Sommaire des motifs de décision portant sur Vyepti
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Vyepti est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Vyepti
Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Vyepti, un produit dont l’ingrédient médicinal est eptinézumab. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Mise à jour : 2024-08-19
Identification numérique de drogue (DIN) :
DIN 02510839 – 100 mg/1 ml, eptinézumab, solution, administration intraveineuse
DIN 02542269 – 300 mg/3 ml, eptinézumab, solution, administration intraveineuse
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
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Type et numéro d’activité ou de présentation |
Date de présentation |
Décision et date |
Sommaire des activités |
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Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02542269) |
Sans objet |
Date de la première vente : 2024-07-01 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
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SPDN Nº 272966 |
2023-03-01 |
Délivrance d’un AC 2023-10-18 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour l’introduction d’un flacon à usage unique contenant 300 mg/3 ml (100 mg/ml) comme volume de remplissage supplémentaire au flacon à usage unique de 100 mg/1 ml. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré et un nouveau DIN (02542269) a été émis pour la nouvelle présentation. |
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SPDN Nº 268320 |
2022-10-03 |
Délivrance d’un AC 2023-09-19 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour mettre à jour la MP pour tenir compte des résultats quant à l’efficacité de l’étude 18898A (DELIVER). La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Essais cliniques de la MP. Un AC a été délivré. |
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SPDN Nº 270305 |
2022-12-02 |
Délivrance d’un AC 2023-04-19 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour réviser l’étiquette extérieure du carton contenant 1 flacon. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré |
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SPDN Nº 264535 |
2022-05-25 |
Délivrance d’un AC 2022-11-15 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour mettre à jour les étiquettes extérieures et l’encart d’accompagnement. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
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Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02510839) |
Sans objet |
Date de la première vente : 2022-08-17 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
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SPDN Nº 263203 |
2022-04-13 |
Délivrance d’un AC 2022-08-11 |
Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré. |
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PM Nº 261525 |
2022-02-15 |
Délivrance d’une LNO 2022-03-24 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour les changements ayant une incidence sur les épreuves de contrôle de la qualité de la substance médicamenteuse (libération et stabilité), et pour les changements aux spécifications relatives à la libération de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux ou à la durée de conservation. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
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SPDN Nº 251463 |
2021-04-12 |
Délivrance d’un AC 2021-08-19 |
Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité, et la faire passer au format 2020. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Effets indésirables de la MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré. |
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PDN Nº 233288 |
2020-02-03 |
Délivrance d’un AC 2021-01-11 |
Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Vyepti
SMD émis le : 2021-05-17
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Vyepti.
Eptinézumab
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02510839 - 100 mg/mL eptinézumab, solution, administration intraveineuse
Lundbeck Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 233288
Le 11 janvier, 2021, Santé Canada a émis à l'intention de Lundbeck Canada Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Vyepti.
L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil profil avantages‑risques de Vyepti est considéré comme étant favorable pour la prévention de la migraine chez l'adulte ayant au moins 4 jours avec migraine par mois.
Vyepti doit être prescrit par un professionnel de la santé ayant de l'expérience dans le diagnostic et le traitement de la migraine.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Vyepti (eptinézumab) est un anticorps monoclonal qui se fixe sur le ligand peptidique lié au gène de la calcitonine (CGRP) et bloque sa liaison aux récepteurs. Il a été autorisé pour la prévention de la migraine chez l'adulte ayant au moins 4 jours avec migraine par mois.
Vyepti doit être prescrit par un professionnel de la santé ayant de l'expérience dans le diagnostic et le traitement de la migraine.
Vyepti n'est pas autorisé pour une utilisation chez les enfants (moins de 18 ans), car aucune donnée sur l'innocuité ou l'efficacité clinique n'est disponible pour cette population.
L'innocuité et l'efficacité de Vyepti chez les patients âgés de 65 ans ou plus n'ont pas été établies. Le programme d'étude clinique de Vyepti n'incluait pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes.
Vyepti est contre‑indiqué chez les patients hypersensibles au eptinézumab ou à tout autre ingrédient de la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant.
Vyepti a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Vyepti (100 mg/mL eptinézumab) se présente sous forme d'une solution. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient de la L‑histidine, du monochlorhydrate de L‑histidine, du polysorbate 80, du sorbitol et de l'eau pour l'injection.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Vyepti approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Vyepti a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Vyepti a un profil avantages‑risques favorable pour la prévention de la migraine chez l'adulte ayant au moins 4 jours avec migraine par mois.
Vyepti doit être prescrit par un professionnel de la santé ayant de l'expérience dans le diagnostic et le traitement de la migraine.
La migraine est une céphalée primaire commune et invalidante qui se manifeste sous forme de céphalées intenses et récurrents accompagnés, en général, de nausées et d'une sensibilité à la lumière et au bruit. Au Canada, on estime que 4,7 % des hommes et 11,8 % des femmes sont touchés par les migraines. Les études sur le fardeau global de la maladie de 2016 ont identifié la migraine comme la deuxième cause d'invalidité dans le monde, et la principale cause chez les hommes et les femmes âgés de 15 à 49 ans.
La gestion actuelle de la migraine peut être considérée comme un traitement aigu, dans lequel l'objectif est de mettre fin à une crise de migraine, ou un traitement prophylactique, dans lequel l'objectif est de réduire la fréquence des crises ou le nombre de jours pendant lesquels le patient est affecté par la migraine. Les traitements prophylactiques comprennent les bêta‑bloqueurs, les antidépresseurs tricycliques, les médicaments antiépileptiques, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine. Au moment de l'autorisation de Vyepti, quatre produits biologiques étaient autorisés au Canada pour la prophylaxie de la migraine chronique : onabotulinumtoxineA et trois antagonistes du peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) (érénumab, galcanézumab et fremanézumab). Les trois antagonistes du CGRP sont administrés par voie sous‑cutanée.
Vyepti (eptinézumab) est un autre antagoniste du CGRP pour la prévention de la migraine, et à la date de son autorisation, il est le seul à être administré par voie intraveineuse. Les antagonistes du CGRP se lient au récepteur du CGRP et inhibent la cascade d'événements physiologiques liés au CGRP qui est théorisé à causer des crises de migraine.
La preuve de l'efficacité clinique de Vyepti a été fournie par les résultats de deux études pivots : PROMISE 1 menée chez des patients souffrant des migraines épisodiques et PROMISE 2 menée chez des patients souffrant des migraines chroniques. Les deux études comportaient des groupes parallèles et étaient à double insu et contrôlées par placebo.
La migraine épisodique a été définie comme ≤ 14 jours de céphalée dont au moins 4 jours devaient être des jours de migraine, pendant la période de sélection de 28 jours et les 3 mois précédant la sélection. Dans le cadre de l'étude PROMISE 1, 888 patients ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 1:1:1:1 afin de recevoir soit un placebo, soit 30 mg de Vyepti, soit 100 mg de Vyepti, soit 300 mg de Vyepti toutes les 12 semaines sur une période de 48 semaines (pour un total de quatre perfusions).
Le principal paramètre d'efficacité était la variation par rapport au niveau de référence du nombre moyen de jours de migraine par mois (JMM) au cours des semaines 1 à 12. Après la première dose, la diminution moyenne du nombre de JMM était de 3,9 jours pour le groupe ayant reçu 100 mg de Vyepti, de 4,3 jours pour le groupe ayant reçu 300 mg de Vyepti et de 3,2 jours pour le groupe ayant reçu le placebo. Les différences par rapport au placebo étaient de ‑0,7 dans le groupe de 100 mg et de ‑1,1 dans le groupe de 300 mg, et étaient donc statistiquement significatives.
La migraine chronique a été définie comme ≥ 15 à ≤ 26 jours de céphalée, dont ≥ 8 jours ont été évalués comme des jours de migraine. Dans le cadre de l'étude PROMISE 2, 1 072 patients ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 1:1:1 afin de recevoir soit un placebo, soit 100 mg de Vyepti, soit 300 mg de Vyepti toutes les 12 semaines sur une période de 24 semaines (pour un total de deux perfusions). Les patients ayant reçu un double diagnostic de migraine chronique et de céphalée attribuable à la surutilisation de médicaments (triptans, ergotamine ou une combinaison d'analgésiques consommés plus de 10 jours par mois) ont été inclus dans la population étudiée (40 %).
Le principal paramètre d'efficacité était la variation par rapport au niveau de référence du nombre de JMM au cours des semaines 1 à 12. La diminution moyenne du nombre de JMM était de 7,7 jours dans le groupe ayant reçu 100 mg de Vyepti, de 8,2 jours dans le groupe ayant reçu 300 mg de Vyepti et de 5,6 jours dans le groupe ayant reçu le placebo. Les différences par rapport au placebo étaient de -2,0 dans le groupe de 100 mg et de ‑2,6 dans le groupe de 300 mg, et étaient statistiquement significatives.
L'innocuité clinique de Vyepti a été évaluée chez 2 076 patients souffrant des migraines, ce qui représente une exposition de 1 615 années‑patients. La nasopharyngite était l'événement indésirable le plus souvent signalé; elle s'est produite chez au moins 2 % des patients des groupes de traitement au Vyepti (300 mg ou 100 mg). Une grande majorité des événements indésirables apparus en cours de traitement (ÉIT) ont été classés par les chercheurs comme étant de gravité légère à modérée.
Des événements indésirables graves d'hypersensibilité, y compris l'angio‑œdème et l'enflure du visage et des lèvres, ont été signalés chez moins de 2 % de tous les patients traités avec Vyepti. Des événements indésirables d'hypersensibilité ont été observés dans le groupe ayant reçu la dose de 300 mg, mais pas dans le groupe ayant reçu la dose de 100 mg, et se sont produits à des fréquences comparables après la première et la deuxième dose. La plupart des événements indésirables liés à l'hypersensibilité se sont produits au cours des 30 minutes de perfusion, mais certains ont été observés jusqu'à 4 heures après la perfusion. Tous étaient de gravité légère à modérée et se sont résolus en mettant fin à la perfusion, avec ou sans norme de prestation de soins. Aucun décès ou événement indésirable mettant la vie en danger n'est survenu au cours des études cliniques.
Lundbeck Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Vyepti. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Vyepti qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.
Un examen de l'évaluation de la marque présentée, y compris des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables, a été effectué et le nom proposé de Vyepti a été accepté.
D'après les données non cliniques et les études cliniques, Vyepti présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit de Vyepti comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Vyepti?
Étapes importantes de la présentation: Vyepti
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Dépôt de la présentation | 2020-02-03 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2020-03-18 |
| Examen | |
| Évaluation du plan de gestion des risques terminée | 2020-10-22 |
| Évaluation de la qualité terminée | 2021-01-04 |
| Évaluation clinique/médicale terminée | 2021-01-08 |
| Évaluation biostatistique terminée | 2021-01-08 |
| Examen de l'étiquetage terminé | 2021-01-11 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques | 2021-01-11 |
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues et demandes.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
L'eptinézumab, l'ingrédient médicinal de Vyepti, est un anticorps humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) qui se lie au ligand peptidique lié au gène de la calcitonine (CGRP) humaine avec affinité picomolaire et bloque sa liaison aux récepteurs du CGRP. En tant qu'antagoniste du CGRP, l'eptinézumab inhibe la cascade d'événements physiologiques liés au CGRP qui est théorisé à causer des migraines chez les adultes. L'eptinézumab est hautement sélectif et ne se lie à aucun des neuropeptides apparentés amyline, calcitonine, adrénomédulline ou intermédine.
La pharmacocinétique de Vyepti à la suite d'une administration intraveineuse a été caractérisée selon une étude chez des sujets en santé, deux études menées chez des patients souffrant des migraines et une analyse de modélisation pharmacocinétique de la population à l'aide de données pharmacocinétiques provenant de quatre études de phase I, une de phase II et trois de phase III. Une analyse de modélisation de l'exposition et de la réponse a été effectuée à l'aide de données regroupées provenant d'études de phase II et III, laquelle a appuyé la posologie proposée pour Vyepti (soit une perfusion intraveineuse de 100 mg ou de 300 mg toutes les 12 semaines).
Vyepti a présenté une pharmacocinétique linéaire à la suite d'une seule dose intraveineuse, les niveaux d'exposition augmentant proportionnellement à la dose sur une gamme de doses allant de 100 mg à 300 mg. Dans le cadre de schémas posologiques répétés de 100 mg ou de 300 mg toutes les 12 semaines, l'état d'équilibre a été atteint dans un délai de 24 semaines. Les paramètres pharmacocinétiques examinés comprenaient la concentration maximale (Cmax) et la surface sous la courbe (SSC) de concentration en fonction du temps au cours d'un intervalle posologique (12 semaines) suivant une perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes (SSC0‑tau). D'après l'analyse pharmacocinétique de la population, les taux médians d'accumulation étaient de 1,08 pour la Cmax et de 1,15 pour la SSC0‑tau.
La moyenne (écart type) de Cmax et de SSC0‑tau à l'état d'équilibre était de 40,9 (10,9) µg/mL et de 867 (278) jour µg/mL pour le schéma posologique de 100 mg, et de 125 (36,5) µg/mL et de 2 629 (791) jour µg/mL pour le schéma posologique de 300 mg. Les résultats de l'analyse pharmacocinétique de la population ont indiqué que le volume de distribution de Vyepti à l'état d'équilibre était de 4,8 L après administration intraveineuse chez les patients souffrant des migraines épisodiques et des migraines chroniques. L'élimination était de 0,12 L/jour, et la demi‑vie finale de l'élimination était d'environ 29 jours.
Les analyses des relations dose‑effet et exposition‑effet ont révélé des effets cliniques semblables (une diminution du nombre de jours de migraine par mois [JMM]) chez les patients recevant des schémas posologiques répétés de 100 mg et de 300 mg de Vyepti toutes les 12 semaines. Les résultats en matière d'efficacité obtenus par les schémas de 100 mg et de 300 mg étaient près de l'effet maximal chez les patients souffrant des migraines épisodiques ou des migraines chroniques. Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée chez des populations particulières. D'après les observations provenant des analyses pharmacocinétiques de la population et de l'exposition‑effet, aucun ajustement de dose n'est requis pour Vyepti.
La comparabilité pharmacocinétique a été démontrée entre le produit pharmaceutique commercial eptinézumab et le produit pharmaceutique clinique. Le rapport de la moyenne géométrique pour la Cmax et les intervalles de confiance de 90 % pour l'exposition totale mesurés par la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps (SSC0‑∞) se situaient dans les marges de comparabilité de 80,0 % à 125,0 %.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Vyepti approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique de Vyepti a été évaluée lors de deux études pivots : PROMISE 1 menée chez des patients souffrant des migraines épisodiques (ME) et PROMISE 2 menée chez des patients souffrant des migraines chroniques (MC). Les deux études comportaient des groupes parallèles et étaient à double insu et contrôlées par placebo. De plus, les deux études excluaient les patients ayant des antécédents connus de maladie cardiovasculaire (hypertension, cardiopathie ischémique), de maladie neurologique, de maladie cérébrovasculaire, de maladie auto‑immune, de diabète, de maladie de Raynaud et d'allergie mortelle (p. ex. anaphylaxie).
Lors de l'étude PROMISE 1, on a évalué l'efficacité et l'innocuité de Vyepti pour le traitement préventif de la migraine épisodique chez les adultes. La migraine épisodique a été définie comme ≤ 14 jours de céphalée dont au moins 4 jours devaient être des jours de migraine, pendant la période de sélection de 28 jours et les 3 mois précédant la sélection. Un total de 888 patients ont été répartis aléatoirement afin de recevoir soit 30 mg de Vyepti (nombre de patients [n] = 223), soit 100 mg de Vyepti (n = 221), soit 300 mg de Vyepti (n = 222), soit un placebo (n = 222), toutes les 12 semaines, pour un total de quatre perfusions sur une période de 48 semaines.
Des médicaments concomitants pour la migraine aiguë ou les céphalées, y compris des médicaments particuliers à la migraine, ont été autorisés pendant l'étude avec certaines restrictions. L'utilisation régulière (plus de 7 jours par mois) d'autres traitements pour la prévention de la migraine n'était pas autorisée. Il y avait 856 patients (96,4 %) qui prenaient au moins un médicament concomitant pour les céphalées aigues et 41 patients (4,6 %) qui prenaient au moins un médicament prophylactique pour les céphalées. Les renseignements sur les céphalées ont été consignés quotidiennement dans le journal électronique. La fréquence moyenne de la migraine au niveau de référence était de 8,6 jours de migraine par mois et était similaire dans tous les groupes de traitement.
Le principal paramètre d'efficacité était la variation par rapport au niveau de référence du nombre moyen de jours de migraine par mois (JMM) au cours des semaines 1 à 12. Après la première dose, la diminution moyenne du nombre de JMM était de 3,9 jours pour le groupe ayant reçu 100 mg de Vyepti, de 4,3 jours pour le groupe ayant reçu 300 mg de Vyepti, et de 3,2 jours pour le groupe ayant reçu le placebo. Les différences par rapport au placebo étaient de ‑0,7 dans le groupe de 100 mg et de ‑1,1 dans le groupe de 300 mg, et étaient statistiquement significatives.
Les principaux paramètres secondaires comprenaient les taux de réponse à la migraine de ≥ 75 %, définis comme étant la proportion de patients qui ont obtenu une diminution d'au moins 75 % des jours de migraine au cours des semaines 1 à 4 et 1 à 12. Seul le groupe ayant reçu la dose de 300 mg de Vyepti a satisfait à ces deux paramètres. Bien qu'ils ne fissent pas partie des paramètres secondaires primaires ou principaux, les résultats des analyses de la diminution du nombre de JMM après la deuxième dose étaient comparables à ceux du paramètre principal.
L'étude PROMISE 2 a évalué l'efficacité de Vyepti pour le traitement préventif de la migraine chronique chez les adultes. La migraine chronique a été définie comme ≥ 15 à ≤ 26 jours de céphalée, dont au moins 8 jours ont été évalués comme des jours de migraine. Un total de 1 072 patients ont été répartis aléatoirement afin de recevoir 100 mg de Vypeti (n = 356), 300 mg de Vyepti (n = 350) ou un placebo (n = 350) toutes les 12 semaines, soit deux perfusions sur une période de 24 semaines.
Au cours de l'étude, les patients ont été autorisés à utiliser un schéma posologique stable établi (à l'exception de l'onabotulinumtoxineA) de médicaments préventifs ou pour maladie aiguë destinés à soulager la migraine ou les céphalées. Les patients qui consomment des opioïdes ou des produits contenant du butalbital plus de 4 jours par mois ont été exclus de l'étude. Quarante‑et‑un pour cent (41 %) des patients prenaient des médicaments préventifs concomitants pour la migraine. La fréquence moyenne de la migraine au niveau de référence était de 16,1 jours par mois et était similaire dans tous les groupes de traitement.
Le paramètre principal d'efficacité était la variation par rapport au niveau de référence du nombre de JMM au cours des semaines 1 à 12. La diminution moyenne du nombre de JMM était de 7,7 jours dans le groupe ayant reçu 100 mg de Vyepti, de 8,2 jours dans le groupe ayant reçu 300 mg de Vyepti et de 5,6 jours dans le groupe ayant reçu le placebo. Les différences par rapport au placebo étaient de ‑2,0 dans le groupe de 100 mg et de ‑2,6 dans le groupe de 300 mg, et étaient statistiquement significatives. Un total de 431 patients (40 %) ayant reçu un double diagnostic de migraine chronique et de céphalée attribuable à la surutilisation de médicaments ont été inclus dans l'étude (100 mg de Vyepti, n = 139; 300 mg de Vyepti, n = 147; et le placebo, n = 145). La différence de traitement observée entre la dose de 100 mg de Vyepti et le placebo et entre la dose de 300 mg de Vyepti et le placebo quant à la diminution du nombre de JMM chez ces patients était de ‑3,0 jours et de ‑3,2 jours, respectivement.
Les principaux paramètres secondaires comprenaient la proportion de patients ayant eu une diminution de 50 % ou plus et de 75 % ou plus du nombre de JMM au cours des semaines 1 à 12, comparativement aux niveaux de référence, et le pourcentage de patients souffrant d'une migraine le jour 1 suivant la dose. Les résultats pour les principaux paramètres secondaires appuyaient le paramètre principal.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Vyepti a été déposée par le promoteur pour l'indication suivante, qui a, par la suite, été approuvée par Santé Canada :
- Vyepti (eptinézumab pour injection) est indiqué pour la prévention de la migraine chez l'adulte ayant au moins 4 jours avec migraine par mois.
- Vyepti doit être prescrit par un professionnel de la santé ayant de l'expérience dans le diagnostic et le traitement de la migraine.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vyepti approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L'innocuité clinique de Vyepti a été évaluée chez 2 076 patients souffrant des migraines, ce qui représente une exposition de 1 615 années‑patients. De ce nombre, 1 334 patients ont eu au moins 6 mois d'exposition à Vyepti, dont 637 patients qui ont reçu la dose de 300 mg et 511 patients qui ont reçu la dose de 100 mg. Au total, 490 patients ont été exposés à Vyepti pendant une année, dont 167 patients qui ont reçu la dose de 300 mg et 171 patients qui ont reçu la dose de 100 mg.
La nasopharyngite était l'événement indésirable le plus souvent signalé; elle s'est produite chez au moins 2 % des patients des groupes de traitement au Vyepti (300 mg ou 100 mg). Une grande majorité des événements indésirables apparus en cours de traitement (ÉIT) ont été classés par les chercheurs comme étant de gravité légère à modérée.
Des événements indésirables graves d'hypersensibilité, y compris l'angio‑œdème et l'enflure du visage et des lèvres, ont été signalés chez moins de 2 % de tous les patients traités avec Vyepti. Des événements indésirables d'hypersensibilité ont été observés dans le groupe ayant reçu la dose de 300 mg, mais pas dans le groupe ayant reçu la dose de 100 mg, et se sont produits à des fréquences comparables après la première et la deuxième dose. La plupart des événements indésirables d'hypersensibilité se sont produits au cours des 30 minutes de perfusion, mais certains ont été observés jusqu'à 4 heures après la perfusion. Tous étaient de gravité légère à modérée et se sont résolus en mettant fin à la perfusion, avec ou sans norme de prestation de soins. Aucun décès ou événement indésirable mettant la vie en danger n'est survenu au cours des études cliniques.
Les mises en garde et précautions appropriées sont en place dans la monographie du produit approuvée de Vyepti afin de répondre aux préoccupations signalées en matière d'innocuité.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vyepti approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
L'eptinézumab, l'ingrédient médicinal de Vyepti, se lie au peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) humaine et inhibe la signalisation induite par le CGRP in vitro.
Dans une étude de toxicité à dose répétée de six mois, des macaques de Buffon mâles et femelles ont reçu une injection bolus (intraveineuse) toutes les deux semaines. Les animaux n'ont pas présenté d'effets toxicologiquement importants à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg de poids corporel (123 fois plus élevées que la dose humaine maximale recommandée [DHMR] en fonction de l'exposition mesurée par la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps [SSC]). Une singe femelle d'un groupe à faible dose est décédée peu après l'administration de la sixième dose, décès qui a été attribué à une réaction anaphylactique induite par des anticorps anti‑médicament. La dose la plus élevée testée, soit 150 mg/kg/dose, a été identifiée comme la dose sans effet nocif observé (DSENO).
Dans l'étude sur la fertilité menée chez les rats, l'eptinézumab n'a pas eu d'incidence sur la fertilité des mâles ou des femelles, ni lorsqu'il a été administré par voie intraveineuse à des doses de 0 (excipient seulement), 75 ou 150 mg/kg de poids corporel une fois par semaine pendant les périodes de préaccouplement, d'accouplement, et de gestation (jusqu'au jour de gestation 4). Une femelle ayant reçu la dose de 150 mg/kg est décédée de causes indéterminées. On a établi que la DSENO était de 150 mg/kg/dose (60 fois plus élevée que l'exposition humaine en fonction de la surface corporelle).
Dans deux études de développement embryo fœtal, aucun signe de toxicité maternelle ou fœtale ou de tératogénicité n'a été observé chez les rats ou les lapins qui ont reçu des injections intraveineuses de 0 (excipient seulement), 75 ou 150 mg/kg de poids corporel pendant la période d'organogenèse. Aucune toxicité maternelle n'a été signalée. On n'a pas non plus observé d'embryolétalité ou de tératogénicité fœtale. On a également déterminé que la DSENO était de 150 mg/kg/dose (36 et 33 fois plus élevée que l'exposition humaine en fonction de la concentration maximale [Cmax] pour les études sur les rats et les lapins, respectivement).
Une étude de développement prénatal et postnatal a également été menée, lors de laquelle des rates enceintes ont reçu des injections intraveineuses d'eptinézumab à des doses de 0 (excipient seulement), 75 et 150 mg/kg de poids corporel, une fois tous les six jours du jour gestationnel 6 au jour de lactation 20. Aucune toxicité maternelle apparente n'a été observée. Cependant, une rate de la génération F0 est morte de causes indéterminées. Dans l'utérus, l'exposition à l'eptinézumab n'a pas eu d'incidence sur le développement des mâles et des femelles de la génération F1, la maturation sexuelle, la fertilité ou la performance de reproduction. On a déterminé que la DSENO était de 150 mg/kg/dose (60 fois plus élevée que l'exposition humaine en fonction de la surface corporelle).
Aucune étude non clinique n'a été menée pour évaluer le potentiel carcinogène ou génotoxique de l'eptinézumab.
Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour les humains ont été inclus dans la monographie de produit de Vyepti. Compte tenu de l'utilisation prévue de Vyepti, il n'existe aucun problème pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation qui empêche l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vyepti approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Caractérisation de la substance médicamenteuse
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées afin de fournir l'assurance que l'eptinézumab présente de façon constante la structure caractéristique et l'activité biologique souhaitées. La structure primaire et supérieure, les variantes liées au produit et l'activité biologique ont été évaluées, et les résultats ont confirmé la structure et les caractéristiques attendues de la molécule.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
L'eptinézumab, la substance médicamenteuse, est produit dans un système d'expression à base de levure (Pichia pastoris). La fabrication de cette substance médicamenteuse commence par le dégel des fioles d'une banque de cellules actives de P. pastoris qui ont été génétiquement modifiées pour exprimer l'eptinézumab. La culture cellulaire est transférée à des vaisseaux de plus en plus grands au fur et à mesure qu'elle se développe, et l'eptinézumab est sécrété dans le milieu de culture.
Le processus en aval comprend une série d'étapes d'isolement et de purification. Le liquide à traiter est débarrassé des cellules, des débris et des impuretés, puis purifié lors de plusieurs étapes de chromatographie. La substance médicamenteuse en vrac est versée dans des bouteilles en polycarbonate, congelée instantanément, placée dans des sacs en aluminium, puis entreposée à ≤ ‑60 °C.
La fabrication du produit pharmaceutique Vyepti implique le dégel et la mise en commun de la substance médicamenteuse et l'ajout des excipients finaux. La solution subit une filtration pour réduire la biocontamination et une filtration stérile, après quoi elle est versée dans des fioles dans des conditions aseptiques.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont acceptables selon le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité d'eptinézumab avec les excipients.
Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
Vyepti est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques).
La stratégie de contrôle de l'eptinézumab comprend de multiples éléments, y compris, sans toutefois s'y limiter, le contrôle des matières, le contrôle des étapes critiques des procédés de fabrication et le contrôle du produit au moyen d'essais de libération et de stabilité à l'aide de méthodes d'analyse qui conviennent à l'objectif. Les données obtenues au moyen d'études de validation reflètent l'uniformité des processus de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique. Les lots de validation du processus ont été examinés et ont satisfait à tous les critères d'acceptation prédéfinis et aux spécifications de libération et étaient comparables à la matière utilisée lors du développement. Les critères d'acceptation pour la substance pharmaceutique en vrac et le produit pharmaceutique sont conformes aux recommandations et aux exigences réglementaires de l'International Council for Harmonisation (ICH).
Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
Selon les données de stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique ont été adéquatement étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée pour Vyepti, de 24 mois à 2 °C à 8 °C, est jugée acceptable. La fiole doit être entreposée dans l'emballage afin de protéger le médicament de la lumière, et ce dernier ne doit pas être congelé ni secoué.
Des directives supplémentaires sur l'entreposage et la manutention sont incluses dans la monographie de produit de Vyepti.
Installations et équipement
En raison des cotes d'évaluation des risques établies par Santé Canada, aucune évaluation sur place n'a été recommandée pour les sites de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique.
Évaluation de l'innocuité des agents adventifs
La substance médicamenteuse en vrac eptinézumab est produite par un processus de fermentation microbienne dans du Pichia pastoris (un type de levure) qui ne favorise pas la croissance des virus mammaliens. Les banques de cellules maîtresses et actives utilisées dans la fabrication de Vyepti se sont avérées exemptes de contamination bactérienne et fongique.
À l'exception des cellules de levure, il n'y a aucune matière d'origine biologique utilisée dans le processus.
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| VYEPTI | 02510839 | LUNDBECK CANADA INC | Eptinézumab 100 MG / ML |
| VYEPTI | 02542269 | LUNDBECK CANADA INC | Eptinézumab 300 MG / 3 ML |