Sommaire des motifs de décision portant sur Braftovi

 

Pharmacologie clinique

On a étudié la pharmacocinétique de l’encorafénib, l’ingrédient médicinal de Braftovi, chez des patients en bonne santé et des patients atteints de tumeurs solides.

Après l’administration d’une dose unique d’encorafénib, l’exposition systémique (mesurée par la concentration plasmatique maximale observée [C_max] et la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps [SSC]) était proportionnelle à la dose sur l’intervalle posologique de 50 mg à 700 mg.

Après une dose quotidienne d’encorafénib en association au binimétinib 45 mg deux fois par jour, l’exposition systémique de l’encorafénib était moins que proportionnelle à la dose dans l’intervalle posologique de 50 mg à 800 mg. On a atteint l’état stationnaire dans les 15 jours avec une exposition de 50 % inférieure à celle du premier jour. La variabilité entre les participants (coefficient de variation en pourcentage [CV %]) de la SSC allait de 12 % à 69 %. L’apport alimentaire concomitant n’a pas d’effet pertinent du point de vue clinique sur l’exposition à l’encorafénib.

L’encorafénib est éliminé principalement par le métabolisme induit par le cytochrome P450 (CYP) 3A4. Une étude clinique spécialisée indique une exposition totale de 25 % plus élevée à l’encorafénib chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère comparativement aux patients ayant une fonction hépatique normale. Cela se traduit par une augmentation de 55 % de l’exposition libre à l’encorafénib. Par conséquent, une réduction de la dose initiale de Braftovi à 300 mg une fois par jour est recommandée pour les patients atteints d’insuffisance hépatique légère. Les propriétés pharmacocinétiques de l’encorafénib n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou grave.

D’après les analyses pharmacocinétiques de la population, l’âge (de 19 à 94 ans), le sexe, le poids corporel (de 42 à 168 kg) et l’insuffisance rénale légère à modérée (taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe] de 30 à 90 ml/min/1,73 m²) n’ont aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’encorafénib. On n’a pas examiné l’effet d’une insuffisance rénale grave (TFGe < 30 ml/min/1,73 m²) sur les propriétés pharmacocinétiques de l’encorafénib.

L’encorafénib prolonge l’intervalle QT corrigé (QTc) d’une manière dépendante de la dose. D’après une analyse de la tendance centrale de QTc au cours d’une étude sur des patients adultes atteints de mélanome, la plus grande variation moyenne (intervalle de confiance à 90 % [IC]) par rapport au niveau de référence de l’intervalle QT corrigé par la formule Fridericia (ΔQTcF) est de 18 ms (14 à 22 ms) après l’administration de la dose recommandée de 450 mg d’encorafénib une fois par jour en association avec 45 mg de binimétinib deux fois par jour.

Chez les patients atteints de mélanome avancé, la dose maximale tolérée pour l’encorafénib lorsqu’elle est utilisée seule est de 300 mg une fois par jour. Lorsque l’encorafénib est utilisé en association avec le binimétinib 45 mg deux fois par jour, la dose maximale tolérée est de 450 mg une fois par jour. On n’a observé aucune interaction pharmacocinétique apparente entre l’encorafénib et le binimétinib. L’ajout de binimétinib peut réduire les toxicités de l’encorafénib en bloquant l’activation paradoxale de la voie de signalisation intracellulaire de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) induite par l’encorafénib.

Le promoteur a proposé un schéma de réduction de la dose pour Braftovi en cas de réactions indésirables (de 450 mg à 300 mg ou de 300 mg à 225 mg) qui pourraient être atteint avec une dose unique de 75 mg, ce qui a éliminé la nécessité d’une dose de 50 mg (cette dernière a été abandonnée). La dose la plus faible dans le schéma proposé (225 mg) est supérieure à la dose de 200 mg qui a été permise au cours de l’étude clinique pivot. Les analyses pharmacocinétiques de la population indiquent que la différence moyenne prévue dans les expositions à l’encorafénib (environ 12,5 %) entre les doses réduites de 225 mg et de 200 mg se situe dans la variabilité intra-patient et inter-patient observée. La modélisation de l’exposition et de la réponse ne suggère pas non plus de différences importantes dans les prédictions d’efficacité et d’innocuité entre les deux doses, avec un chevauchement important des valeurs prédites de l’IC à 95 %.

Dans l’ensemble, les données de pharmacologie clinique appuient l’utilisation prévue de l’encorafénib en association avec le binimétinib pour l’indication précisée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Braftovi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Braftovi en association avec le binimétinib a été évaluée au cours d’une étude pivot de phase III randomisée, contrôlée activement et ouverte (étude COLUMBUS), effectuée chez des patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation V600E ou V600K du gène BRAF. Les patients inscrits ont été autorisés à recevoir une immunothérapie en situation adjuvante et une gamme antérieure d’immunothérapie pour une maladie non résécable localement avancée ou métastatique. L’utilisation préalable d’inhibiteurs de BRAF ou d’inhibiteurs de MEK n’était pas autorisée. Les patients ont été répartis aléatoirement (1:1:1) pour recevoir soit 450 mg de Braftovi deux fois par jour en association avec 45 mg de binimétinib une fois par jour (groupe traité au moyen de Combo 450), avec 300 mg de Braftovi une fois par jour (groupe traité au moyen de l’encorafénib) ou avec 960 mg de vemurafénib deux fois par jour (groupe de traitement au moyen de vemurafénib). Le traitement a continué jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à ce qu’une toxicité inacceptable se produise.

Le principal paramètre d’efficacité était la survie sans progression, comme évaluée par un examen central indépendant à l’aveugle, pour les patients traités au moyen de Braftovi en association avec le binimétinib comparativement aux patients traités à l’aide du vemurafénib. Les autres mesures d’efficacité comprenaient la survie globale, le taux de réponse objective et la durée de la réponse, qui ont également été évalués par un examen central indépendant à l’aveugle.

L’étude a démontré une amélioration statistiquement et cliniquement importante de la survie sans progression chez les patients traités au moyen de Combo 450 comparativement aux patients traités à l’aide du vemurafénib. Les temps de survie médians sans progression étaient de 14,9 mois (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 11,0, 18,5) chez les patients traités au moyen de Combo 450 et de 7,3 mois (IC à 95 % : 5,6, 8,2) chez les patients traités à l’aide du vemurafénib, ce qui correspondait à un rapport de risque (RR) de 0,54 (IC à 95 % : 0,41, 0,71; log-rank stratifié à un côté p < 0,001).

Le taux de réponse objective confirmé par un examen central était de 63,0 % (IC à 95 % : 55,8 %, 69,9 %) dans le groupe de traitement du Combo 450, comparativement à 40,3 % (IC à 95 % : 33,3 %, 47,6 %) dans le groupe de traitement du vemurafénib.

Les réponses étaient durables, avec une durée médiane de réponse confirmée par examen central de 16,6 mois (IC à 95 % : 12,2, 20,4) chez les patients traités au moyen de Combo 450 et de 12,3 mois (IC à 95 % : 6,9, 16,9) chez les patients traités à l’aide du vemurafénib.

Dans une analyse provisoire du paramètre de survie globale, effectuée conformément au protocole d’étude lorsqu’on a observé 232 événements dans les groupes traités au moyen du Combo 450 et du vemurafénib combinés, les données sur la survie globale ont été analysées de façon descriptive sans analyse de l’importance statistique officielle, en raison des règles d’analyse hiérarchique précisées par le protocole. On a observé une réduction estimée de 39 % du risque de décès chez les patients répartis aléatoirement dans le groupe traité au moyen du Combo 450 comparativement à ceux répartis aléatoirement dans le groupe traité à l’aide du vemurafénib (RR = 0,61; IC à 95 % : 0,47, 0,79), avec une survie globale médiane (IC à 95 %) de 33,6 mois (24,4, 39,2) et de 16,9 mois (14,0, 24,5), respectivement.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Braftovi a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :

Braftovi (encorafénib), en association avec le binimétinib, est indiqué pour le traitement des patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation V600 du gène BRAF.

Après examen des données présentées, Santé Canada a révisé l’indication proposée pour : i) faire référence à une analyse validée de détection des mutations V600 du gène BRAF et ii) inclure une mise en garde tenant compte de la population de patients étudiée. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Braftovi, en association avec le binimétinib, est indiqué pour le traitement des patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation V600 du gène BRAF objectivée par une épreuve validée.

Les données cliniques appuyant l’utilisation de Braftovi pour le traitement des patients porteurs d’une mutation V600 du gène BRAF sont limitées aux patients porteurs de mutations V600E ou V600K.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Braftovi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’évaluation de l’innocuité de Braftovi en association avec le binimétinib est fondée principalement sur des données provenant de 192 patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation V600 du gène BRAF qui ont été traités avec Braftovi (450 mg une fois par jour) en association avec le binimétinib (45 mg deux fois par jour) au cours de l’étude randomisée, ouverte et contrôlée activement COLUMBUS (décrite dans la section Efficacité clinique). En fonction d’une durée médiane de traitement de 51,2 semaines, les données sur l’innocuité étaient conformes aux données précédemment présentées pour les patients traités avec d’autres combinaisons d’inhibiteurs de MEK et de BRAF.

Chez les patients qui ont reçu Braftovi en association avec le binimétinib, les réactions indésirables les plus courantes (observées chez au moins 20 % des patients) étaient la fatigue, les nausées, la diarrhée, les vomissements, la constipation, les douleurs abdominales, les maux de tête, les éruptions cutanées, l’hyperkératose, l’augmentation des taux de créatinine kinase sanguine, l’arthralgie, la myopathie et les troubles visuels.

Les toxicités importantes détectées associées à Braftovi comprennent les nouvelles tumeurs malignes cutanées primaires, les hémorragies graves, l’uvéite, la thromboembolie veineuse et la prolongation de l’intervalle QT.

Moins de patients recevant Braftovi en association avec le binimétinib (57,8 %) ont connu des événements indésirables de niveau 3/4 comparativement aux patients recevant le vemurafénib (63,4 %).

Une proportion légèrement plus élevée de patients du groupe traité à l’aide du vemurafénib (37,1 %) ont connu au moins un événement indésirable grave comparativement au groupe traité au moyen de Braftovi en association avec le binimétinib (34,4 %). Les événements indésirables graves les plus souvent signalés dans le groupe traité au moyen de Braftovi en association avec le binimétinib étaient la pyrexie, les douleurs abdominales, l’anémie, les lésions rénales aiguës, l’hémorragie cérébrale, la détérioration générale de la santé physique, la pneumonie, l’embolie pulmonaire et les vomissements.

Des réactions indésirables menant à des interruptions de dose de Braftovi se sont produites chez 30 % des patients recevant Braftovi en association avec le binimétinib. Les interruptions de dose étaient le plus souvent dues aux nausées (7 %), aux vomissements (7 %) et à la pyrexie (4 %).

Des réactions indésirables nécessitant des réductions de dose de Braftovi se sont produits chez 14 % des patients recevant Braftovi en association avec le binimétinib. Les réactions indésirables les plus courantes qui ont entraîné une réduction de la dose ont été l’arthralgie (2 %), la fatigue (2 %) et les nausées (2 %).

Les réactions indésirables ont mené à l’interruption permanente de Braftovi chez 5 % des patients recevant Braftovi en association avec le binimétinib. Les hémorragies (2 %) et les maux de tête (1 %) étaient les réactions indésirables les plus courantes qui ont résulté en l’interruption permanente de Braftovi.

Des mises en garde et des mesures de précaution appropriées, y compris des recommandations pour des modifications de la dose, sont en place dans la monographie de produit de Braftovi pour répondre aux préoccupations en matière d’innocuité. Un encadré « Mises en garde et précautions importantes » met en évidence les réactions indésirables importantes suivantes déterminées comme étant provoquées par Braftovi : nouvelles tumeurs malignes cutanées primaires, hémorragies graves, uvéite, thromboembolie veineuse et prolongation de l’intervalle QT.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Braftovi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.