Sommaire des motifs de décision portant sur Nyvepria
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Nyvepria est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Nyvepria
Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Nyvepria, un produit dont l’ingrédient médicinal est pegfilgrastim. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Mise à jour : 2024-07-31
Identification numérique de drogue (DIN) :
DIN 02506238 – 10 mg/ml pegfilgrastim, solution, administration souscutanée
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
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Type et numéro d’activité ou de présentation |
Date de présentation |
Décision et date |
Sommaire des activités |
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SPDN Nº 256790 |
2021-09-17 |
Délivrance d’un AC 2022-02-14 |
Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité pour l'aligner sur celle du médicament biologique de référence, Neulasta, et la faire passer au format 2020. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré. |
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PM Nº 259237 |
2021-12-07 |
Délivrance d’une LNO 2022-01-10 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement au site de fabrication de la substance médicamenteuse. La présentation a est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
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SPDN Nº 250936 |
2021-03-22 |
Délivrance d’un AC 2021-11-08 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour l’ajoute d’un site de fabrication de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
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SPDN Nº 247675 |
2020-12-18 |
Délivrance d’un AC 2021-06-03 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour proposer des mises à jour d’étiquetage pour une trousse de démonstration. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
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Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02506238) |
Sans objet |
Date de la première vente : 2021-01-18 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
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PDN Nº 233373 |
2019-11-12 |
Délivrance d’un AC 2020-10-28 |
Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Nyvepria
SMD émis le : 2021-03-22
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Nyvepria.
Pegfilgrastim
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02506238 - 10 mg/ml pegfilgrastim, solution, administration sous‑cutanée
Pfizer Canada ULC
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 233373
Le 28 octobre 2020, Santé Canada a émis à l'intention de Pfizer Canada ULC un avis de conformité (AC) pour Nyvepria, un produit biosimilaire à Neulasta (le médicament biologique de référence). Les termes « Médicament biologique biosimilaire » et « médicament biosimilaire » sont utilisés par Santé Canada pour décrire les versions ultérieures d'un produit biologique innovateur dont la similarité à un médicament biologique de référence a été démontrée. Au Canada, les médicaments biologiques biosimilaires étaient précédemment dénommés « produits biologiques ultérieurs ». Nyvepria contient l'ingrédient médicinal pegfilgrastim, qui s'est avéré très similaire au pegfilgratim contenu dans Neulasta, le produit de référence.
Lorsqu'une autorisation de mise en marché est délivrée pour un médicament biosimilaire, cela signifie que le produit est fortement similaire au médicament biologique de référence sur le plan de la qualité et qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre les deux produits sur les plans de l'efficacité et de l'innocuité. Le poids de la preuve en matière de similarité biologique repose sur les résultats d'études structurelles et fonctionnelles; les programmes d'évaluation cliniques et non cliniques sont conçus pour couvrir les zones d'incertitude résiduelle potentielles. La détermination finale de la similarité est fondée sur l'ensemble de la présentation, notamment sur les données issues d'études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques, pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et cliniques.
La démonstration de la similarité entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appuyer la présentation du médicament biosimilaire sur les données d'innocuité et d'efficacité du médicament biologique de référence relativement aux indications proposées.
Pour de plus amples renseignements sur l'autorisation des produits biologiques similaires, veuillez consulter le site Web de Santé Canada consacré aux Médicaments biologiques similaires.
Dans cette présentation de drogue, Neulasta est le médicament biologique de référence. La similarité entre Nyvepria et Neulasta a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Dans le cadre de cette présentation de drogue, le promoteur a soumis pour Nyvepria une demande d'autorisation relative aux indications actuellement autorisées pour Neulasta.
L'autorisation de mise en marché s'est appuyée sur les données soumises sur la qualité (chimie et fabrication) et sur la similarité démontrée entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La similarité a été établie en vertu des données issues d'études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques et cliniques. Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages‑risques de Nyvepria est jugé similaire au profil avantages‑risques du produit de référence. Nyvepria est donc considéré comme favorable pour la réduction de l'incidence des infections, manifestées par la neutropénie fébrile, pour des patients atteints de tumeurs malignes non myéloïdes recevant des médicaments myélosuppresseurs antinéoplasiques.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Nyvepria, un facteur de croissance granulocytaire (G‑CSF), a été autorisé pour la même indication que le médicament biologique de référence Neulasta pour réduire l'incidence des infections, manifestées par la neutropénie fébrile, pour des patients atteints de tumeurs malignes non myéloïdes recevant des médicaments myélosuppresseurs antinéoplasiques.
L'innocuité et l'efficacité de Nyvepria chez les patients pédiatriques (< 18 ans) n'ont pas été établies.
Dans les études cliniques, 15 % du nombre total de patients atteints de cancer qui ont reçu du pegfilgrastim étaient âgés de 65 ans ou plus. On n'a observé aucune différence globale dans l'innocuité ou l'efficacité chez ces patients par rapport aux patients plus jeunes. Toutefois, en raison du petit nombre de patients âgés inclus dans l'étude, on ne peut exclure des différences faibles, mais cliniquement pertinentes.
Nyvepria est un médicament biologique similaire à Neulasta. Ces deux médicaments contiennent le même ingrédient médicinal, le pegfilgrastim, qui est produit dans les cellules d'Escherichia coli à l'aide de la technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant. Le pegfilgrastim est une version à action prolongée et pégylée du G‑CSF humain méthionylé recombinant, le filgrastim.
La similarité entre Nyvepria et le médicament de référence Neulasta a été établie à partir d'études comparatives structurelles et fonctionnelles, d'études comparatives non cliniques, d'études comparatives pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, et d'études comparatives sur l'innocuité et l'immunogénicité, conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatifs aux médicaments biologiques biosimilaires.
Nyvepria est contre‑indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue aux protéines dérivées d'E. coli, au pegfilgrastim, au filgrastim ou à tout autre composant du produit.
Nyvepria a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Nyvepria (10 mg/ml de pegfilgrastim, fourni en solution [0,6 ml] contenant 6 mg de pegfilgrastim), se présente sous forme d'une solution stérile pour injection. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient du sodium, de l'acétate, du sorbitol, du polysorbate 20 et de l'eau pour injection.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication), non clinique et clinique.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Nyvepria approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Nyvepria a-t-il été autorisé?
Santé Canada considère que le profil avantages‑risques de Nyvepria est très semblable à celui du médicament biologique de référence Neulasta. L'indication demandée et autorisée est la même que pour Neulasta, qui est de réduire l'incidence des infections, manifestées par la neutropénie fébrile, pour des patients atteints de tumeurs malignes non myéloïdes recevant des médicaments myélosuppresseurs antinéoplasiques.
La similarité entre Nyvepria et Neulasta a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
La neutropénie est un nombre anormalement faible de neutrophiles dans le sang. Les neutrophiles sont un type de leucocytes qui jouent un rôle essentiel dans la lutte contre les infections. Puisque la neutropénie affaiblit le système immunitaire, les patients affectés ont un risque accru de développer une infection. La neutropénie peut avoir des causes diverses, mais elle est souvent une conséquence d'un traitement de chimiothérapie myélosuppresseur. Son occurrence représente un facteur nécessitant de limiter la dose dans les traitements de chimiothérapie. Le développement de la neutropénie sévère pendant la chimiothérapie entraîne souvent une réduction ou une interruption de la dose pour le patient, ce qui peut nuire à la réussite du traitement.
Le pegfilgrastim, l'ingrédient médicinal dans Nyvepria, est la forme pégylée à action prolongée du facteur de croissance granulocytaire (G‑CSF) humain méthionylé recombinant, le filgrastim. La pégylation désigne l'ajout d'une fraction polyéthylèneglycol (PEG) à une molécule, habituellement aux peptides et aux protéines, y compris les fragments d'anticorps. Le filgrastim se lie aux récepteurs de surface situés sur les cellules hématopoïétiques, ce qui stimule la prolifération, la différenciation, l'engagement et l'activation fonctionnelle des cellules matures, y compris la prolifération des neutrophiles. Le pegfilgrastim a le même mécanisme d'action que le filgrastim, mais sa plus grande taille entraîne un plus grande présence en circulation et un effet pharmacodynamique prolongé, ce qui nécessite une dose moins fréquente que le filgrastim. Par conséquent, si le filgrastim nécessite une administration quotidienne, le pegfilgrastim peut être administré une fois par cycle de chimiothérapie.
Les données d'études comparatives structurelles et fonctionnelles ont démontré que les caractéristiques qualitatives du médicament biosimilaire et du médicament biologique de référence sont très semblables. Une étude pharmacocinétique et pharmacodynamique comparative chez des participants en santé a fourni le fondement clinique principal pour appuyer l'évaluation de la biosimilarité (qualité). De plus, une étude comparative d'immunogénicité effectuée chez des volontaires en bonne santé et une étude clinique de soutien effectuée chez des patientes atteintes du cancer du sein appuient davantage l'immunogénicité et l'innocuité de Nyvepria. La démonstration de la similitude permet à l'évaluation de la biosimilarité de s'appuyer sur les renseignements sur l'innocuité et l'efficacité du médicament biologique de référence pour l'indication autorisée.
Nyvepria a démontré un profil d'innocuité comparable à celui du produit de référence, Neulasta. Par conséquent, la section sur les effets indésirables de la monographie de produit de Nyvepria est fondée sur l'expérience clinique avec le médicament biologique de référence. Comme dans le cas de Neulasta, les principales préoccupations en matière d'innocuité comprennent une rupture de la rate et de graves crises de drépanocytose. Ces risques ont été énumérés dans l'encadré Mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit de Nyvepria, comme on le retrouve dans la monographie de produit de Neulasta.
Pfizer Canada ULC a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Nyvepria. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Nyvepria a été accepté.
Dans l'ensemble, Nyvepria est considérée comme ayant un profil avantages‑risques comparable à celui établi pour l'indication autorisée de son médicament biologique de référence Neulasta. On considère que les avantages de Nyvepria l'emportent sur les risques pour la population de patients ciblée. Les questions en matière d'innocuité soulevées peuvent être gérées au moyen de l'étiquetage et de la surveillance adéquate. Les mises en garde et les précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit de Nyvepria pour résoudre les préoccupations sur l'innocuité soulevées et elles sont en harmonie avec les renseignements présentés sur l'étiquetage du produit de référence Neulasta.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication), non clinique et clinique.
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Nyvepria?
Étapes importantes de la présentation: Nyvepria
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2019-08-13 |
| Dépôt de la présentation : | 2019-11-11 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2020-01-02 |
| Examen | |
| Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2020-08-21 |
| Évaluation clinique terminée : | 2020-09-14 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2020-09-23 |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2020-10-07 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques : | 2020-10-28 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Nyvepria est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États‑Unis ont servi de références supplémentaires.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
Il incombe au promoteur de Nyvepria de surveiller le profil d'innocuité de ce produit biosimilaire après sa mise sur le marché. Il devra également surveiller la monographie de produit du médicament biologique de référence à la recherche de signaux d'alarme en matière d'innocuité qui pourraient avoir des répercussions sur le produit biosimilaire; et par conséquent, mettre à jour la monographie de produit de Nyvepria afin de tenir compte de ces signaux, le cas échéant. Les nouveaux problèmes d'innocuité qui sont initialement détectés avec le produit biosimilaire, le médicament biologique de référence ou d'autres agents biologiques contenant le même ingrédient médicinal pourraient ne pas être pertinents pour le médicament biosimilaire et le médicament de référence. Pour de plus amples renseignements à ce sujet, veuillez consulter la Fiche de renseignements : Médicaments biosimilaires.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs d'ordre qualitatif
Nyvepria a été développé comme médicament biosimilaire au médicament biologique de référence, Neulasta. Pour les produits biosimilaires, le gros des données probantes est fourni par les études structurelles et fonctionnelles. Les produits biosimilaires sont fabriqués selon les mêmes normes réglementaires que les autres médicaments biologiques. En plus d'un ensemble de données typiques sur la chimie et la fabrication qui est présenté pour un nouveau médicament biologique standard, les présentations de produits biosimilaires comprennent un grand nombre de données démontrant la similitude avec le médicament biologique de référence.
L'activité biologique de Nyvepria est considérée comme étant représentative du mécanisme d'action et de l'effet pharmacologique de Neulasta.
Études comparatives structurelles et fonctionnelles
On a fondé l'évaluation de la biosimilarité pour Nyvepria sur des comparaisons par paires entre Nyvepria et Neulasta (le médicament autorisé dans l'Union européenne [Neulasta‑EU]), Nyvepria et Neulasta (le médicament autorisé aux États‑Unis [Neulasta‑US]) et Neulasta‑EU et Neulasta‑US. On a inclus la démonstration de similitude entre Neulasta‑EU et Neulasta‑US pour appuyer l'utilisation de l'un ou l'autre de ces médicaments comme comparateur de Nyvepria dans les études cliniques comparatives.
Le médicament biologique de référence pour Nyvepria est spécifiquement Neulasta‑EU, car il a été utilisé pour établir les intervalles acceptables pour les attributs de qualité qui ont permis l'évaluation de la similitude. De plus, Neulasta‑EU satisfait aux exigences relatives à l'utilisation de médicaments biologiques de référence non canadiens énoncées dans la ligne directrice Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
Les résultats de l'évaluation de la biosimilarité indiquent que Nyvepria est identique à Neulasta en ce qui concerne la structure primaire et est très similaire en ce qui concerne les structures d'ordre supérieur et l'activité. Les niveaux résiduels totaux de protéines apparentées, de variants de charge et de taille, de dimères, d'oxydation, de déamidation et d'espèces des‑pégylées étaient inférieurs dans des lots de Nyvepria. Cependant, les différences observées dans les substances et les impuretés liées au produit n'ont aucune incidence sur l'activité biologique.
On a observé des profils de dégradation similaires pour Nyvepria, Neulasta‑EU et Neulasta‑US, à partir d'études comparatives de stabilité et de dégradation forcée effectuées dans différentes conditions de stress. Collectivement, les résultats de l'évaluation de la biosimilarité démontrent que Nyvepria est très semblable à Neulasta‑EU et appuient les exigences de qualité pour que Nyvepria soit considérée comme étant un produit biosimilaire au médicament biologique de référence.
Caractérisation de la substance médicamenteuse
On a effectué des études de caractérisation détaillées qui ont démontré que le pegfilgrastim, l'ingrédient médicinal dans Nyvepria, présente de façon constante la structure caractéristique et l'activité biologique souhaitées. On a évalué les impuretés liées au produit et au procédé et on les a jugées adéquatement contrôlées.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
La fabrication du pegfilgrastim, l'ingrédient médicinal de Nyvepria, se fait en deux étapes : la fabrication de l'intermédiaire de filgrastim (le composé parent) et l'ajout d'une fraction polyéthylèneglycol (PEG) au filgrastim pour produire du pegfilgrastim.
Le filgrastim est exprimé à partir de cellules d'Escherichia coli, qui ont été conçues pour exprimer cette protéine par la technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant. Une culture de la semence de cellules d'E. coli est utilisée pour inoculer un fermenteur de production dans lequel la culture cellulaire se multiplie jusqu'à l'échelle commerciale. La culture cellulaire du fermenteur de production est récoltée, homogénéisée et centrifugée pour libérer les corps d'inclusion du filgrastim. Le filgrastim est libéré des corps d'inclusion, et replié pour le restaurer à sa configuration biologiquement active. Le filgrastim est purifié par une série d'étapes de chromatographie, puis une concentration, un changement de tampons, puis la formulation et la filtration.
Le pegfilgrastim est produit par l'ajout d'une fraction PEG à l'intermédiaire du filgrastim; un processus appelé pégylation. Le pegfilgrastim nouvellement créé passe par une chromatographie et un changement de tampons, puis il est ajusté à la concentration cible. La solution en vrac formulée est filtrée de manière stérile pour produire la substance médicamenteuse.
La fabrication de Nyvepria, le produit pharmaceutique, comprend la préparation d'un tampon de formulation, la préparation d'une solution du produit pharmaceutique, la filtration pour la réduction de la charge microbiologique, la filtration stérile, le remplissage aseptique, l'inspection visuelle, l'emballage secondaire et l'entreposage à 5 °C.
On effectue la validation du processus à l'aide de lots d'intermédiaire de filgrastim, de substance médicamenteuse (pegfilgrastim) et de produit pharmaceutique (Nyvepria) fabriqués à l'échelle commerciale prévue aux sites de fabrication proposés. Les données sur la qualification du rendement des processus démontrent la constance des processus de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont acceptables selon le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données de stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale attestent la compatibilité du pegfilgrastim avec les excipients.
Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
Nyvepria est un médicament (biologique) de l'annexe D et est donc assujetti au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant la vente, conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits biologiques). On n'a pu réaliser l'analyse de cohérence des lots pour Nyvepria en raison de la fermeture des laboratoires aux premiers stades de la pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID‑19). En revanche, on a effectué une évaluation sur papier qui comprenait un examen des procédures opérationnelles normalisées et une analyse interne des données brutes provenant de plusieurs lots du produit pharmaceutique. Les résultats de l'examen appuient la cohérence du processus de fabrication.
Le fabriquant a mis en œuvre une stratégie complète de contrôle à plusieurs niveaux pour la fabrication de l'intermédiaire du filgrastim, de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique. La stratégie de contrôle a été jugée appropriée pour contrôler les paramètres critiques du processus et pour s'assurer que la production de Nyvepria satisfait aux critères et spécifications prédéfinis.
On a validé toutes les méthodes d'analyse internes de façon appropriée et on a bien caractérisé les normes de référence. Tous les critères d'acceptation de la libération et de la stabilité ont été respectés pour l'intermédiaire de filgrastim, la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique.
Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
Selon les données de stabilité présentées, la durée de conservation proposée et les conditions d'entreposage de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique ont été adéquatement étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation de 36 mois entre 2 ºC et 8 ºC proposée pour Nyvepria est jugée acceptable. Nyvepria peut être entreposé à la température ambiante pour une période maximale de 15 jours. Des directives supplémentaires sur l'entreposage et la manutention sont incluses dans la monographie de produit de Nyvepria.
Installations et équipement
On a recommandé d'effectuer une évaluation sur place (ESP) pour l'installation où l'intermédiaire de filgrastim est fabriqué. Toutefois, on a renoncé à l'ESP parce que la production doit être transférée à un autre site. Au moment de l'examen, on ne recommandait pas d'ESP pour le site de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique, car une ESP avait récemment été effectuée et le site a reçu un avis de conformité.
Évaluation de l'innocuité des agents adventifs
Les banques maîtresses et les banques de cellules de travail ont été caractérisées et confirmées de façon exhaustive comme étant exemptes de contaminants fongiques, de bactériophages et d'autres agents adventifs. Des analyses microbiennes sont effectuées tout au long du processus de fabrication dans le cadre des analyses en cours et des essais de mise en circulation.
Les matières premières utilisées au cours de la fabrication proviennent de sources présentant un risque minimal ou nul d'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) ou d'autres pathogènes humains.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Pour les produits biosimilaires, le degré de similarité au niveau de la qualité détermine la portée et l'étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques servent à appuyer les études structurales et fonctionnelles en plus d'aborder les domaines d'incertitude résiduelle.
La base de données non cliniques soumise pour Nyvepria satisfait aux exigences relatives aux études non cliniques sur les produits biosimilaires qui sont énoncées dans la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. En ce qui concerne les paramètres toxicologiques, une étude comparative à dose répétée de quatre semaines effectuée chez des rats n'a démontré aucune différence notable entre Nyvepria et Neulasta.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Nyvepria approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs cliniques de la décision
La démonstration de la similarité entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appuyer la présentation du médicament biosimilaire sur les données d'innocuité et d'efficacité du médicament biologique de référence relativement aux indications proposées. Par conséquent, il n'est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications.
En ce qui concerne les produits biosimilaires, le but des programmes d'études cliniques est de démontrer qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d'un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l'étendue des données cliniques requises. Le programme d'études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.
Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives
Le pegfilgrastim et son composé parent, le filgrastim, sont des facteurs stimulants de la colonie de granulocytes qui se lient aux récepteurs de surface cellulaire situés sur les cellules hématopoïétiques. Cela stimule la prolifération, la différenciation, l'engagement et l'activation fonctionnelle des cellules matures, ce qui augmente le nombre de granulocytes dans le sang. Cette augmentation des granulocytes contrecarre les effets de la neutropénie fébrile qui résulte du traitement avec des médicaments antinéoplasiques myélosuppressifs, réduisant ainsi l'incidence globale de l'infection.
Des études sur la prolifération cellulaire, la liaison des récepteurs et la fonction neutrophile démontrent que le filgrastim et le pegfilgrastim ont le même mécanisme d'action. Le pegfilgrastim est la forme pégylée du filgrastim. En raison de sa taille plus importante, il a un temps de résidence plus long dans la circulation, ce qui permet d'avoir un effet pharmacodynamique plus durable et un dosage moins fréquent.
Pour les produits de filgrastim et de pegfilgrastim, les études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques chez des participants en santé peuvent être considérées comme des études cliniques pivots à l'appui de l'évaluation globale de la biosimilarité. L'étude ZIN‑130‑1505, une étude pivot de phase I visant à comparer la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de Nyvepria à celles de Neulasta autorisé dans l'Union européenne (Neulasta‑EU) et à celles de Neulasta autorisé aux États‑Unis (Neulasta‑US), a fourni le principal soutien clinique pour l'évaluation de la biosimilarité.
L'étude ZIN‑130‑1505 était une étude croisée tridirectionnelle ouverte effectuée chez 153 participants en bonne santé. Les participants ont été répartis aléatoirement dans l'un des six groupes de séquences afin de recevoir chacun des trois médicaments étudiés sur trois périodes de traitement (un médicament par période de traitement). Les médicaments à l'étude ont été administrés sous forme d'injection sous‑cutanée unique de 6 mg dans la région deltoïde, avec une période d'élimination d'au moins 56 jours entre les périodes de traitement afin de réduire au minimum les effets de report. Même si l'étude a inclus Neulasta‑US et Neulasta‑EU, on a indiqué que Neulasta‑EU est le produit de référence canadien officiel. Ainsi, les résultats ont porté sur la comparaison de Nyvepria avec Neulasta‑EU.
Les résultats de cette étude ont démontré la comparabilité pharmacocinétique et pharmacodynamique entre Nyvepria et Neulasta‑EU. Les deux principaux paramètres pharmacocinétiques étaient la surface sous la courbe de concentration sérique de pegfilgrastim du temps zéro au dernier point temporel mesurable (l'aire sous la courbe terminale [ASCt]) et la concentration maximale observée de pegfilgrastim (Cmax). Le rapport des moyennes géométriques de Nyvepria par rapport à Neulasta‑EU pour l'AUCt était de 0,97 (intervalle de confiance [IC] à 90 % : 0,91, 1,05), et l'estimation ponctuelle de la Cmax était de 0,95 (IC à 90 % : 0,88, 1,02). Les deux principaux paramètres pharmacocinétiques étaient la surface sous la courbe temporelle de la numération absolue des neutrophiles (NAN) de zéro au dernier point temporel mesurable (ASCENAN) et l'effet maximal (NANCmax). La numération absolue des neutrophiles est considérée comme étant un marqueur pharmacodynamique valide et sensible en réponse au traitement avec le pegfilgrastim. Le rapport des moyennes géométriques était de 0,98 (IC à 95 % : 0,96, 1,00) pour l'ASCENAN et de 0,99 (IC à 95 % : 0,96, 1,01) pour la Cmax. Les rapports des moyennes géométriques pour les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques se trouvaient dans les marges d'acceptabilité préspécifiées, ce qui répondaient aux critères de Santé Canada pour la comparabilité pharmacocinétique et pharmacodynamique entre Nyvepria et Neulasta‑EU.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Nyvepria approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Études cliniques comparatives d'évaluation de l'innocuité
On a évalué l'innocuité clinique de Nyvepria au cours de l'étude ZIN‑130‑1505 (l'étude pivot, décrite en détail dans la section Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives), l'étude C1221005 (une étude de non‑infériorité de phase I, décrite plus loin dans la section Études cliniques comparatives de l'immunogénicité) et l'étude ZIN‑130‑1504 (une étude de soutien à doses ascendantes de phase I/II).
Les données de l'étude ZIN‑130‑1505 indiquent que l'innocuité globale de Nyvepria est comparable à celle de Neulasta. On a observé au moins un événement indésirable survenu durant le traitement (EIT) chez 147 participants (99,3 %) du groupe de traitement recevant Nyvepria, chez 141 participants (95,3 %) du groupe de traitement recevant Neulasta‑EU et chez 139 participants (95,2 %) du groupe de traitement recevant Neulasta‑US. Les ecchymoses au site de perforation des vaisseaux, les lacérations et les étourdissements ont été rapportés plus fréquemment chez les participants du groupe de traitement recevant Nyvepria que chez les participants des groupes de traitement de référence (Neulasta‑EU et Neulasta‑US). Les réactions au site d'injection ont été rapportés plus fréquemment chez les participants du groupe de traitement recevant Nyvepria que chez les participants du groupe de traitement recevant Neulasta‑EU, mais moins fréquemment que chez les participants du groupe de Neulasta‑US. Aucune des différences entre les réactions au site d'injection, les ecchymoses au site de perforation des vaisseaux, les lacérations ou les étourdissements n'a été considérée pertinente sur le plan clinique.
Dans l'étude C1221005, les EIT les plus couramment signalés (chez ≥ 20 % des participants) dans l'un des deux groupes de traitement étaient les douleurs au dos, les maux de tête et les douleurs musculosquelettiques. On a signalé une incidence plus élevée de certains EIT dans le groupe traité au moyen de Nyvepria que dans le groupe traité à l'aide de Neulasta‑US (c'est‑à‑dire les étourdissements, les douleurs au site d'injection, les douleurs thoraciques non cardiaques, les infections, les douleurs oropharyngées et les réactions allergiques potentielles). On a attribué les différences observées dans l'incidence des EIT au hasard et elles ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives ou causées par des différences liées au produit.
L'étude ZIN‑130‑1504 a été effectuée chez des patientes atteintes d'un cancer du sein non métastatique. L'objectif initial de cette étude était d'évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'innocuité de Nyvepria. En raison de la conception de l'étude et de la population de patients chez laquelle elle a été effectuée, la comparabilité pharmacocinétique et pharmacodynamique n'a pas pu être évaluée dans le contexte d'une présentation d'un produit biosimilaire. Toutefois, les données sur l'innocuité examinées étaient conformes au profil d'innocuité connu des médicaments à base de pegfilgrastim.
Comme dans le cas de Neulasta, les principales préoccupations en matière d'innocuité indiquées pour Nyvepria comprennent le risque de rupture de la rate et le risque de graves crises de drépanocytose chez les patients porteurs du trait drépanocytaire ou atteints de drépanocytose. Ces préoccupations ont été associées au pegfilgrastim et à son composé parent, le filgrastim, et ont été détectées après la mise sur le marché chez les patients qui ont reçu Neulasta. Une rupture de la rate et de graves crises de drépanocytose ont été mises en évidence dans un encadré « Mises en garde et précautions importantes » dans les monographies de produit de Nyvepria et Neulasta.
Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Nyvepria est considéré comme comparable à celui établi pour le médicament biologique de référence Neulasta. Les préoccupations soulevées en matière d'innocuité sont convenablement traitées dans l'encadré « Mises en garde et précautions importantes » et dans la section « Mise en garde et précautions » de la monographie de produit de Nyvepria, comme ils le sont dans la monographie de produit pour Neulasta.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Nyvepria approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Études cliniques comparatives de l'immunogénicité
On a évalué l'immunogénicité comparative de Nyvepria et de Neulasta‑US au cours de l'étude C1221005, une étude de non‑infériorité ouverte de phase I effectuée chez 420 participants en bonne santé répartis aléatoirement. On a également recueilli des données sur l'immunogénicité au cours de l'étude ZIN‑130‑1505 (l'étude pivot, décrite dans la section Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives).
Au cours de l'étude C1221005, les participants ont été répartis aléatoirement dans l'un des deux groupes de traitement : Nyvepria ou Neulasta‑US. Chaque participant a reçu au total deux doses de 6 mg de Nyvepria ou de Neulasta‑US par injection sous‑cutanée (SC). Il y a eu un intervalle d'environ un mois entre la première et la deuxième injection. La durée de la première période de traitement était de 30 jours (± 2 jours) et la durée de la deuxième période de traitement était de 60 jours (± 5 jours). On a prélevé des échantillons de sang pour détecter la présence d'anticorps anti‑médicament ([AAM], y compris les anticorps anti‑pegfilgrastim et anti‑polyéthylèneglycol [PEG]). On a prélevé des échantillons au premier jour (niveau de référence avant le traitement), au 13e jour et au 30e jour (± 2 jours) au cours de la première période de traitement et au 13e jour, au 30e jour (± 2 jours) (ou retrait anticipé) et au 60e jour (± 5 jours) au cours de la deuxième période de traitement.
Le principal paramètre d'immunogénicité était la proportion de participants ayant obtenu un résultat d'analyse négatif au niveau de référence pour les anticorps anti‑pegfilgrastim et un résultat d'analyse positif pour les anticorps anti‑pegfilgrastim confirmé après l'administration de la dose à tout moment de l'étude. Chez 420 participants qui ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude, on a confirmé la présence d'anticorps anti‑pegfilgrastim chez 32 participants au moins une fois pendant l'étude. Quatorze (6,7 %) de ces participants se trouvaient dans le groupe de traitement recevant Nyvepria et 18 (8,6 %) dans le groupe de traitement recevant Neulasta‑US. La différence de risque pour le paramètre primaire était de ‑1,91 %, avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % allant de ‑7,36 % à 3,36 %. Ce résultat établit la non‑infériorité entre les deux médicaments, puisque la limite supérieure de l'IC à 95 % pour la différence de risque était inférieure ou égale à la marge de non‑infériorité préétablie de 10 %. L'incidence des anticorps anti‑PEG était comparable entre les deux groupes de traitement.
Il n'y a aucune donnée probante sur la présence d'anticorps neutralisants chez les participants des deux groupes de traitement qui ont reçu un résultat d'analyse négatif pour les anticorps anti‑pegfilgrastim au niveau de référence. Un participant du groupe traité au moyen de Nyvepria qui a obtenu un résultat d'analyse positif pour les anticorps anti‑pegfilgrastim au niveau de référence a également obtenu un résultat d'analyse positif pour les anticorps neutralisants au cours de l'étude. Ce cas n'a pas été jugé cliniquement pertinent.
Dans l'étude ZIN‑130‑1505, on a signalé la présence d'AAM chez 4,1 % des participants du groupe traité au moyen de Nyvepria, comparativement à 1,4 % des participants dans chacun des groupes traités à l'aide de Neulasta‑EU et de Neulasta‑US. Deux participants ayant reçu un résultat positif pour les AAM dans le groupe traité avec Nyvepria avaient un seul échantillon positif pour les anticorps neutralisants, mais ils n'étaient pas considérés comme étant cliniquement significatifs. L'incidence des anticorps anti‑PEG était comparable dans tous les groupes de traitement.
Indications
Nyvepria est considéré comme étant un agent biologique similaire à Neulasta, le médicament biologique de référence. Neulasta est autorisé et commercialisé au Canada pour réduire l'incidence des infections, manifestées par la neutropénie fébrile, pour des patients atteints de tumeurs malignes non myéloïdes recevant des médicaments myélosuppresseurs antinéoplasiques.
Dans le cadre de cette présentation de drogue, le promoteur a demandé l'autorisation de Nyvepria pour la même indication actuellement autorisée pour Neulasta.
La similarité entre Nyvepria et Neulasta a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de la similitude entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence permet à l'évaluation de la biosimilarité de s'appuyer sur les renseignements sur l'innocuité et l'efficacité du médicament biologique de référence pour l'indication autorisée. Ces données appuient l'autorisation de la même indication pour le médicament biosimilaire.
Les indications ont été autorisées sur la base d'une similarité démontrée entre Nyvepria et le médicament biologique de référence, dans les études structurelles et fonctionnelles, pour le mécanisme d'action, l'effet pharmacologique, le mécanisme pathophysiologique de la maladie en cause, le profil d'innocuité, le schéma posologique et l'expérience clinique avec le médicament biologique de référence.
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| NYVEPRIA | 02506238 | PFIZER CANADA ULC | Pegfilgrastim 6 MG / 0.6 ML |