Sommaire des motifs de décision portant sur Casirivimab and Imdevimab
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Casirivimab and Imdevimab est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Casirivimab et Imdevimab
Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Casirivimab et Imdevimab
Mise à jour : 2024-09-20
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de casirivimab et imdevimab, un produit dont les ingrédients médicinaux sont casirivimab et imdevimab. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN) :
DIN 02516691 – 300 mg/2,5 ml pour le casirivimab et 300 mg/2,5 ml pour l’imdevimab, solutions, administration par voie intraveineuse
DIN 02516705 – 1 332 mg/11,1 ml pour le casirivimab et 1 332 mg/11,1 ml pour l’imdevimab, solutions, administration par voie intraveineuse
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
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Autorisation par Arrêté d'urgence révoquée | Sans objet | 2024-06-21 | À la suite de l’annulation de la PDN no 256264, l’autorisation de Casirivimab et Imdevimab, conformément à l’Arrêté d’urgence concernant l’importation, la vente et la publicité de drogues à utiliser relativement à la COVID-19 a été révoquée. |
PDN Nº 256264 | 2021-09-01 | Lettre d’annulation reçue 2024-06-21 | Présentation déposée pour le traitement de la COVID-19 légère à modérée, confirmée par un test viral direct du SRAS-CoV-2, chez les adultes et les adolescents (de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg) qui présentent un risque élevé d’évolution vers l’hospitalisation ou le décès. Le promoteur a annulé la présentation avant que Santé Canada ne termine l'examen. Un Sommaire de l’annulation a été publié. |
RPPV Nº 268136 | 2022-09-23 | Examen terminé 2022-12-29 |
Renseignements déposées conformément aux conditions imposées à l’autorisation délivrée en vertu de l'Arrêté d'urgence concernant l'importation, la vente et la publicité de drogues à utiliser relativement à la COVID-19 (Arrêté d'urgence). RPPV semestriel no 2 pour la période allant du 2022-01-19 au 2022-07-18. Il a été demandé au promoteur de fournir des évaluations actualisées pour la surveillance continue des événements d'innocuité. Santé Canada a recommandé de faire passer la fréquence de tous les 6 mois à une fréquence annuelle. |
RPPV Nº 262856 | 2022-03-30 | Examen terminé 2022-07-13 |
Renseignements déposées conformément aux conditions imposées à l’autorisation délivrée en vertu de l'Arrêté d'urgence concernant l'importation, la vente et la publicité de drogues à utiliser relativement à la COVID-19 (Arrêté d'urgence). RPPV semestriel no 1 pour la période allant du 2021-07-19 au 2022-01-18. Il a été demandé au promoteur de fournir des évaluations actualisées pour la surveillance continue des événements d'innocuité. |
Mise à jour de la monographie de produit Nº de contrôle 249830 | Sans objet | Approuvée 2022-06-07 |
Santé Canada a émis une lettre d'avertissement le 2022-04-28, demandant au promoteur de réviser la monographie de produit (MP) afin de mettre à jour l'information sur la résistance aux antiviraux. Le promoteur a soumis des modifications à la section Microbiologie de la MP; celles-ci ont été examinées et jugées acceptables. |
Communication des risques liés aux produits de santé | Sans objet | Publiée 2022-01-07 |
Communication des risques liés aux produits de santé publiée (Le casirivimab et l’imdevimab – Risque élevé d’échec thérapeutique en raison de la circulation du variant Omicron du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère [SRAS-CoV-2]), présentant de nouvelle information concernant l'innocuité à l’intention des professionnels de la santé. |
Rapport mensuel d'innocuité Nº de contrôle 256732 |
2021-09-16 | Examen terminé 2021-12-07 |
Renseignements déposées conformément aux conditions imposées à l’autorisation délivrée en vertu de l'Arrêté d'urgence concernant l'importation, la vente et la publicité de drogues à utiliser relativement à la COVID-19 (Arrêté d'urgence). Rapport mensuel d’innocuité no 1, 2 et 3 pour la période allant du 2021-06-01 au 2021-08-31. Les données actuelles sur l’innocuité après la mise en marché correspondent au profil d’innocuité indiqué sur l’étiquette de Casirivimab et Imdevimab. Santé Canada a recommandé de faire passer la fréquence des rapports périodiques de mensuelle à semestrielle. |
Mise à jour du plan de gestion des risques Nº de contrôle 255269 |
2021-07-30 | Examen fermé 2021-09-16 |
Le plan de gestion des risques (PGR) de base (Union européenne [UE]) et l'addendum canadien ont été déposés conformément aux conditions imposées à l'autorisation délivrée en vertu de l'Arrêté d'urgence concernant l'importation, la vente et la publicité de drogues à utiliser relativement à la COVID-19. Des lacunes continuent d'être identifiées, mais elles seront traitées dans le cadre de l'examen de la présentation de drogue nouvelle pour le Casirivimab et l'Imdevimab déposée en vertu du Règlement sur les aliments et drogues. |
Avis aux professionnels de la santé | Sans objet | Publiée 2021-07-30 |
Avis aux professionnels de la santé publié (Autorisation de l’utilisation du casirivimab et de l’imdevimab avec un étiquetage unilingue anglais dans le cadre de la pandémie de COVID-19), présentant des renseignements importants sur l’approvisionnement et l’innocuité du produit à l’intention des professionnels de la santé. |
Avis de mise en marché d'un produit médicamenteux (DIN 02516705) | Sans objet | Date de la première vente : 2021-07-29 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à l'article 8 de l'Arrêté d'urgence concernant l'importation, la vente et la publicité de drogues à utiliser relativement à la COVID-19. |
Demande Nº 249830 | 2021-02-24 | Autorisée (avec conditions) 2021-06-09 |
Autorisation (assortie de conditions imposées) délivrée en vertu de l'Arrêté d'urgence concernant l'importation, la vente et la publicité de drogues à utiliser relativement à la COVID-19 (Arrêté d'urgence). |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Casirivimab et Imdevimab
SMD émis le : 2021-07-07
L'information suivante se rapporte à l’autorisation provisoire du Casirivimab et Imdevimab.
Casirivimab et Imdevimab
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02516691 - 300 mg/2,5 ml pour le casirivimab et 300 mg/2,5 ml pour l'imdevimab, solutions, administration par voie intraveineuse
- DIN 02516705 - 1 332 mg/11,1 ml pour le casirivimab et 1 332 mg/11,1 ml pour l'imdevimab, solutions, administration par voie intraveineuse
Hoffmann-La Roche Ltd.
Application Control Number: 249830
Le 9 juin 2021, Santé Canada a délivré une autorisation en vertu de l’Arrêté d’urgence concernant l’importation, la vente et la publicité de drogues à utiliser relativement à la COVID-19 (Arrêté d’urgence) à Hoffmann-La Roche Limited pour les produits pharmaceutiques casirivimab et imdevimab. L’Arrêté d’urgence, signé par la ministre de la Santé le 16 septembre 2020, établit de nouvelles voies d’autorisation avec l’intention d’accélérer l’autorisation d’importation, de vente et de publicité de médicaments utilisés pour combattre la maladie à coronavirus 2019 (COVID‑19), tout en tenant compte des besoins urgents en santé publique causés par la COVID‑19.
L’autorisation provisoire du casirivimab et de l’imdevimab s’appuie sur l’information limitée sur la qualité (chimie et fabrication), l’information non clinique (pharmacologie et toxicologie) et l’information clinique (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. À la suite de l’examen des renseignements disponibles, Santé Canada considère qu’il y a suffisamment de données probantes fournies pour appuyer la conclusion que les avantages potentiels associés à le traitement combiné du casirivimab et de l’imdevimab l’emportent sur les risques potentiels, compte tenu des incertitudes liées aux avantages et aux risques et de la nécessité de répondre aux besoins urgents en santé publique liés à la COVID‑19. Sur la base de ces considérations, le profil d’avantages‑risques du casirivimab et de l’imdevimab, lorsqu’ils sont administrés ensemble, est considéré comme favorable pour le traitement de COVID-19 d’intensité légère ou modérée, confirmée par un test de dépistage direct du virus SARS-CoV-2, chez les adultes et les adolescents (de 12 ans et plus pesant au moins 40 kg) présentant un risque élevé d’évolution de la maladie entraînant l’hospitalisation et/ou le décès.
L’utilisation de la combinaison du casirivimab et de l’imdevimab est permise en vertu d’une autorisation d’urgence délivrée conformément à l’article 5 de l’Arrêté d’urgence concernant l’importation, la vente et la publicité de drogues à utiliser relativement à la COVID-19 (arrêté d’urgence). L’autorisation provisoire du casirivimab et de l’imdevimab est soumise à des conditions qui doivent être respectées par le promoteur pour s’assurer de la qualité, de l’innocuité et de l’efficacité continues des produits. Les conditions peuvent être modifiées en tout temps. De plus, cette autorisation peut être révoquée si de nouveaux renseignements ne permettent pas l’utilisation sécuritaire et efficace des produits.
Pour obtenir de plus amples renseignements sur l’autorisation dans le cadre de cette voie, consulter l’Arrêté d’urgence concernant l’importation, la vente et la publicité de drogues à utiliser relativement à la COVID-19 (Arrêté d’urgence) et les Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux drogues autorisées en vertu de l’Arrêté d’urgence : Ligne directrice.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Le casirivimab et l’imdevimab sont des anticorps monoclonaux contre la protéine de spicule du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), l’agent causal de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Le casirivimab et l’imdevimab, à administrer ensemble, sont indiqués pour le traitement de la COVID-19 d’intensité légère ou modérée, confirmée par un test de dépistage direct du virus SRAS-CoV-2, chez les adultes et les adolescents (de 12 ans et plus pesant au moins 40 kg) présentant un risque élevé d’évolution de la maladie entraînant l’hospitalisation et/ou le décès.
L’utilisation du casirivimab et de l’imdevimab n’est pas autorisée chez les patients :
- qui sont hospitalisés en raison de la COVID-19, ou
- qui ont besoin d’une oxygénothérapie en raison de la COVID-19, ou
- qui ont besoin d’une augmentation du débit d’oxygène de référence en raison de la COVID-19 dans le cas d’une oxygénothérapie chronique en raison de la comorbidité sous-jacente non liée à la COVID-19.
Il n’a pas été démontré que le traitement combiné au casirivimab et à l’imdevimab profite aux patients hospitalisés en raison de la COVID-19. Les anticorps monoclonaux, tels que le casirivimab et l’imdevimab, peuvent être associés à de pires résultats cliniques lorsqu’ils sont administrés à des patients hospitalisés atteints de la COVID-19 dont l’état nécessite une oxygénothérapie à haut débit ou une ventilation mécanique.
Les variants viraux circulants du SRAS-CoV-2 peuvent être associés à une résistance aux anticorps monoclonaux. Les professionnels de la santé devraient examiner régulièrement les renseignements sur la résistance antivirale dans la monographie du produit pour le casirivimab et l’imdevimab (Section 15 - Microbiologie) pour obtenir des détails sur des variants et des résistances particulières, qui peuvent être mis à jour régulièrement.
La combinaison du casirivimab et de l’imdevimab n’est pas autorisée chez les patients âgés de moins de 12 ans ou chez les adolescents pesant moins de 40 kg. L’innocuité et l’efficacité de la combinaison du casirivimab et de l’imdevimab n’ont pas été directement évaluées chez les patients pédiatriques (âgés de moins de 18 ans) dans les essais cliniques. La posologie recommandée chez les patients de 12 à 17 ans pesant au moins 40 kg devrait entraîner des expositions de sérum comparables au casirivimab et à l’imdevimab par rapport à celles observées chez les adultes selon une méthode d’échelle allométrique (qui tient compte de l’incidence des variations pondérales et de l’âge sur la clairance et le volume de distribution). Il est fortement recommandé de surveiller de près cette population de patients.
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans.
Le casirivimab et l’imdevimab sont contre‑indiqués chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ces médicaments ou à tout autre ingrédient dans la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal ou tout composant du contenant.
Le casirivimab et l’imdevimab sont présentés individuellement comme des solutions qui doivent être administrées ensemble en une seule perfusion intraveineuse. Chaque boîte contient deux fioles par emballage, soit une fiole de 300 mg/2,5 ml de casirivimab et une fiole de 300 mg/2,5 ml d’imdevimab ou une fiole de 1 332 mg/11,1 ml de casirivimab et une fiole de 1 332 mg/11,1 ml d’imdevimab. En plus des ingrédients médicinaux, les solutions contiennent de la L-histidine, du monochlorhydrate monohydraté de L-histidine, du polysorbate 80, du saccharose et de l’eau pour injection.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit du casirivimab et de l’imdevimab approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID‑19 de Santé Canada.
2 Pourquoi Casirivimab et Imdevimab a-t-il été autorisé?
Santé Canada considère qu’il y a suffisamment de données probantes fournies pour appuyer la conclusion que les avantages potentiels associés au combinaison du casirivimab et de l’imdevimab l’emportent sur les risques, compte tenu des incertitudes liées aux avantages et aux risques et de la nécessité de répondre aux besoins urgents en santé publique liés à la maladie à coronavirus 2019 (COVID‑19). Compte tenu de ces considérations, le profil de risque des avantages du casirivimab et de l’imdevimab, lorsqu’ils sont administrés ensemble, est considéré comme favorable pour le traitement de la COVID-19 d’intensité légere ou modérée, confirmée par un test de dépistage direct du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), chez les adultes et les adolescents (de 12 ans et plus pesant au moins 40 kg) présentant un risque élevé d’évolution de la maladie entraînant l’hospitalisation et/ou décès.
L’utilisation du casirivimab et de l’imdevimab, lorsqu’ils sont administrés ensemble, est permise en vertu d’une autorisation délivrée conformément à l’article 5 de l’Arrêté d’urgence concernant l’importation, la vente et la publicité de drogues à utiliser relativement à la COVID-19 (Arrêté d’urgence). L’autorisation provisoire du casirivimab et de l’imdevimab est associée à des conditions que le promoteur doit respecter pour assurer la qualité, l’innocuité et l’efficacité continues des produits.
Les variants viraux circulants du SRAS-CoV-2 peuvent être associés à une résistance aux anticorps monoclonaux. Les professionnels de la santé devraient examiner régulièrement les renseignements sur la résistance antivirale dans la monographie du produit pour le casirivimab et l’imdevimab (Section 15 - Microbiologie) pour obtenir des détails sur des variants et des résistances particulières, qui peuvent être mis à jour régulièrement.
La COVID-19 est la maladie infectieuse causée par le nouveau coronavirus, SRAS-CoV-2, qui s’est propagé rapidement et mondialement depuis son apparition à la fin de 2019. Au Canada, il y a eu 1 396 798 cas confirmés de COVID‑19 et 25 843 décès en date du 9 juin 2020, date de l’autorisation du casirivimab et de l’imdevimab. La maladie à coronavirus 2019 est principalement une maladie respiratoire qui peut affecter d’autres organes. Le virus SRAS-CoV-2 est transmis d’une personne à une autre principalement par des gouttelettes et des aérosols provenant du nez ou de la bouche lorsqu’une personne infectée tousse, éternue ou parle. Les personnes atteintes de la COVID‑19 peuvent être asymptomatiques ou présenter une gamme de symptômes allant de légers à sévères. Les symptômes peuvent apparaître entre 1 et 14 jours après l’exposition au virus. Les symptômes peuvent comprendre de la fièvre (≥ 38 °C) ou des frissons, de la toux, de l’essoufflement, des difficultés respiratoires, de la fatigue, des douleurs musculaires ou corporelles, des maux de tête, une perte de goût ou d’odeur, des maux de gorge, de la congestion ou un nez qui coule, des nausées ou des vomissements, et de la diarrhée. Les cas sévères de COVID-19 peuvent se transformer en pneumonie, en syndrome respiratoire aigu sévère, en défaillance de plusieurs organes et entraîner le décès. Les personnes âgées et les personnes atteintes de certains problèmes médicaux sous-jacents comme l’hypertension artérielle, l’obésité, les maladies cardiaques, les maladies rénales chroniques, le diabète de type 2, le cancer et la maladie pulmonaire obstructive sont plus susceptibles de subir des conséquences graves. Par ailleurs, l’émergence de nouveaux variants préoccupants pourrait augmenter le taux de transmission ainsi que la gravité de la maladie dans l’ensemble de la population.
Les soins aux personnes qui ont la COVID‑19 se sont améliorés grâce à l’expérience clinique, et la gestion clinique de la COVID‑19 a continué de s’améliorer au moyen de diverses thérapies. Santé Canada a autorisé, en vertu de l’Arrêté d’urgence concernant l’importation, la vente et la publicité de drogues à utiliser relativement à la COVID‑19 (Arrêté d’urgence), plusieurs vaccins (le vaccin de Pfizer‑BioNTech COVID‑19 Vaccine, COVID‑19 Vaccine Moderna, AstraZeneca COVID‑19 Vaccine, Covishield et Janssen COVID-19 Vaccine) pour la protection contre la COVID‑19. Deux thérapies ont également été autorisées (Veklury et Bamlanivimab). Néanmoins, des options de traitement demeurent urgentes dans le contexte de la pandémie en cours. Le casirivimab et l’imdevimab, deux anticorps monoclonaux utilisés en combinaison, représentent le troisième traitement autorisé au Canada pour le traitement de la COVID-19.
Le casirivimab et l’imdevimab sont deux anticorps monoclonaux non-concurrents, de type immunoglobulines G1(variante IgG1), entièrement humaine, qui se lient spécifiquement au domaine de liaison des récepteurs de la glycoprotéine de spicule du SRAS-CoV-2. Cette action neutralise l’infectiosité virale en bloquant la liaison du virus aux récepteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2).
L’autorisation du casirivimab et de l’imdevimab en vertu de l’arrêt d’urgence était principalement fondée sur les résultats provisoires de l’étude de phase I/II/III (cohorte 1), contrôlée par placebo, à double insu, randomisée et à dose unique du casirivimab et de l’imdevimab administrés en combinaison à des patients ambulatoires diagnostiqués comme souffrant d’une maladie légère à modérée due à la COVID-19 (étude R10933-10987-COV-2067, ci-après dénommée étude COV-2067). La phase III (cohorte 1) de l’étude a démontré l’efficacité du casirivimab et de l’imdevimab, administrés ensemble, pour réduire le taux d’hospitalisations attribuables à la COVID-19 ou de décès toutes causes confondues chez les patients qui étaient considérés comme à haut risque d’hospitalisation en raison de la COVID-19. Dans cette partie de l’étude, 4 567 patients ont été randomisés pour recevoir une perfusion intraveineuse unique de 1 200 mg (600 mg de casirivimab + 600 mg d’imdevimab; nombre de patients [n] = 838), une dose de 2 400 mg (1 200 mg de casirivimab + 1 200 mg d’imdevimab; n = 1 529), une dose de 8 000 mg (4 000 mg de casirivimab + 4 000 mg d’imdevimab; n = 700), ou un placebo (n = 1 500). Au début de la phase III, les deux doses sélectionnées de casirivimab et d’imdevimab étaient de 8 000 mg et de 2 400 mg. Toutefois, selon les analyses de la phase I/II qui ont montré que les doses de 8 000 mg et de 2 400 mg ont réduit la charge virale de la même façon, le protocole de la phase III a été modifié pour comparer les doses de 2 400 mg et de 1 200 mg avec un placebo. Les données du groupe de traitement de 8 000 mg ont été présentées de façon descriptive sans comparaison officielle avec le placebo. Les patients dont le résultat de l’amplification de réaction en chaîne de la polymérase à transcription inverse quantitatif (RT‑qPCR) du SRAS-CoV-2 à partir d’un écouvillon nasopharyngé était positif au moment de la randomisation, et qui présentaient au moins un facteur de risque de maladie grave causée par la COVID-19 ont été inclus dans l’analyse du paramètre d’évaluation principal.
L’étude a réussi à démontrer une réduction statistiquement significative des taux d’hospitalisations et de décès chez les patients traités comparativement à ceux qui ont reçu un placebo. L’effet du traitement a été considéré comme modéré, mais potentiellement significatif, avec des réductions du risque absolu (pour l’hospitalisation ou le décès) de 2,2 % et de 3,3 % pour les groupes de traitement avec 1 200 mg et 2 400 mg, respectivement, comparativement au placebo. Les réductions du risque relatif étaient de 70,4 % (1 200 mg par rapport au placebo) et de 71,3 % (2 400 mg par rapport au placebo). On ne sait pas précisément comment les changements au taux d’événement prévu, qui pourraient survenir en ciblant les patients qui présentent le risque le plus élevé de complications liées à la COVID-19 ou en raison des changements de la dynamique de la pandémie, pourraient avoir une incidence sur les estimations absolues ou relatives de la réduction du risque.
Les patients qui ont participé à l’étude sans au moins un facteur de risque de référence spécifié dans le protocole n’ont généralement pas subi d’hospitalisation ou de décès, peu importe le traitement reçu (casirivimab et imdevimab ou placebo). Par conséquent, selon les renseignements disponibles au moment de l’autorisation, on ne s’attend à aucun avantage thérapeutique chez cette population, et l’utilisation combinée des produits n’est pas autorisée chez les patients de la COVID-19 qui ne sont pas considérés comme présentant un haut risque d’hospitalisation ou de décès. La section Posologie et administration de la monographie du produit pour le casirivimab et l’imdevimab donne des conseils aux prescripteurs pour les aider à déterminer le risque d’hospitalisation ou de décès chez les patients qui ont des symptômes légers à modérés de la COVID-19. De plus, on y énumère les facteurs de risque appliqués à la phase III, première cohorte de l’étude pivot.
Les résultats cliniques des phases I et II de l’étude appuient un effet direct de la combinaison du casirivimab et de l’imdevimab sur la charge virale. Des différences statistiquement significatives ont été observées entre le placebo et chacun des groupes de traitement de 2 400 mg et 8 000 mg dans la réduction moyenne pondérée en fonction du temps de la charge virale par rapport au niveau de référence jusqu’au jour 7 après le traitement. Ces résultats ont été confirmés chez les patients à haut risque inscrits à la phase III de l’étude qui ont reçu soit un placebo, soit 1 200 mg de casirivimab et d’imdevimab, ou 2 400 mg de casirivimab et d’imdevimab.
L’étude pivot COV-2067 a également évalué les risques du traitement. Les résultats de l’étude indiquent que le profil d’innocuité d’une dose combinée unique de 2 400 mg (1 200 mg de casirivimab + 1 200 mg d’imdevimab) est relativement banal. Des doses combinées allant jusqu’à 8 000 mg (4 000 mg de casirivimab + 4 000 mg d’imdevimab) ont été administrées sans augmentation significative des taux d’événements indésirables graves ou d’événements indésirables d’intérêt particulier. Les réactions indésirables les plus importantes associées à ce traitement combiné sont les réactions liées à la perfusion, les réactions d’hypersensibilité et les réactions anaphylactiques. Ces types de réactions sont préoccupants pour les anticorps monoclonaux en général et ont rarement été observés dans toutes les phases de l’essai clinique en cours. La monographie du produit pour le casirivimab et l’imdevimab contient des mises en garde concernant chacune de ces réactions indésirables potentielles et conseille aux prescripteurs que les produits ne devraient être administré que dans un contexte où les professionnels de la santé disposent des moyens nécessaires pour traiter ces réactions indésirables graves. De plus, on recommande de surveiller les patients pendant au moins une heure après la perfusion.
Le risque relativement faible d’événements indésirables observés avec la combinaison de casirivimab et d’imdevimab peut être partiellement attribuable au mécanisme d’action, qui implique une liaison directe avec la protéine de spicule du SRAS-CoV-2 et aucune interaction avec un récepteur exprimé dans les tissus humains. De plus, l’administration d’une dose unique peut aider à minimiser l’incidence d’hypersensibilité ou de réactions anaphylactiques.
Aucun adolescent (12 ans et plus) n’a été inclus dans les essais cliniques disponibles sur le traitement combiné du casirivimab et de l’imdevimab. La modélisation pharmacocinétique préliminaire de la population et la simulation ont prédit des expositions pharmacocinétiques semblables à la suite d’une dose de 2 400 mg chez les adolescents pesant plus de 40 kg par rapport à celles observées chez les adultes. Le promoteur inscrit actuellement des patients pédiatriques à l’étude COV-2067 et doit déposer les résultats de cette étude auprès de Santé Canada aux fins d’évaluation dans le cadre des conditions imposées à la présente autorisation.
L’inclusion des adolescents à haut risque dans l’indication est fondée principalement sur l’extrapolation des résultats de sécurité chez les patients adultes. Fait important, il n’y a pas de données probantes solides à l’appui d’un facteur de risque particulier comme prédicteur de résultats graves chez la population pédiatrique/adolescente et, par conséquent, la monographie du produit pour le casirivimab et l’imdevimab n’en précise aucune pour ce groupe de patients. Toutefois, compte tenu de la possibilité que les facteurs de risque soient déterminés au fur et à mesure de l’évolution de la pandémie, les adolescents à haut risque ont été inclus dans l’indication, ce qui permet aux prescripteurs de déterminer si et quand ils doivent être traités. Notamment, la monographie du produit pour le casirivimab et l’imdevimab indique explicitement que les produits n’ont pas été étudiés auprès de cette population.
Dans le cadre des conditions que le promoteur doit respecter pour assurer la qualité, l’innocuité et l’efficacité continues des produits, Santé Canada a demandé que le promoteur accepte plusieurs engagements à respecter après la mise en marché. Les engagements comprennent (sans toutefois s’y limiter) la fourniture d’un Plan canadien de gestion des risques (PGR) pour le casirivimab et l’imdevimab. Le PGR est conçu pour décrire les problèmes d’innocuité connus et potentiels, pour présenter le plan de surveillance et, au besoin, pour décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire au minimum les risques associés aux produits.
Malgré plusieurs incertitudes, dont l’identification de facteurs de risque significatifs ainsi que l’efficacité potentielle chez les patients adolescents à haut risque, dans le contexte d’urgence de la pandémie de COVID-19, Santé Canada considère que le casirivimab et l’imdevimab, lorsqu’ils sont administrés ensemble, offrent des avantages potentiels pour les patients atteints de symptômes légers à modérés de COVID-19 et présentant un haut risque d’hospitalisation ou de décès lié à la COVID-19, avec un profil d’innocuité acceptable et un équilibre généralement favorable entre les avantages et les risques.
En vertu de l’article 5 de l’Arrêté d’urgence, les produits pharmaceutiques casirivimab et imdevimab, destinés à être administrés ensemble, ont été autorisés pour la vente au Canada et les conditions connexes ont été établies pour assurer la qualité, l’innocuité et l’efficacité continues des produits. Les conditions peuvent être modifiées en tout temps. De plus, cette autorisation peut être révoquée si de nouveaux renseignements ne permettent pas l’utilisation sécuritaire et efficace des produits.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Casirivimab et Imdevimab?
La demande d’autorisation pour le casirivimab et l’imdevimab a été présentée le 24 février 2021, conformément à l’article 3 de l’Arrêté d’urgence concernant l’importation, la vente et la publicité de drogues à utiliser relativement à la COVID-19 (Arrêté d’urgence).
L’Arrêté d’urgence (signé par la ministre de la Santé le 16 septembre, 2020) vise à accélérer l’autorisation de médicaments pour combattre la COVID‑19. L’Arrêté d’urgence permet à la ministre de tenir compte des besoins urgents en santé publique liés à la COVID-19 pour décider s’il faut autoriser un Médicament contre la COVID-19 en fonction des données probantes fournies sur l’innocuité, l’efficacité et la qualité. Comme il est indiqué dans les Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux drogues autorisées en vertu de l’Arrêté d’urgence : Ligne directrice, les renseignements cliniques, non cliniques et de qualité (chimie et fabrication) présentés dans une demande d’autorisation en vertu de l’Arrêté d’urgence peuvent ne pas être aussi complets que ceux contenus dans une présentation de drogue habituelle. L’Arrêté d’urgence établit un ensemble modifié d’exigences relatives aux demandes, qui peut permettre à Santé Canada de commencer son évaluation à l’aide des renseignements fournis par le demandeur et d’accepter de nouvelles données probantes dès qu’elles seront disponibles jusqu’à ce que la demande soit jugée complète. Ce processus peut réduire le délai d’autorisation de ces nouvelles drogues tout en maintenant des normes élevées d’innocuité, d’efficacité et de qualité.
Les renseignements relatifs à cette demande ont été fournis sur une base continue. À la suite d’un examen accéléré des données cliniques, non cliniques et de qualité limitées présentées, Santé Canada a déterminé qu’il y avait suffisamment de données probantes à l’appui de la conclusion que les avantages potentiels associés à la combinaison du casirivimab et de l’imdevimab l’emportent sur les risques, compte tenu des incertitudes liées aux avantages et aux risques et de la nécessité de répondre aux besoins urgents en santé publique liés à la COVID‑19. Le 9 juin 2021, Santé Canada a délivré une autorisation de vente du casirivimab et de l’imdevimab, assortie de conditions imposées.
Étapes importantes de la présentation: Casirivimab et Imdevimab
Étape importante de la présentation | Date |
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Réunions préalables à la demande | 2021-01-20 |
Dépôt de la demande initiale soumise par le promoteur | 2021-02-24 |
Données non cliniques initiales soumises par le promoteur | 2021-02-24 |
Données qualitatives initiales soumises par le promoteur | 2021-02-24 |
Données cliniques initiales soumises par le promoteur | 2021-02-24 |
Évaluation de la qualité terminée par Santé Canada | 2021-05-20 |
Monographie de produit finale (anglaise) soumise par le promoteur | 2021-05-20 |
Monographie de produit finale (française) soumise par le promoteur | 2021-05-26 |
Évaluation clinique/médicale terminée par Santé Canada | 2021-06-04 |
Évaluation non clinique terminée par Santé Canada | 2021-06-04 |
Examen de l'étiquetage terminé par Santé Canada | 2021-06-07 |
Conditions finalisées par Santé Canada | 2021-06-08 |
Autorisation provisoire délivrée par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques, Santé Canada | 2021-06-09 |
La décision canadienne d’autorisation est fondée sur une évaluation critique du dossier présenté à Santé Canada. Les examinateurs ont également examiné les réponses du promoteur aux demandes d’information présentées par la Food and Drug Administration (FDA) des États‑Unis et les documents relatifs à l’autorisation d’utilisation d’urgence accordée par la FDA pour le casirivimab et l’imdevimab.
Pour obtenir de plus amples renseignements sur l’autorisation dans le cadre de cette voie, consulter l’Arrêté d’urgence concernant l’importation, la vente et la publicité de drogues à utiliser relativement à la COVID-19 et les Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux drogues autorisées en vertu de l’Arrêté d’urgence : Ligne directrice.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Conformément à l’article 10 de l’Arrêté d’urgence concernant l’importation, la vente et la publicité de drogues à utiliser relativement à la COVID-19 (Arrêté d’urgence), des conditions ont été imposées sur l’autorisation délivrée à l’égard du casirivimab et de l’imdevimab.
Ces conditions énoncent les exigences relatives à l’information clinique, à la qualité (chimie et fabrication), aux éléments du plan de gestion des risques et à l’étiquetage, et elles ont été mises en place pour assurer la qualité, l’innocuité et l’efficacité continues du produit.
Les conditions comprennent (sans toutefois s’y limiter) ce qui suit.
En ce qui concerne les études cliniques, le promoteur :
- fournira un rapport complet de l’étude clinique portant le numéro de protocole R10933-10987-COV-2067, intitulé : Un protocole maître évaluant l’innocuité, la tolérance et l’efficacité des anticorps monoclonaux anti-spicule (S) du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) pour le traitement des patients ambulatoires atteints de la COVID-19. Les rapports complets devraient fournir les analyses finales de l’efficacité et de l’innocuité de toutes les phases et cohortes, y compris, mais sans s’y limiter, les patients à risque élevé d’hospitalisation ou de décès, les patients pédiatriques et les femmes enceintes. La présentation de cette information devrait inclure des rapports d’études cliniques complets et la documentation connexe conformément aux lignes directrices pertinentes de l’International Council for Harmonisation (ICH) (p. ex., ICH E3 Structure et contenu des rapports d’études cliniques, ICH M4 Le document technique commun);
- fournira des mises à jour régulières à Santé Canada concernant l’activité et/ou l’efficacité clinique du casirivimab et d’imdevimab par rapport aux variants préoccupants actuels et futurs et de variants d’intérêt identifiés par l’Organisation mondiale de la Santé (OMS). L’OMS énumère les variants préoccupants et les variants d’intérêt dans sa mise à jour épidémiologique hebdomadaire sur la COVID-19, accessible sur le site Web de l’OMS : https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports
- fournira des mises à jour sur les stratégies réglementaires mondiales, y compris les échéanciers prévus, pour les demandes d’autorisation de mise en marché conditionnelle et complète au moins deux fois par année.
De plus, le promoteur :
- avisera Santé Canada de tout résultat hors spécification ou hors tendance au cours d’études de stabilité à long terme;
- soumettra un plan de gestion des risques (PGR) de base (l’Union européenne) et le PGR canadien au plus tard le 31 juillet 2021. Le format du PGR devrait suivre les lignes directrices (Document d’orientation - Présentation des plans de gestion des risques et les engagements de suivi) et inclure les éléments suivants dans le contexte des médicaments pour la COVID-19 soumis pour autorisation en vertu de l’arrêté d’urgence :
- une spécification d’innocuité qui détaille les risques relevés, les risques potentiels et les informations manquantes pour le produit, en mettant l’accent sur les risques chez les patients atteints de la COVID-19;
- un plan de pharmacovigilance qui décrit les mesures spécifiques à prendre pour identifier et signaler les problèmes d’innocuité chez les patients atteints de la COVID-19, y compris la notification des effets indésirables, les rapports périodiques et les études en cours ou prévues;
- un plan d’atténuation des risques, s’il y a lieu, pour gérer les risques qui peuvent nécessiter des mesures supplémentaires au-delà de celles considérées comme standard (par exemple, l’étiquetage).
- après l'autorisation et à compter du 1er juillet 2021, présenter des rapports mensuels sur l’innocuité pendant la période d'autorisation de l’arrêté d’urgence, sauf indication contraire de Santé Canada;
- soumettra des captures d’écran finalisées de toutes les composantes de la plate-forme électronique, y compris les renseignements sur l’étiquetage propre au Canada pour casirivimab et imdevimab, en français et en anglais, à des fins de documentation et d’évaluation par Santé Canada, avant le lancement de la plateforme électronique;
- élaborera et distribuera une communication des risques liés aux produits de santé, en français et en anglais, avec l’approbation et l’autorisation de Santé Canada, afin d’informer les professionnels de la santé de l’autorisation du casirivimab et de l’imdevimab en vertu de l’Arrêté d’urgence, avec étiquetage international pour l’approvisionnement initial, afin d’accélérer l’accès au médicament dans le contexte de la pandémie.
- La lettre doit diriger les professionnels de la santé vers la plate-forme électronique où ils trouveront de l’information sur l’étiquetage propre au Canada dans les deux langues officielles. Cette lettre doit être publiée avant et en parallèle à la distribution du casirivimab et de l’imdevimab jusqu’à ce que l’étiquetage propre au Canada soit mis en place.
- apdoptera l’étiquetage bilingue propre au Canada pour le casirivimab et l’imdevimab lorsque l’approvisionnement sera modifié graduellement vers un approvisionnement dédié au Canada. Santé Canada doit être tenue informée des échéances prévues et des stratégies proposées dès qu’ils sont confirmés.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Santé Canada s'engage à fournir l'information actualisée sur les vaccins et traitements pour la COVID‑19. Pour obtenir des renseignements à jour, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter le Portail des vaccins et traitements pour la COVID‑19 pour les renseignements sur les vaccins et traitements autorisés pour la COVID‑19, ainsi que ceux dont l'examen est actuellement en cours.
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie des médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
La demande d’autorisation du casirivimab et de l’imdevimab a été examinée en vertu de l’Arrêté d’urgence concernant l’importation, la vente et la publicité de drogues à utiliser relativement à la COVID-19 (arrêté d’urgence), qui a permis une présentation continue et un examen continu. Les données cliniques initiales comprenaient les résultats des phases I et II de l’étude R10933-10987-COV-2067 (étude COV-2067 ci-après). Par la suite, le promoteur a mis à jour la demande avec les résultats de l’étude de phase III, également de l’étude COV-2067, qui était l’étude pivot évaluant l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité des anticorps monoclonaux contre la protéine de spicule du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), le casirivimab et l’imdevimab (administrés ensemble), pour le traitement des patients ambulatoires atteints de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
À la suite de l’examen, on a imposé des conditions à l’autorisation provisoire du casirivimab et de l’imdevimab pour assurer la qualité, l’innocuité et l’efficacité continues des produits.
Pharmacologie clinique
Le casirivimab et l’imdevimab agissent ensemble comme une thérapie combinée d’anticorps monoclonaux. Les deux sont des anticorps monoclonaux non concurrents, antiviraux et entièrement fait d’immunoglobulines humaines G1 (variant de l’IgG1), qui ne sont pas modifiés dans la région cristalline du fragment (Fc). Chaque anticorps cible et se lie spécifiquement au domaine de liaison du récepteur de la glycoprotéine de spicule du SRAS-CoV-2. Cette action neutralise l’infectiosité virale en bloquant la capacité du virus à se lier aux récepteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2). Le blocage de l’interaction de la protéine de spicule avec les récepteurs ACE2 entraîne l’inhibition de l’infection des cellules hôtes. Lorsqu’ils sont administrés ensemble, le casirivimab et l’imdevimab présentent une activité de neutralisation, avec une concentration de 31,0 pM (0,005 μg/ml), ce qui entraîne l’inhibition de 50 % de l’infection virale au cours d’un essai de neutralisation par réduction de plages (PRNT50).
Le casirivimab a été isolé de la plateforme souris d’anticorps humains VelocImmune de Regeneron. L’imdevimab a été isolé des cellules B d’un donneur humain précédemment infecté par le SRAS-CoV-2.
Les données et les analyses pharmacologiques cliniques étaient limitées. D’après les réponses aux demandes d’information présentées par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et fournies dans la présentation, le promoteur a confirmé l’utilisation d’une méthode bioanalytique validée pour la mesure des concentrations sériques à partir de la sous-étude pharmacocinétique de phase III. Au moment de l’examen, le promoteur n’avait pas effectué d’analyse exposition-effet. Les paramètres pharmacocinétiques sommaires qui comprenaient les concentrations sériques maximales (Cmax) à la fin de la perfusion et 28 jours après la dose ont été fournis. Ces données suggèrent une augmentation de l’exposition proportionnelle à la dose pour les doses uniques intraveineuses de 1 200 mg à 8 000 mg (600 mg à 4 000 mg de chaque anticorps), ce qui correspond à la pharmacocinétique linéaire. Les voies métaboliques du casirivimab et de l’imdevimab n’ont pas été caractérisées. Comme anticorps IgG1 monoclonaux humains, le casirivimab et l’imdevimab devraient se dégrader en petits peptides et acides aminés par des voies cataboliques de la même façon que l’IgG endogène.
L’étude COV-2067 a évalué la combinaison du casirivimab et de l’imdevimab chez des patients ambulatoires atteints de COVID-19 aux doses combinées de 1 200 mg (600 mg de casirivimab + 600 mg d’imdevimab), 2 400 mg (1 200 mg de casirivimab + 1 200 mg d’imdevimab) et 8 000 mg (4 000 mg de casirivimab + 4 000 mg d’imdevimab). Les patients traités au casirivimab et à l’imdevimab, administrés ensemble, ont montré une réduction statistiquement significative de la charge virale moyenne des moindres carrés (log10 copies/ml) depuis le point de référence jusqu’au jour 7 par rapport au placebo (‑0,71 log10 copies/ml pour 1 200 mg et ‑0,86 log10 copies/ml pour 2 400 mg). Des effets cohérents ont été observés pour les groupes avec le traitement de 1 200 mg et de 2 400 mg, ce qui indique l’absence d’effet de dose.
Les effets de l’âge, de la déficience rénale ou de la déficience hépatique sur la pharmacocinétique du casirivimab et de l’imdevimab sont inconnus. L’insuffisance rénale ne devrait pas avoir d’incidence sur la pharmacocinétique du casirivimab et de l’imdevimab, car on sait que les anticorps monoclonaux dont le poids moléculaire est supérieur à 50 kDa ne subissent pas d’élimination rénale. De même, la dialyse ne devrait pas avoir d’incidence sur la pharmacocinétique du casirivimab et de l’imdevimab.
Chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg, la posologie recommandée devrait entraîner des expositions sériques au casirivimab et à l’imdevimab comparables à celles observées chez les adultes, puisque les adultes ayant un poids corporel semblable ont été inclus dans l’étude COV-2067.
Les données sur l’innocuité et l’efficacité des patients de 65 ans et plus sont limitées. Des 4 567 patients randomisés dans le cadre de l’étude COV-2067, 14 % avaient 65 ans et plus et 4 % avaient 75 ans et plus. On ne connaît pas la différence pharmacocinétique du casirivimab et de l’imdevimab chez les patients gériatriques et par rapport aux patients plus jeunes.
Les données de pharmacologie clinique appuient l’utilisation de la combinaison du casirivimab et de l’imdevimab pour l’indication recommandée.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit du casirivimab et de l’imdevimab approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID‑19 de Santé Canada.
Efficacité clinique
Des données cliniques provisoires provenant de l’étude pivot COV-2067 étaient disponibles pour évaluer l’efficacité clinique de la combinaison du casirivimab et de l’imdevimab pour le traitement des patients atteints de symptômes légers à modérés de COVID-19.
Étude pivot
L’étude COV-2067 est une étude clinique de phase III en cours, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo portant sur la combinaison du casirivimab et de l’imdevimab pour le traitement de patients adultes atteints de symptômes légers à modérés de COVID-19 et qui ne sont pas hospitalisés, mais sont considérés comme présentant un haut risque d’hospitalisation et/ou de décès en raison de la progression de la COVID-19. Les patients à haut risque étaient ceux qui présentaient un ou plusieurs des facteurs de risque suivants définis par le protocole : âge de 50 ans et plus; obésité (indice de masse corporelle de ≥ 30 kg/m2); maladies cardiovasculaires, notamment l’hypertension; maladies pulmonaires chroniques, y compris l’asthme; diabète de type 1 ou 2; maladies rénales chroniques, y compris les patients en dialyse; les maladies chroniques du foie; et les patients qui, de l’avis du chercheur, étaient immunodéprimés.
L’étude portait sur des patients adultes (≥18 ans) qui avaient un test de diagnostic positif au SRAS-CoV-2 dans les 72 heures précédant la randomisation, qui n’avaient pas été hospitalisés et qui présentaient au moins un ou plusieurs symptômes de la COVID-19 considérés comme légers ou modérés. L’apparition des symptômes ne devait pas avoir lieu plus de 7 jours avant la randomisation, et le traitement devait être initié dans les 3 jours suivant l’obtention d’un résultat positif au test viral du SRAS-CoV-2. Les principaux critères d’exclusion étaient les suivants : hospitalisation pour la COVID-19 avant la randomisation, ou hospitalisation pour quelque raison que ce soit lors de la randomisation; test sérologique du SRAS-CoV-2 positif antérieur; et/ou test de diagnostic moléculaire ou d’antigènes du SRAS-CoV-2 positif antérieur à partir d’un échantillon prélevé au moins 72 heures avant la randomisation.
La population étudiée était bien équilibrée entre les groupes de traitement. L’âge médian était de 50 ans (tranche d’âge : 18 à 96 ans), avec 14 % des patients étant âgés de 65 ans et plus. De plus, 52 % des patients étaient des femmes, 84 % étaient de race blanche, 5 % étaient de race noire et tous les patients présentaient un ou plusieurs facteurs de risque prédéfinis pour une maladie grave causée par la COVID-19.
Au cours de la phase III (cohorte 1), 4 567 patients ont été randomisés pour recevoir une perfusion intraveineuse unique de la combinaison de 1 200 mg (600 mg de casirivimab + 600 mg d’imdevimab; nombre de patients [n] = 838), de la combinaison de 2 400 mg (1 200 mg de casirivimab + 1 200 mg d’imdevimab; n = 1 529), de la combinaison de 8 000 mg (4 000 mg casirivimab + 4 000 mg d’imdevimab; n = 700) ou un placebo (n = 1500). Au départ, les patients ont été randomisés pour recevoir soit le placebo, soit la combinaison de 2 400 mg ou 8 000 mg de casirivimab et d’imdevimab. Cependant, sur la base des analyses des données de la phase I/II suggérant que les doses de 2 400 mg et de 8 000 mg ont réduit la charge virale de la même façon, le protocole de la phase III a été modifié pour comparer les doses de 2 400 mg et de 1 200 mg à celles du placebo. Les données du groupe de traitement de 8 000 mg ont été présentées sous forme d’analyse descriptive seulement, sans comparaison officielle avec le groupe de traitement par placebo. Des comparaisons ont été effectuées entre des patients affectés par randomisation à des doses spécifiques de casirivimab et d’imdevimab et des patients affectés par randomisation simultanée à un placebo.
L’ensemble d’analyse intégral comprenait tous les patients randomisés présentant des symptômes de COVID-19, qu’ils présentent ou non des facteurs de risque de maladie grave causée par la COVID-19; toutefois, le protocole de l’étude a été modifié afin de ne recruter que les patients considérés à haut risque en fonction de la présence d’un ou plusieurs facteurs de risque définis par le protocole. Par conséquent, le plan d’analyse statistique a également été modifié pour préciser que les résultats primaires et secondaires clés seraient analysés en tenant compte de l’ensemble d’analyse intégral modifié qui incluait tous les patients qui étaient dans l’ensemble d’analyse intégral avec un acide ribonucléique (ARN) du SRAS-CoV-2 détectable par une réaction en chaîne de la polymérase à transcription inverse quantitatif (RT-qPCR) dans les écouvillons rhinopharyngés lors de la randomisation et qui présentaient un ou plusieurs facteurs de risque prédéfinis (listés ci-dessus) pour une maladie grave causée par la COVID-19. L’ensemble d’analyse intégral modifié regroupé (n = 4 057) comprenait le volet de traitement de 8 000 mg. Comme nous l’avons vu ci-dessus, l’ensemble d’analyse intégral modifié excluait les patients qui n’avaient pas d’ARN du SRAS-CoV-2 détectable par RT-qPCR par échantillons rhinopharyngés prélevés au moment de la randomisation. Santé Canada a demandé une analyse plus approfondie de ces patients, et il a été déterminé que leur exclusion n’avait pas d’effet sur les conclusions de l’étude. L’ensemble d’analyse intégral modifié a été utilisé pour analyser les paramètres primaires et secondaires clés.
Si l’on tient compte de l’ensemble d’analyse intégral modifié, 1 355 patients ont reçu la dose combinée de 2 400 mg, 736 patients ont reçu la dose de 1 200 mg et 1 341 patients ont reçu un placebo. Fait important, le volet traitement de 1 200 mg n’a été comparé qu’aux patients inscrits en même temps à un placebo (n = 748) qui constituaient un sous-ensemble du groupe placebo global. Compte tenu de la dynamique de la pandémie en termes de taux d’événements prévus à différents moments, cette approche a été jugée raisonnable.
Le paramètre principal était le taux d’hospitalisations et/ou de décès, toutes causes confondues, survenus jusqu’au 29e jour de l’ensemble d’analyse intégral modifié. L’erreur de type I a été contrôlée au moyen d’un schéma d’essai hiérarchique, qui spécifiait d’abord l’essai du groupe de 2 400 mg par rapport au placebo. Si la signification statistique était démontrée, le groupe de 1 200 mg devait être testé officiellement par rapport au groupe de patients traités au placebo qui étaient inscrits en même temps que les patients du groupe de 1 200 mg. D’autres tests statistiques ont également été présélectionnés dans le plan d’analyse statistique. Toutefois, ces tests n’ont pas été considérés comme appuyant l’indication recommandée puisqu’ils se limitaient aux analyses de sous-groupes définies par les seuils arbitraires de charge virale rhinopharyngée ou par l’état sérologique, dont aucun n’était clairement lié au taux d’hospitalisation ou de décès.
Dans la comparaison de traitement combiné de 2 400 mg par rapport au placebo, on a observé moins d’événements d’hospitalisation et de décès chez les patients traités. Le taux d’événements chez les patients du groupe placebo était de 4,6 % (62 patients sur 1 341) comparativement à 1,3 % (18 patients sur 1 355) dans le groupe traité avec 2 400 mg. Cela représente une réduction absolue du risque de 3,3 % et une réduction relative du risque de 71,3 % du nombre de patients hospitalisés causés par la COVID-19 ou décès toutes causes confondues (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 51,7 %; 82,9 % [p <0,0001]). Le nombre calculé nécessaire pour traiter afin d’éviter une hospitalisation ou un décès était de 30,35 (IC à 95 % : 29,97, 30,73). Si l’on tient compte du groupe de traitement de 1 200 mg par rapport aux patients inscrits en même temps à un placebo, le taux d’événements chez les patients du groupe placebo était de 3,2 % (24 patients sur 748) comparativement à 1,0 % (7 patients sur 732) dans le groupe de traitement de 1 200 mg. La réduction absolue du risque était de 2,2 % et la réduction relative du risque était de 70,4 % (IC à 95 % : 31,6 %; 87,1 % [p = 0,0024]). Le nombre calculé nécessaire pour traiter pour le groupe de 1 200 mg, comparativement au placebo, était de 44,30 (IC à 95 % : 43,40, 45,22).
Dans l’ensemble, la plupart des événements étaient des hospitalisations liées à la COVID-19. Dans le groupe des placebos, il y a eu trois décès au cours du jour 29 et deux décès supplémentaires après le jour 29, pour un total de cinq décès jusqu’à la fin du suivi de l’étude. Il y a eu un décès dans chaque groupe de traitement.
Les résultats cliniques des phases I et II de l’étude appuient un effet direct du casirivimab et de l’imdevimab sur la charge virale. Des différences statistiquement significatives ont été observées entre le placebo et chacun des groupes de traitement de 2 400 mg et 8 000 mg dans la réduction moyenne pondérée en fonction du temps de la charge virale par rapport au niveau de référence jusqu’au jour 7 après le traitement. Ces résultats ont été confirmés chez les patients à haut risque inscrits à la phase III de l’étude qui ont reçu soit un placebo, soit la combinaison de casirivimab et d’imdevimab à 1 200 mg, ou soit la combinaison de casirivimab et d’imdevimab à 2 400 mg.
Indication
Le promoteur a déposé la demande d’autorisation du casirivimab et de l’imdevimab en vertu de l’arrêté d’urgence avec l’indication suivante :
- Le casirivimab et l’imdevimab sont indiqués pour le traitement de la maladie coronavirus 2019 (COVID-19) avec des symptômes légers à modérés chez les adultes et les enfants (12 ans et plus pesant au moins 40 kg) qui ont une infection au SRAS-CoV-2 confirmée en laboratoire et qui présentent un haut risque de maladie grave causée par la COVID-19.
- Le terme « haut risque » s’applique aux patients qui répondent à au moins un des critères suivants :
- 60 ans et plus;
- obésité;
- maladies cardiovasculaires, y compris l’hypertension;
- maladie pulmonaire chronique, y compris l’asthme;
- diabète de type 1 ou 2;
- néphropathie chronique, y compris ceux qui sont en dialyse;
- maladie chronique du foie;
- immunodéprimé, selon l’évaluation du chercheur. Les exemples comprennent le traitement du cancer, la greffe de moelle osseuse ou d’organe, les déficiences immunitaires, le VIH (s’il est mal contrôlé ou s’il y a des signes de sida), la drépanocytose, la thalassémie et l’utilisation prolongée de médicaments immunodépressifs.
Santé Canada a révisé l’indication proposée pour renvoyer les patients qui présentent un haut risque d’hospitalisation ou de décès, plutôt que de faire référence à la progression vers une maladie grave causée par la COVID-19. Cela s’harmonise mieux avec l’ensemble de données fourni, dans lequel le résultat principal a démontré une réduction statistiquement significative du taux d’hospitalisations ou de décès chez les patients traités par rapport au placebo. Santé Canada a également tenu compte de l’inclusion d’un ensemble défini de facteurs de risque dans l’indication, mais a déterminé que les critères de sélection des patients, guidés par les facteurs de risque définis par le protocole dans l’essai clinique pivot, serait plus approprié dans la section Posologie et administration de la monographie du produit pour le casirivimab et l’imdevimab que dans l’indication. Cette approche aide les professionnels de la santé à faire preuve de jugement clinique en ce qui concerne l’identification des facteurs de risque des patients, qui peuvent changer à mesure que de nouvelles données sont recueillies tout au long de la pandémie, tout en fournissant des renseignements sur les facteurs de risque pris en compte dans la sélection des patients pour l’essai clinique pivot. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :
- Le casirivimab et l’imdevimab, à administrer ensemble, sont indiqués pour le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) d’intensité légère ou modérée, confirmée par un test de dépistage direct du virus SRAS-CoV-2, chez les adultes et les adolescents (de 12 ans et plus pesant au moins 40 kg) présentant un risque élevé d’évolution de la maladie entraînant l’hospitalisation et/ou le décès.
Analyse d’efficacité
La dose totale recommandée de 2 400 mg (1 200 mg de casirivimab + 1 200 mg d’imdevimab) administrée sous forme de perfusion intraveineuse unique sur une période d’une heure est corroborée par la réduction statistiquement significative, comparativement au placebo, du nombre d’hospitalisations et de décès jusqu’au 29e jour de la phase III, cohorte 1 (adultes avec facteurs de risque) de l’e jour de la phase III, cohorte 1 (adultes avec facteurs de risque) de l’étude pivot COV-2067. Un troisième groupe de traitement a été traité avec une dose totale de 1 200 mg (600 mg de casirivimab + 600 mg d’imdevimab), ce qui a également montré une réduction statistiquement significative des hospitalisations et des décès par rapport au placebo au cours de la même période. L’effet du traitement a été considéré comme modéré, mais potentiellement significatif, avec des réductions du risque absolu (pour l’hospitalisation ou le décès) de 2,2 % et de 3,3 % pour les groupes de traitement de 1 200 mg et de 2 400 mg, respectivement, comparativement au placebo. Les réductions du risque relatif étaient de 71,3 % (2 400 mg par rapport au placebo) et de 70,4 % (1 200 mg par rapport au placebo).
Santé Canada recommande que la dose combinée de 2 400 mg de casirivimab et d’imdevimab soit maintenue au moins jusqu’à ce qu’on puisse confirmer que les doses plus faibles conservent leur efficacité contre les variants préoccupants, qui n’ont pas largement circulé au cours de la période examinée de l’essai clinique pivot en cours. Par ailleurs, bien qu’aucune comparaison n’ait été faite, il semblait y avoir une tendance à une plus grande réduction des hospitalisations dans le groupe de traitement de 2 400 mg comparativement au groupe de traitement de 1 200 mg, tant dans les analyses des résultats primaires que dans les analyses de référence. Cela peut être dû à l’imprécision des résultats du groupe de traitement de 1 200 mg associés à une taille d’échantillon plus faible ou à l’évolution des taux d’événements au fil du temps (le groupe de 1 200 mg a été lancé tard dans l’essai), mais les raisons de la différence sont incertaines. Face à un agent infectieux en évolution, Santé Canada est d’avis que la capacité de neutralisation maximale des produits antiviraux autorisés (comme démontré par la dose de 2 400 mg) devrait être maintenue. En particulier, la dose de 2 400 mg n’était pas associée à un risque plus élevé d’effets indésirables que les doses plus faibles.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit du casirivimab et de l’imdevimab approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID‑19 de Santé Canada.
Innocuité clinique
Phases I, II et III (Cohorte 1) de l’étude pivot COV-2067
Tout au long de l’étude en cours COV-2067 (décrite dans la section sur l’efficacité clinique), le promoteur a effectué une évaluation de l’innocuité qui s’est limitée à la collecte d’événements indésirables survenant durant le traitement. Au cours des phases I, II et III (cohorte 1), les rapports ciblés sur l’innocuité comprenaient les événements indésirables graves, les réactions liées à la perfusion de grade 2 ou plus, et les réactions d’hypersensibilité de grade 2 ou plus. Au cours de la phase I seulement, on a enregistré des événements indésirables survenant durant le traitement de grade 3 ou plus. Au cours de la phase III seulement, on a consigné les événements indésirables survenant durant le traitement qui ont mené à une visite médicale (hospitalisation, visite à l’urgence, cabinet du médecin, télémédecine). Ce rapport limité sur l’innocuité pourrait avoir entraîné une sous-déclaration de certains effets indésirables, par exemple les réactions de grade 1 liées à la perfusion ou les réactions d’hypersensibilité; cependant, on s’attend à ce que les effets indésirables importants soient saisis en se concentrant sur les événements indésirables d’intérêt particulier de grade supérieur, les événements indésirables graves et les événements qui ont conduit les patients à consulter un médecin. Il est important de noter que le résumé de l’innocuité qui suit est limité à la population adulte.
Phases I et II (innocuité combinée)
Les ensembles d’analyse de l’innocuité comprenaient tous les patients qui ont été randomisés et qui ont reçu tout médicament dans le cadre de l’étude. Au cours des phases I et II combinées, 262 patients ont reçu un placebo, 258 patients ont reçu la combinaison de 2 400 mg (1 200 mg de casirivimab + 1 200 mg d’imdevimab) et 260 patients ont reçu la combinaison de 8 000 mg (4 000 mg de casirivimab + 4 000 mg d’imdevimab). Des événements indésirables graves se sont produits chez 6 (2,3 %) patients ayant reçu un placebo, 4 (1,6 %) patients ayant reçu 2 400 mg de casirivimab et d’imdevimab et 2 (0,8 %) patients ayant reçu 8 000 mg de casirivimab et d’imdevimab. Les événements indésirables d’intérêt particulier (réactions liées à la perfusion/réactions d’hypersensibilité de grade 2 et plus) étaient peu fréquents dans les groupes ayant reçu un traitement et se produisaient chez 0,8 % des patients ayant reçu un placebo, 0 % des patients ayant reçu 2 400 mg de casirivimab et d’imdevimab, et 1,5 % des patients ayant reçu 8 000 mg de casirivimab et d’imdevimab. Des événements indésirables survenant durant le traitement de grade 3 et 4 ont été observés avec des fréquences semblables dans les groupes de traitement, la plus forte proportion étant observée chez les patients traités au placebo à 1,5 %. Les événements indésirables graves signalés chez plus d’un patient étaient l’hypoxie et la pneumonie, qui se sont produits chacun chez deux patients qui ont reçu un placebo. Une pneumonie a également été signalée chez un patient qui a reçu 2 400 mg de casirivimab et d’imdevimab.
Phase III (Cohorte 1)
Dans l’ensemble d’analyses de l’innocuité de la phase III (cohorte 1), 1 843 patients ont reçu un placebo, 827 patients ont reçu la combinaison de 1 200 mg (600 mg de casirivimab + 600 mg d’imdevimab), 1 849 patients ont reçu la combinaison de 2 400 mg (1 200 mg de casirivimab + 1 200 mg d’imdevimab) et 1 012 patients ont reçu la combinaison de 8 000 mg (4 000 mg de casirivimab + 4 000 mg d’imdevimab). Des événements indésirables graves se sont produits chez 74 (4,0 %) patients traités avec un placebo, 9 (1,1 %) patients traités avec 1 200 mg de casirivimab et d’imdevimab, 24 (1,3 %) patients traités avec 2 400 mg de casirivimab et d’imdevimab et 17 (1,7 %) patients traités avec 8 000 mg de casirivimab et d’imdevimab. Les événements indésirables d’intérêt particulier (réactions liées à la perfusion/hypersensibilité de grade 2 ou plus) étaient peu fréquents dans les groupes de traitement, se produisant chez moins de 0,5 % des patients dans un groupe de traitement donné. Le résumé des données fournit la tabulation des événements indésirables graves par catégorie d’organe du système. En particulier, les événements indésirables graves semblaient être principalement la conséquence de la COVID-19 (p. ex., hypoxie, dyspnée et pneumonie), plutôt que le résultat du traitement, avec un taux plus élevé d’événements indésirables graves observées chez les patients qui ont reçu un placebo comparativement aux patients traités. Cinq patients (0,3 %) du groupe du placebo sont décédés, tout comme un patient (0,1 %) dans chacun des groupes du traitement avec le casirivimab et l’imdevimab. Aucun des décès n’a été considéré comme étant lié au traitement à l’étude.
Dans l’ensemble, la combinaison du casirivimab et de l’imdevimab semblent bien tolérés dans toute la gamme de doses étudiées. Étant donné la nature des produits (anticorps monoclonaux recombinants), il y a un risque d’hypersensibilité et de réactions anaphylactiques. De plus, l’administration par perfusion intraveineuse est associée au risque de réactions à la perfusion. Pour ces raisons, ces risques particuliers ont été inclus dans les mises en garde et les précautions de la monographie de produit pour le casirivimab et l’imdevimab.
Étude complémentaire
Au moment de l’examen, l’étude COV-20145 était une étude en cours, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo, en groupes parallèles, visant à évaluer le profil dose-réponse des doses uniques intraveineuses ou sous-cutanées de casirivimab et d’imdevimab chez des patients ambulatoires atteints d’une infection par le SRAS-CoV-2. Les patients admissibles, qui étaient des adultes asymptomatiques ou qui avaient la COVID-19, mais qui ne présentaient aucun facteur de risque pour une maladie grave causée par la COVID-19, ont été randomisés également pour recevoir une dose unique de la combinaison du casirivimab et de l’imdevimab ou de placebo par injection sous-cutanée ou perfusion intraveineuse. L’étude a recruté 1 164 patients, dont 803 sont inclus dans l’analyse.
Les variables d’innocuité recueillies comprenaient les événements indésirables survenant durant le traitement, les événements indésirables graves survenant durant le traitement, et les événements indésirables d’intérêt particulier survenant durant le traitement (réactions liées à la perfusion de grade 2 et plus, réactions au site d’injection de grade 3 et plus, réactions d’hypersensibilité de grade 2 et plus, et tout événement indésirable survenant durant le traitement ayant entraîné une hospitalisation ou une visite aux urgences, que la visite soit liée ou non à la COVID-19).
Même si les résultats de l’étude n’étaient pas pertinents en ce qui a trait à l’efficacité pour la population indiquée, l’étude n’a montré aucun signe préoccupant concernant l’innocuité. Le taux d’événements indésirables survenant durant le traitement était semblable entre le placebo intraveineux et le casirivimab et l’imdevimab intraveineux. Le taux d’événements indésirables survenant durant le traitement observé dans les groupes de traitement sous-cutané semblait également semblable à celui observé dans les groupes de traitement intraveineux. Les réactions liées à la perfusion, les réactions au point d’injection, et l’hypersensibilité n’ont pas été observées dans cette étude.
Analyse de l’innocuité
L’innocuité de la combinaison du casirivimab et de l’imdevimab reposait sur des rapports limités sur l’étude en cours de Phase II/III, COV-2067. Des événements indésirables graves et imprévus qui n’ont pas été signalés auparavant avec l’utilisation de la combinaison (casirivimab et imdevimab) peuvent se produire. Au moment de l’autorisation, les résultats de l’étude indiquent que le profil de sécurité d’une dose combinée unique de 2 400 mg (1 200 mg de casirivimab + 1200 mg d’imdevimab) est relativement banal.
Des réactions d’hypersensibilité graves, notamment l’anaphylaxie, ainsi que des réactions liées à la perfusion ont été signalées avec l’administration de la combinaison de casirivimab et d’imdevimab. Ces réactions peuvent être graves ou mettre la vie en danger. De plus, il existe un risque d’échec du traitement, car les variants viraux du SRAS-CoV-2 en circulation peuvent être associés à une résistance aux anticorps monoclonaux comme le casirivimab et l’imdevimab. Les professionnels de la santé devraient examiner régulièrement les renseignements sur la résistance antivirale dans la monographie du produit pour le casirivimab et l’imdevimab (Section 15 - Microbiologie) pour obtenir des détails sur des variants et des résistances particulières, car ces données sont régulièrement mises à jour.
Des mises en garde et des précautions appropriées sont prévues dans la monographie du produit approuvée pour le casirivimab et l’imdevimab afin de répondre aux préoccupations en matière d’innocuité.
Il existe peu de données sur l’utilisation du casirivimab avec l’imdevimab chez les femmes enceintes. La combinaison du casirivimab et de l’imdevimab doit être utilisée pendant la grossesse seulement si les avantages potentiels justifient le risque potentiel pour la mère et le fœtus compte tenu de tous les facteurs de santé connexes.
Il n’existe aucune donnée disponible sur la présence du casirivimab et/ou de l’imdevimab dans le lait humain ou le lait d’origine animale, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets du médicament sur la production laitière. On sait que l’immunoglobuline G (IgG) maternelle est présente dans le lait humain. Les avantages de l’allaitement maternel sur le plan du développement et de la santé doivent être pris en compte, de même que le besoin clinique de la mère pour la combinaison du casirivimab et de l’imdevimab, et tout effet indésirable potentiel du casirivimab et de l’imdevimab sur l’enfant allaité ou de la condition maternelle sous-jacente.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit du casirivimab et de l’imdevimab approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID‑19 de Santé Canada.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Les données non cliniques contenues dans la demande d’autorisation du casirivimab et de l’imdevimab en vertu de l’Arrêté d’urgence concernant l’importation, la vente et la publicité de drogues à utiliser relativement à la COVID-19 comprenaient les résultats de sept études pharmacodynamiques primaires in vitro, six études pharmacodynamiques primaires in vivo, une validation du rapport sur les méthodes bioanalytiques, deux études pharmacocinétiques et trois études toxicologiques (y compris une étude toxicologique à doses répétées et deux études ex vivo sur la réactivité croisée des tissus).
Des études de caractérisation in vitro ont montré que le casirivimab et l’imdevimab se lient au domaine de liaison au récepteur (DLR) de la protéine de spicule du SRAS-CoV-2 avec une haute affinité et bloquent l’interaction entre la protéine de spicule et le récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) qui assure la médiation de l’entrée dans la cellule. Le casirivimab et l’imdevimab se lient à des épitopes qui ne se chevauchent pas et inhibent, en fonction de la concentration, la liaison du DLR au récepteur de l’ACE2, individuellement et en combinaison.
Le potentiel de facilitation de l’infection par des anticorps a été évalué pour le casirivimab et l’imdevimab, individuellement et en combinaison. Les études in vitro réalisées avec le SRAS-CoV-2 et des cellules monocytiques humaines primaires authentiques n’ont pas montré d’augmentation de l’absorption virale en présence du casirivimab et de l’imdevimab. De plus, aucune preuve de facilitation de l’infection par des anticorps n’a été décelée dans quatre études in vivo. Une augmentation de la réplication virale, une augmentation de l’inflammation ou une maladie plus grave n’ont pas été observées chez les animaux traités par le casirivimab et l’imdevimab, par rapport aux animaux ayant reçu le placebo.
La combinaison du casirivimab et de l’imdevimab ont maintenu leur activité contre tous les variants testés lorsque l’activité de neutralisation des deux anticorps a été évaluée par rapport au virus de la stomatite vésiculeuse (VSV) pseudotypé avec les 37 variants de DLR les plus courants en circulation (fin mars 2020), ainsi que les variants de protéine de spicule D614G et D614N. Le facteur de variation de la concentration inhibitrice semi-maximale (CI50) par rapport au virus de référence était inférieur à 2 pour tous les variants étudiés.
Dans un test d’inhibition, la majorité des mutants présentant une sensibilité réduite à un anticorps monoclonal ont maintenu la susceptibilité à l’autre, et tous les variants ont maintenu la susceptibilité à la combinaison du casirivimab et de l’imdevimab. De plus, la puissance de la neutralisation contre les variants préoccupants (B.1.351 [Bêta], B.1.1.7 [Alpha] et P.1 [Gamma] a été testée in vitro à l’aide du modèle pseudotypé VSV-SRAS-CoV-2. Pour la thérapie en combinaison (casirivimab et imdevimab), le changement de facteur de la CI50 par rapport au pseudovirus de référence (D614G) était de 0,9 pour le variant B.1.1.7 (Alpha), de 1,23 pour le variant B.1.429 (Epsilon), de 1,6 pour la mutation E484K, de 0,60 pour le variant B.1.351 (Bêta) et 1,43 pour le variant P.1 (Gamma).
L’efficacité de la combinaison du casirivimab et de l’imdevimab a également été évaluée dans les modèles de l’infection par le SRAS-CoV-2 chez les macaques rhésus et les hamsters. Le casirivimab et l’imdevimab ont promu un dégagement viral accéléré, d’après les résultats des tests quantitatifs de réaction en chaîne de la polymérase à transcription inverse (RT-PCR) sur des échantillons d’écouvillons rhinopharyngés et oraux provenant de macaques rhésus. Chez les hamsters, on a observé une protection contre la perte de poids après le traitement de la combinaison du casirivimab et de l’imdevimab, ainsi qu’une légère réduction de la gravité de l’inflammation pulmonaire. Cependant, aucun des groupes thérapeutiques du modèle d’infection par le SRAS-CoV-2 chez le macaque rhésus n’a atteint le paramètre principal (c.-à-d. une réduction statistiquement significative de la charge virale par rapport au placebo, selon l’évaluation par prélèvement rhinopharyngé). De plus, la diminution de la charge virale observée ne dépendait pas de la dose chez les macaques rhésus ou les hamsters.
Des études pharmacocinétiques non cliniques ont été menées dans le cadre desquelles des singes cynomolgus ont reçu des doses uniques de casirivimab et d’imdevimab, individuellement ou en combinaison, par voie intraveineuse (IV) ou sous-cutanée (SC). Les profils de concentration dans le sérum ont été caractérisés par une phase initiale de distribution brève (IV) ou une phase d’absorption (SC). Une seule phase d’élimination linéaire a été observée pour le casirivimab et l’imdevimab. La pharmacocinétique du casirivimab et de l’imdevimab n’a pas changé lorsqu’ils ont été administrés individuellement ou en combinaison, ce qui indique qu’il n’y avait aucune interaction pharmacocinétique entre les deux anticorps individuels. Aucun signe d’anticorps anti-médicament n’a été observé ayant une incidence sur les profils de concentration en fonction du temps. Des augmentations proportionnelles à la dose ont été observées dans l’exposition sérique (mesurée par la concentration maximale [Cmax] ou la surface sous la courbe de concentration plasmatique dans le temps entre le temps 0 et l’infini [SSCinf]) suivant le dosage de la combinaison de casirivimab et d’imdevimab à 10 et 50 mg/kg de chaque anticorps. Le volume de distribution à l’état stable était également comparable entre les groupes de doses. La demi-vie terminale moyenne (t1/2) calculée pendant la phase d’élimination variait d’environ 13 à 18 jours dans les divers groupes de doses pour le casirivimab, l’imdevimab et la combinaison du casirivimab et de l’imdevimab.
La pharmacocinétique du casirivimab et de l’imdevimab était linéaire dans une étude toxicologique à doses répétées chez des singes cynomolgus, au cours de laquelle les anticorps étaient administrés individuellement ou en combinaison une fois par semaine par voie IV ou SC. La linéarité a été indiquée par les augmentations proportionnelles de la dose dans le Cmax dans les groupes de doses IV et les augmentations proportionnelles de la dose d’exposition mesurées par la surface sous la courbe de concentration plasmatique dans le temps (SSC) dans les groupes individuels d’anticorps et de doses combinées pendant le traitement de quatre semaines et les périodes de récupération de huit semaines. Aucun effet n’a été observé sur la toxicocinétique des anticorps du casirivimab ou de l’imdevimab administrés en combinaison. Les concentrations de casirivimab total et d’imdevimab total approchaient généralement de l’état d’équilibre à la quatrième dose. Tous les niveaux de dose testés ont été bien tolérés, sans aucun effet indésirable ou lié au médicament. Compte tenu de l’absence d’effets indésirables identifiés, la dose sans effet nocif observé (DSENO) pour le casirivimab et l’imdevimab est considérée comme étant de 150 mg/kg d’anticorps individuels (dose totale de 300 mg/kg), soit la dose la plus élevée évaluée.
Dans les études ex vivo sur la réactivité croisée des tissus, il n’y a pas eu de liaison hors cible du casirivimab total ou de l’imdevimab total dans les tissus humains ou des singes ou les tissus fœtaux humains évalués, ce qui était prévu, puisque les deux anticorps se lient à une protéine exogène. Aucune étude toxicologique sur les jeunes animaux n’a été réalisée.
Dans l’ensemble, le profil pharmacologique et toxicologique non clinique du casirivimab et de l’imdevimab appuie leur utilisation clinique proposée. Le casirivimab et l’imdevimab avaient un profil de sécurité acceptable et démontraient une liaison de haute affinité avec la protéine de spicule du SRAS-CoV-2. Après le traitement aux deux anticorps, on a observé un dégagement viral accéléré chez les macaques rhésus infectés par le SRAS-CoV-2, et les hamsters infectés par le SRAS-CoV 2 ont été protégés contre la perte de poids et une légère réduction de la gravité de l’inflammation pulmonaire. Cependant, bien que les études pharmacologiques in vitro constituent une preuve de concept du mécanisme d’action proposé du casirivimab et de l’imdevimab, d’après les études pharmacologiques in vivo, la corrélation entre la réduction de la charge virale et l’in vivo, la corrélation entre la réduction de la charge virale et l’efficacité du traitement contre le SRAS-CoV-2 par le casirivimab et l’imdevimab est incertaine. De plus, les données in vitro ont montré que la combinaison du casirivimab et de l’imdevimab pourrait maintenir une activité contre les variants préoccupants actuellement en circulation.
La monographie de produit du casirivimab et de l’imdevimab présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de la combinaison du casirivimab et de l’imdevimab, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation des produits.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit du casirivimab et de l’imdevimab approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID‑19 de Santé Canada.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
On a fourni des données de qualité limitée (chimie et fabrication) dans la demande d’autorisation du casirivimab et de l’imdevimab en vertu de l’Arrêté d’urgence concernant l’importation, la vente et la publicité de drogues à utiliser relativement à la COVID-19 (Arrêté d’urgence). Fait à noter, étant donné l’intention de l’Arrêté d’urgence d’accélérer l’autorisation des médicaments pour combattre la maladie à coronavirus 2019 (COVID‑19), les données présentées peuvent ne pas être aussi complètes que les données contenues dans une présentation type de drogue nouvelle. À la suite de l’examen, on a imposé des conditions à l’autorisation provisoire du casirivimab et de l’imdevimab pour assurer la qualité, l’innocuité et l’efficacité continues des produits.
Caractérisation de la substance médicamenteuse
Le casirivimab et l’imdevimab sont deux anticorps monoclonaux non concurrents d’immunoglobuline humaine G1 à haute affinité contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Chacun de ces anticorps se lie au domaine de liaison du récepteur de la protéine de spicule du SRAS-CoV-2, bloquant l’entrée du virus dans les cellules hôtes.
Des études de caractérisation détaillées ont été réalisées pour donner l’assurance que le casirivimab et l’imdevimab présentent toujours la structure caractéristique et l’activité biologique souhaitées. L’identité, la structure secondaire et tertiaire, la masse molaire, le poids moléculaire, l’hétérogénéité de la taille, la pureté, l’hétérogénéité de la charge, l’hétérogénéité chimique, la liaison et l’activité biologique figuraient parmi les attributs de qualité évalués pour les deux anticorps. Les modifications post-traductionnelles, notamment la glycation, la structure de la chaîne de sucre N‑terminale, l’hétérogénéité C-terminale, la déamidation et l’oxydation, ont également été examinées.
Procédé de fabrication et contrôles en cours des substances médicamenteuses et des produits pharmaceutiques
Les procédés de fabrication des substances médicamenteuses de casirivimab et d’imdevimab sont presque identiques, la principale différence étant les banques de cellules utilisées pour produire chaque anticorps.
Chacun des anticorps est exprimé à partir de cellules ovariennes de hamster chinois qui ont été génétiquement modifiées pour exprimer le casirivimab ou l’imdevimab par la technologie de l’acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant. La culture cellulaire est lancée, permise à se développer, puis utilisée pour inoculer un bioréacteur de production. À mesure que la culture cellulaire se développe, la protéine recombinante est produite et sécrétée dans le milieu de culture.
Pour récupérer les anticorps, le produit de fermentation est d’abord centrifugé et filtré pour éliminer les débris cellulaires, puis le liquide de culture cellulaire récolté est soumis à une chromatographie. Les anticorps sont purifiés par une série d’étapes d’inactivation virale, de chromatographie, de filtration, de formulation et de concentration. La substance médicamenteuse formulée est filtrée dans des contenants à l’aide d’une technique aseptique appropriée, puis expédiée aux sites de réception dans des conditions de température contrôlée (≤-20 °C).
La fabrication des produits pharmaceutiques de casirivimab et d’imdevimab commence par le dégel et le mélange de la substance médicamenteuse formulée, suivi d’une filtration de réduction de la charge biologique et d’un remplissage aseptique dans des flacons en verre. Les flacons sont inspectés visuellement, placés dans un emballage secondaire et entreposés entre 2 °C et 8 °C.
Les données sur la qualification du rendement du processus examinées reflétaient l’uniformité des processus de fabrication de substances médicamenteuses et de produits pharmaceutiques pour le casirivimab et l’imdevimab. Tous les paramètres du processus, les attributs du processus, les résultats des tests de libération, et les résultats de stabilité répondaient aux critères prédéfinis, aux limites d’acceptation et aux spécifications pour tous les lots de validation.
Contrôle des substances médicamenteuses et des produits pharmaceutiques
Une stratégie de contrôle à niveaux multiples a été intégrée dans le système global de contrôle du rendement des processus et de la qualité des produits afin de garantir la fabrication uniforme de produits acceptables et d’atténuer le risque de défaillance de rendement des processus.
Les spécifications ont été déterminées en fonction des données historiques de la libération et la stabilité des lots, de l’expérience clinique, de l’historique et de la capacité de fabrication, de la capacité des méthodes d’analyse, des attentes réglementaires, de l’innocuité et des exigences officinales pour les produits à base de protéines. Ils seront révisés à mesure que des données supplémentaires seront accumulées. D’autres mesures de contrôle sont fournies grâce à des programmes de surveillance des tendances en matière de libération et de stabilité. Cette stratégie est jugée acceptable dans le contexte de la présentation de l’arrêté d’urgence.
Le casirivimab et l’imdevimab sont des drogues visées à l’annexe D (produits biologiques) et sont donc assujettis au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques). Ils ont été placés dans le groupe d’évaluation de mise en circulation des lots 3 du Programme d’autorisation de mise en circulation des lots. Les produits du groupe d’évaluation d’autorisation de mise en circulation des lots 3 doivent être examinés par la Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques et faire l’objet d’une lettre officielle avant leur mise en vente sur le marché canadien.
Stabilité des substances médicamenteuses et des produits pharmaceutiques
À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour les substances médicamenteuses et les produits pharmaceutiques sont considérées comme acceptables.
Les données disponibles sur la stabilité appuient la durée de conservation proposée de 24 mois pour les produits pharmaceutiques lorsqu’ils sont entreposés à une température allant de 2 °C à 8 °C, à l’abri de la lumière. Une fois ouverts, les produits pharmaceutiques doivent être dilués et infusés ensemble immédiatement. La solution diluée peut être conservée jusqu’à 4 heures à température ambiante (jusqu’à 25 °C) ou jusqu’à 36 heures à température réfrigérée (2 °C à 8 °C).
Installations et équipement
L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Sur la base d’un score d’évaluation des risques déterminé par Santé Canada, les évaluations sur place des installations de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique n’ont pas été jugées nécessaires.
Les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Évaluation de l’innocuité des agents adventifs
Des mesures de contrôle adéquates sont intégrées dans le processus de fabrication pour éviter toute contamination et assurer un contrôle microbien. On a effectué des études sur la clairance virale acceptable pour appuyer la capacité de clairance virale du processus. Les procédures d’analyse de la charge microbienne et des endotoxines bactériennes sont intégrées à la stratégie de contrôle et respectent les lignes directrices et les exigences pertinentes.
Les matières premières utilisées dans la fabrication proviennent de sources qui ne présentent aucun risque ou un risque minimal d’encéphalopathie spongiforme transmissible ou d’autres pathogènes humains.