différences dans la collecte des événements signalés sur demande entre l'étude COV005 et les trois autres études. Cet ensemble comprenait des participants aux études COV001, COV002 et COV003 qui avaient reçu au moins une dose standard du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 et à qui on avait remis des cartes de journal pour consigner les EI signalées sur demande. L'Ensemble de EI signalées sur demande comprenait 3 332 participants, dont 1 736 ont reçu le Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 et 1 596 ont reçu le produit témoin. Sur les 1 736 participants qui ont reçu le Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19, 1 334 (76,8 %) avaient entre 18 et 64 ans et 402 (23,2 %) avaient 65 ans et plus. Tous les participants du groupe témoin ont reçu le vaccin contre le méningocoque lors des deux interventions; à l'exception de 98 participants de l'étude COV003 qui ont reçu le vaccin contre le méningocoque pour la première dose et un placebo salin pour la deuxième dose.

Effets indésirables signalées sur demande

Les EI signalées sur demande étaient plus fréquents chez les participants qui ont reçu le Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19, comparativement au groupe témoin, et se sont produit dans 97,0 % comparativement à 87,4 %, respectivement, chez les participants âgés de 18 à 64 ans, et dans 83,8 % comparativement à 67,0 %, respectivement, chez les participants âgés de 65 ans et plus. La majorité de ces événements étaient de gravité légère à modérée. Les EI signalés sur demande de gravité égale ou supérieure au 3^e degré étaient moins fréquents chez les adultes âgés de 65 ans et plus après n'importe quelle dose, avec des EI locaux (de gravité égale ou supérieure au 3^e degré) qui sont survenus dans 1,0 % des participants âgés de 18 à 64 ans (aucun dans les participants âgés de 65 ans et plus) et les EI systémiques (de gravité égale ou supérieure au 3^e degré) qui sont survenus dans 11,9 % des participants âgés de 18 à 64 ans et 0,7 % des participants âgés de 65 ans et plus. Les EI signalés sur demande étaient généralement plus légers et signalés moins fréquemment après la deuxième dose qu'après la première dose. L'incidence des participants ayant vécu au moins un événement local ou systémique signalé sur demande après la vaccination était la plus élevée le premier jour après la vaccination et diminuait graduellement jusqu'au jour 7.

Chez les adultes âgés de 18 à 64 ans qui ont reçu le Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19, les effets indésirables les plus fréquemment signalées après n'importe quelle dose étaient la sensibilité (81,1 % contre 57,9 % dans le groupe témoin) et la douleur (63,0 % contre 42,0 %) au site d'injection, la fatigue (67,7 % contre 50,2 %), les maux de tête (64,4 % contre 46,2 %) et la myalgie (55,1 % contre 26,8 %). La majorité de ces EI locaux et systémiques étaient de gravité légère à modérée et se sont résorbés spontanément. Les EI locaux étaient moins courants chez les participants âgés de 65 ans et plus, représentant 56,0 % des participants dans le groupe du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 et 33,3 % des participants dans le groupe témoin. Les EI systémiques étaient aussi moins fréquents chez les participants de 65 ans et plus, 44,5 % d'entre eux éprouvant de la fatigue dans le groupe du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 (contre 33,6 % dans le groupe témoin) et 34,8 % éprouvant des maux de tête (contre 28,7 % dans le groupe témoin). Les événements les plus fréquents de gravité égale ou supérieure au 3^e degré étaient les malaises, la fièvre et les frissons (tous environ 4 %) chez les participants âgés de 18 à 64 ans, et les malaises (moins de 1 %) chez les participants âgés de 65 ans et plus.

Effets indésirables signalés spontanément

L'incidence globale des effets indésirables signalés spontanément dans les 28 jours suivant la vaccination, quelle que soit la dose, était plus élevée dans le groupe du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 (37,8 %) que dans le groupe témoin (27,9 %). Les EI signalés spontanément liés à l'intervention à l'étude étaient également plus élevés dans le groupe du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 (29,7 %) que dans le groupe témoin (18,5 %). Les EI les plus fréquemment signalés qui se sont produits dans au moins 2 % du groupe du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 ont été signalés dans les sept jours suivant la vaccination et correspondaient aux EI fréquemment observés après la vaccination (EI au point d'injection, maux de tête, fièvre, myalgie, fatigue, frissons, malaises, asthénie, nausées). Ces EI étaient plus élevés dans le groupe du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID-19 que dans le groupe témoin.

L'incidence des EI signalés spontanément après plus de sept jours à la suite de toute dose était semblable entre le groupe qui a reçu le Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 et le groupe témoin (9,4 % comparativement à 9,0 %). La plupart de ces EI signalés spontanément survenus entre 8 et 28 jours étaient d'une gravité légère à modérée, et l'incidence des EI signalés spontanément de gravité égale ou supérieure au 3^e degré était faible et semblable entre les deux groupes (5,8 % dans le groupe du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 et 5,4 % dans le groupe témoin).

Les taux d'EI signalés spontanément étaient généralement légèrement plus faibles chez les participants âgés de 65 ans et plus (24,6 %) que chez les adultes âgés de 18 à 64 ans (33,3 %). Il ne semblait pas y avoir de différences dans l'incidence des EI signalés spontanément fondés sur la comorbidité ou la séropositivité au niveau de référence.

Les autres événements signalés spontanément où il y avait un déséquilibre des EI entre le groupe du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 et le groupe témoin et qui se sont produits à des taux supérieurs à 0,1 % dans le groupe du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 ont inclus la diarrhée (1,3 % dans le groupe du vaccin contre 1,0 % dans le groupe du produit témoin), l'hyperhidrose (0,3 % contre 0,1 %) et la diminution de l'appétit (0,2 % contre 0,1 %).

La lymphadénopathie, le prurit et les éruptions cutanées sont reconnus comme des EI peu fréquents pour le vaccin de comparaison contre le méningocoque. La lymphadénopathie s'est produite à un taux de 0,3 % dans les deux groupes. Le prurit et les éruptions cutanées se sont produits à des taux de 0,2 % chacune dans le groupe du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 et les groupes de produit témoin.

 

 

Un déséquilibre numérique des troubles neurologiques a été observé entre le groupe ayant reçu le Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 et le groupe témoin (11,7 % et 7,8 % respectivement) pour les événements non graves. La plupart de ces EI étaient considérés comme étant liés au vaccin, 1 117 (9,3 %) des participants du groupe du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 et 644 (5,5 %) des participants du groupe témoin ayant vécu des EI dans la catégorie des troubles du système nerveux. Les événements neurologiques spécifiques liés à la vaccination qui se sont produits à des taux plus élevés dans le groupe du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 que dans le groupe témoin comprenaient les maux de tête/migraines (9,3 % contre 6,1 %), les étourdissements (0,6 % contre 0,5 %) et la somnolence (0,3 % contre 0,2 %). La plupart des événements neurologiques étaient de légers à modérés, étaient spontanément résolutifs et se sont produits dans les sept premiers jours suivant la vaccination.

Six cas de paralysie de Bell se sont produits dans l'ensemble d'analyses d'innocuité pour toute dose, soit trois dans le groupe du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 et trois dans le groupe témoin, qui ont tous reçu le vaccin contre le méningocoque. Un cas (3^e degré) du groupe du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 était considéré comme lié à la vaccination.

Les réactions d'hypersensibilité non grave se sont produites dans moins de 0,1 % des cas dans les deux groupes, avec un épisode d'érythème, de chaleur et d'enflure au point d'injection de gravité de premier degré lié au vaccin qui s'est produit 12 jours après la première dose dans le groupe du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19. Aucune anaphylaxie liée à la vaccination n'a été notée dans les deux groupes.

Effets indésirables graves

Après la première vaccination et avant la date de limite des données, 0,7 % des participants du groupe du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 et 0,8 % des participants du groupe témoin ont déclaré des EIG. Au total, quatre EIG ont été considérées comme possiblement liées à l'intervention à l'étude par le chercheur, soit deux dans le groupe du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 et deux dans le groupe témoin.

Les deux EIG liés à la vaccination dans le groupe du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 comprenaient un cas de fièvre (40,5 °C) associée à d'autres symptômes de réactogénicité survenant chez un homme âgé de 30 ans deux jours après la deuxième dose et un cas de myélite transversale chez une femme âgée de 37 ans 14 jours après la deuxième dose. Dans le groupe témoin, les deux EIG liés au vaccin comprenaient un cas de myélite et un cas d'anémie hémolytique auto‑immune. Les deux participants du groupe témoin avaient reçu le vaccin contre le méningocoque.

Sept cas d'EIG neurologiques se sont produits dans le groupe du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 et quatre dans le groupe témoin. Compte tenu de la chronologie des événements, il n'a pas été possible d'exclure une relation de cause à effet avec le vaccin pour les cas de myélite transverse dans le groupe du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 et de myélite dans le groupe témoin. L'EIG de sclérose en plaques a eu lieu 10 jours après le Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 a été administré à une femme âgée de 37 ans. Des études d'imagerie par résonance magnétique ont montré une lésion épinière aiguë et des lésions cérébrales plus anciennes suggérant une sclérose en plaques préexistante, mais non reconnue auparavant. Il est peu probable que le Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 ait causé la sclérose en plaques, toutefois, compte tenu du moment, on ne peut exclure une relation entre le Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 et la crise menant au diagnostic. Les risques de troubles du système nerveux, y compris les maladies neurologiques à médiation immunitaire, continueront d'être surveillés après l'autorisation au moyen du Plan de gestion des risques (PGR).

Aucun participant ne s'est retiré du groupe du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 en raison d'un EI. Il y avait deux EIG mortels dans le groupe du vaccin et quatre EIG mortelles dans le groupe témoin, dont aucun n'était lié au vaccin. Par ailleurs, il n'y avait aucune preuve d'une maladie accrue associée à un vaccin (VAED) à la date de limite des données. Les incidents de VAED continueront d'être évalués à mesure que des données supplémentaires seront disponibles.

Dans l'ensemble, on n'a relevé aucun problème d'innocuité important ni EI mettant la vie en danger ou décès lié au Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19.

Bien que les résultats suggèrent des taux plus faibles des EI signalés sur demande et des EI signalés spontanément jusqu'à 28 jours après une dose chez les personnes âgées de 65 ans et plus, la taille de l'échantillon était faible. Aucune différence n'a été observée dans les taux d'EIG selon l'âge. L'innocuité et l'efficacité du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 chez les personnes âgées de moins de 18 ans n'ont pas été établies et aucune donnée n'est disponible.

L'innocuité et l'efficacité du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID-19, et par extension de Covishield, chez les femmes enceintes et qui allaitent n'ont pas été établies. Les femmes enceintes ou allaitantes ont été exclues des études cliniques. Une grossesse a été signalée chez 21 participantes, 12 dans le groupe du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 et 9 dans le groupe témoin. Parmi ces grossesses, 5 se sont soldées par un avortement spontané, 2 dans le groupe du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19 et 3 dans le groupe témoin. En raison de la durée limitée du suivi au moment de l'analyse provisoire, l'issue des grossesses restantes continuera à être surveillée. Une étude définitive sur la toxicité pour la reproduction et le développement chez les animaux est en cours mais elle n'est pas encore terminée. Ainsi, la toxicité potentielle de Covishield pour les animaux maternels pendant la gestation, les effets potentiels sur la grossesse, et la toxicité potentielle pour l'embryon et le fœtus en développement est inconnue.

On ne sait pas si le Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19, et par extension Covishield, est excrété dans le lait maternel humain et on ne dispose pas de données pour évaluer les effets du vaccin sur le nourrisson allaité, sur la production laitière ou sur l'excrétion. L'utilisation utilisation chez les femmes enceintes et qui allaitent est incluse dans le Plan de gestion des risques (PGR) comme information manquante.

Aucune donnée n'est actuellement disponible sur les personnes immunodéprimées. Ce point fera l'objet d'un suivi dans le PGR.

En conclusion, aucun problème d'innocuité important n'a été relevé et aucun décès ou événement indésirable mettant la vie en danger n'a été lié au Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19. Les EI observés ont montré que deux doses (5 x 10¹⁰ particules virales/dose) du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19, et par extension de Covishield, administré à quatre à douze semaines d'intervalle, étaient sécuritaires et bien tolérées chez les participants.

Plan de gestion des risques

Dans le cadre de la demande d'autorisation provisoire, Verity Pharmaceuticals Inc. a présenté un addenda canadien proposé pour Covishield en référence au Plan de gestion des risques (PGR) de base (Union européenne [UE]) et à l'addenda canadien pour le Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID-19. Étant donné que les vaccins sont considérés comme étant comparables, l'addenda canadien de Covishield doit être envisagé conjointement avec le PGR de base de l'UE pour le Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID-19. Le PGR est conçu pour décrire les problèmes d'innocuité connus et potentiels, pour présenter le plan de surveillance et pour décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire au minimum les risques associés au produit, au besoin.

L'information suivante concerne le PGR présenté par Verity Pharmaceuticals Inc. dans le cadre de la demande initiale d'autorisation provisoire. Il incombe au promoteur de surveiller le profil d'innocuité du médicament et de présenter une mise à jour au PGR mis à jour si les avantages, risques et incertitudes ont été modifiés de façon importante. Les mises à jour du PGR figureront dans le tableau des activités post-autorisation de Covishield.

D'après les résultats d'études cliniques et non cliniques, le PGR d'AstraZeneca ne comprenait aucun risque important identifié, deux risques potentiels (« troubles neurologiques d'origine immune », « maladie accrue associée à un vaccin ») et quatre domaines de renseignements manquants (« utilisation chez les femmes enceintes et qui allaitent », « utilisation chez les sujets atteints d'immunodéficience grave », « utilisation chez les sujets atteints d'une maladie sous-jacente grave ou non contrôlée » et « utilisation avec d'autres vaccins »).

Selon l'examen du PGR effectué par Santé Canada, il a été déterminé que « l'anaphylaxie », « les troubles du système nerveux, y compris les maladies neurologiques à médiation immunitaire » (plutôt qu'uniquement « les troubles neurologiques d'origine immunitaire »), et la « maladie accrue associée à un vaccin, notamment la maladie respiratoire accrue associée à un vaccin » (plutôt qu'uniquement la « maladie accrue associée à un vaccin ») devrait être inclus comme risques importants. Pour les renseignements manquants, Santé Canada a demandé les ajouts suivants : « utilisation dans la population pédiatrique de moins de 18 ans », « utilisation chez les patients immunodéprimés et patients atteints de maladies chroniques ou débilitantes » (plutôt que « utilisation chez les sujets atteints d'immunodéficience grave »), « interaction avec d'autres vaccins » (plutôt que « utilisation avec d'autres vaccins »), « efficacité à long terme » et « innocuité à long terme ». Ces préoccupations en matière d'innocuité ont été ajoutées dans l'addenda canadien d'AstraZeneca. Santé Canada a confirmé que l'addenda canadien de Covishield comportait les mêmes préoccupations en matière d'innocuité que l'addenda canadien d'AstraZeneca, qui a été jugé acceptable.

De plus, Santé Canada a signalé que le recrutement des personnes âgés de 65 ans et plus était limité et qu'il manquait d'information sur les populations particulières (notamment les populations autochtones canadiennes, les patients atteints d'une maladie chronique, les personnes immunodéficientes et les personnes âgées fragiles) dans les données cliniques soumises par AstraZeneca Canada Inc. De plus, l'intervalle de dosage optimal n'est pas bien établi pour le moment et les données concernant la protection contre les variants émergents (p. ex., Royaume-Uni, Brésil et Afrique du Sud) et l'interaction avec d'autres vaccins et médicaments sont limitées ou ne sont pas disponibles.

Les limites et les secteurs de l'information manquante cernés sont gérés par l'étiquetage et le PGR, et la collecte de données se poursuivra au moyen d'études en cours et planifiées. Les études COV001, COV002, COV003 et COV005 sont en cours et continueront de recueillir des renseignements sur l'innocuité, l'efficacité et l'immunogénicité à long terme du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID-19, qui éclaire l'innocuité et l'efficacité de Covishield. Une autre étude de phase III est en cours aux États-Unis, au Pérou et au Chili, et une analyse provisoire devrait être disponible au printemps 2021. De plus, quatre études post-autorisation sont prévues : une étude de phase IV des personnes vaccinées au moyen du Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID‑19, un registre de grossesse, une étude d'innocuité après la mise en marché et une étude d'efficacité après la mise en marché. L'autorisation de Covishield a été assortie de conditions exigeant la surveillance de l'innocuité et de l'efficacité. Ces conditions sont semblables à celles imposées pour le Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID-19. Les résultats liés à l'innocuité et à l'efficacité des études en cours et prévues seront présentés au fur et à mesure qu'ils seront disponibles. Les activités de pharmacovigilance de base et supplémentaires proposées, décrites dans le PGR, pour les préoccupations en matière d'innocuité susmentionnées sont considérées comme acceptables et seraient appliquées dans le contexte canadien. Les mesures courantes d'atténuation des risques (c.-à-d. monographie de produit et étiquetage) sont également jugées appropriées.

Comme indiqué dans les conditions qui ont été mises en place au moment de l'autorisation, un addenda canadien révisé au PGR devrait être présenté à Santé Canada dans les 2 semaines suivant l'autorisation. De plus, le promoteur doit fournir en temps opportun un PGR de base (UE) et un addenda canadien mis à jour si un problème d'innocuité est décelé lors de la surveillance continue après l'autorisation. En plus des exigences réglementaires relatives à la surveillance après la commercialisation et à la déclaration prioritaire des effets indésirables après l'immunisation, des rapports sommaires mensuels sur l'innocuité seront fournis à Santé Canada et comprendront des renseignements sur les populations particulières (p. ex., les femmes enceintes).

Plus précisément, le promoteur fournira les renseignements suivants pour les sous‑populations suivantes au cours de la période suivant la mise en marché :

• Adultes plus âgés : Le promoteur soumettra des rapports mensuels sur l'innocuité à Santé Canada, qui comprendront des analyses des sous-populations selon l'âge et le sexe.
• Enfants : Les enfants n'étaient pas inclus dans le programme de développement clinique. Cette sous-population a été jugée information manquante dans le PGR. Le promoteur soumettra des rapports mensuels sur l'innocuité à Santé Canada. Des études du Vaccin AstraZeneca COVID‑19 dans la population pédiatrique sont prévues.
• Femmes enceintes : Il faut plus d'information sur l'utilisation du vaccin pour les femmes enceintes. Les renseignements sur cette sous-population ont été indiqués comme manquants dans le PGR. Le promoteur surveillera la situation et soumettra des rapports mensuels sur l'innocuité à Santé Canada. Le promoteur évaluera les résultats de la grossesse et de la lactation à l'aide d'un registre de grossesse.
• Femmes qui allaitent : Les renseignements sur cette sous-population ont été indiqués comme manquants dans le PGR. Le promoteur soumettra des rapports mensuels sur l'innocuité à Santé Canada. Le promoteur évaluera les résultats de la grossesse et de la lactation à l'aide d'un registre de grossesse.
• Personnes immunodéprimées et patients atteints de maladies chroniques ou débilitantes : Ils n'étaient pas inclus dans le programme de développement clinique. Les renseignements sur cette sous-population ont été indiqués comme manquants dans le PGR. Le promoteur soumettra des rapports mensuels sur l'innocuité à Santé Canada.
• Anaphylaxie : Il s'agit d'un risque important dans le PGR. Ce risque sera évalué au moyen d'activités de pharmacovigilance de base et déclaré dans des rapports sommaires mensuels sur l'innocuité.
• Populations autochtones au Canada : Les réactions indésirables à un médicament (RIM) de toutes les sous-populations, y compris les Autochtones, seront signalées aussi rapidement que possible et seront évaluées dans les rapports mensuels. D'autres ministères et le promoteur continueront de participer à l'évaluation des RIM dans la sous-population autochtone.

Le promoteur fournira également des rapports rapides sur les réactions indésirables et des rapports sommaires mensuels sur l'innocuité. Pour faciliter cette tâche, le promoteur fournira des fiches d'information pour les patients à l'appui de la traçabilité, au besoin, qui comprendront des éléments comme le nom du fabricant, le nom de la personne vaccinée, un espace pour l'enregistrement des dates de première et de deuxième dose et les numéros de lot/de lot connexes, ainsi que des renseignements sur la façon de signaler tout événement indésirable.

Les résultats liés à l'innocuité et à l'efficacité des études en cours et prévues seront soumis à l'examen au fur et à mesure qu'ils seront disponibles et comprendront des renseignements sur des populations particulières, par exemple les femmes enceintes. Ensemble, les résultats de ces études et les rapports sommaires mensuels sur l'innocuité devraient permettre de combler les lacunes dans les données relatives à des sous-populations particulières, comme les enfants de moins de 18 ans, les femmes enceintes et celles qui allaitent, les personnes de diverses origines ethniques, les populations autochtones, le cas échéant, et les personnes immunodéficientes.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter la liste complète des conditions disponibles sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID‑19 de Santé Canada.

Collectivement, les résultats de l'évaluation de l'innocuité clinique ont démontré que le Vaccin d'AstraZeneca contre la COVID-19, et par extension Covishield, a satisfait aux exigences d'innocuité du vaccin précisées dans les Ligne directrice sur les exigences relatives aux autorisations de mise en marché des vaccins contre la COVID‑19 de Santé Canada. On a déterminé que le vaccin était sécuritaire et bien toléré chez les participants âgés de 18 ans et plus lorsqu'il était administré selon la posologie recommandée. Les études cliniques se poursuivent et continueront de recueillir des renseignements sur l'innocuité à long terme du vaccin.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Covishield approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID‑19 de Santé Canada.