Sommaire des motifs de décision portant sur Riabni

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).

Type de produit:

Médicament

Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Riabni est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Riabni

Les SMD relatifs aux éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Riabni, un produit dont l’ingrédient médicinal est rituximab. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Mise à jour : 2024-11-18

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02513447 – 10 mg/ml rituximab, solution, injection intraveineuse

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation	Date de présentation	Décision et date	Sommaire des activités
DIN 02513447 annulé (après commercialisation)	Sans objet	Date de cessation 2024-10-10	Le fabricant a avisé Santé Canada que la vente du médicament a été suspendue après la mise sur le marché. Santé Canada a annulé les DINs conformément à l’alinéa C.01.014.6(1)a) du Règlement sur les aliments et drogues.
DIN 02513447 dormant	Sans objet	2023-12-03	Le fabricant a déclaré le DIN comme étant dormant, conformément aux articles C.01.014.71 et C.01.014.5(1)(a)(ii) du Règlement sur les aliments et drogues.
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02513447)	Sans objet	Date de la première vente : 2021-04-21	Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 237814	2020-03-30	Délivrance d’un AC 2021-03-11	Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Riabni

SMD émis le : 2021-11-22

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Riabni.

Rituximab

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

DIN 02513447 - 10 mg/ml rituximab, solution, injection intraveineuse

Amgen Canada Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 237814

Le 11 mars 2021, Santé Canada a émis à l’intention de Amgen Canada Inc. un avis de conformité pour Riabni, un produit biosimilaire à Rituxan (le médicament biologique de référence). Les termes « Médicament biologique biosimilaire » et « médicament biosimilaire » sont utilisés par Santé Canada pour décrire les versions ultérieures d’un produit biologique innovateur dont la similarité à un médicament biologique de référence a été démontrée. Au Canada, les médicaments biologiques biosimilaires étaient précédemment dénommés « produits biologiques ultérieurs ». Riabni contient l’ingrédient médicinal rituximab, qui s’est avéré très similaire au rituximab contenu dans Rituxan, le produit de référence.

Lorsqu’une autorisation de mise en marché est délivrée pour un médicament biosimilaire, cela signifie que le produit est fortement similaire au médicament biologique de référence sur le plan de la qualité du produit et qu’il n’existe aucune différence cliniquement significative entre les deux produits sur les plans de l’efficacité et de l’innocuité. Le poids de la preuve en matière de similarité biologique repose sur les résultats d’études structurelles et fonctionnelles; les programmes d’évaluation cliniques et non cliniques sont conçus pour couvrir les zones potentielles d’incertitude résiduelles. La détermination finale de la similarité est fondée sur l’ensemble de la présentation, notamment sur les données issues d’études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques, pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et cliniques.

La démonstration de la similarité entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d’appuyer la présentation du médicament biosimilaire sur les données d’innocuité et d’efficacité du médicament biologique de référence relativement aux indications proposées.

Pour de plus amples renseignements sur l’autorisation des produits biologiques similaires, veuillez consulter le site Web de Santé Canada consacré aux Médicaments biologiques similaires.

Dans cette présentation de drogue, Rituxan est le médicament biologique de référence. La similarité entre Riabni et Rituxan a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Dans le cadre de cette présentation de drogue, le promoteur a soumis pour Riabni une demande d’autorisation relative aux indications actuellement autorisées pour Rituxan.

L’autorisation de mise en marché s’est appuyée sur les données soumises sur la qualité (chimie et fabrication) et sur la similarité démontrée entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La similarité a été établie à la lumière de données issues d’études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques et cliniques. Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages-risques de Riabni est jugé similaire au profil avantages-risques du produit de référence et est donc vu comme favorable pour les indications relatives aux maladies suivantes :

Lymphome non hodgkinien (LNH)

le traitement des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien de type B, CD20 positif, folliculaire ou de faible grade, réfractaire ou récidivant;
le traitement des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (LDGCB), CD20 positif, en association avec un protocole de chimiothérapie CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone);
le traitement des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien de type B, CD20 positif, folliculaire, de stade III/IV non traité auparavant, en association avec un protocole de chimiothérapie CVP (cyclophosphamide, vincristine et prednisolone);
le traitement d’entretien des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien folliculaire qui ont répondu au traitement d’induction par le protocole de chimiothérapie CHOP ou CHOP plus rituximab;
le traitement d’entretien en monothérapie des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien folliculaire avancé, non traité auparavant, dont la charge tumorale est forte et qui ont répondu au traitement d’induction par le protocole de chimiothérapie CHOP plus rituximab ou le protocole CVP plus rituximab.

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) de stade B ou C de Binet, ayant été traités auparavant ou n’ayant jamais été traités, en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide.

L’emploi du rituximab dans la LLC se base sur la prolongation de la survie sans progression. L’effet bénéfique relatif à la survie globale n’a pas été démontré dans des cas de LLC chez les patients ayant été traités auparavant. L’efficacité du traitement R-FC (rituximab-fludarabinecyclophosphamide) chez des patients atteints de LLC qui avaient déjà reçu un tel traitement n’a pas été étudiée.

Polyarthrite rhumatoïde (PR)

Riabni, en association avec le méthotrexate, est indiqué chez les patients adultes :

pour soulager les signes et les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde évolutive modérée ou grave chez les adultes ayant montré une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements par des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (anti-FNT).

Il a été démontré par radiographie que le rituximab, en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des lésions articulaires.

Granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi connue sous le nom de granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM)

Riabni, en association avec des glucocorticoïdes, est indiqué :

chez les adultes comme traitement d’induction de la rémission de la GPA et de la PAM actives et graves.

Il faut tenir compte des directives thérapeutiques actuelles au sujet des vascularites.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Riabni, un agent antinéoplasique, a été autorisé pour le traitement de certains types de lymphome non hodgkinien (LNH), de leucémie lymphoïde chronique (LLC), de polyarthrite rhumatoïde (RA), de granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi connue sous le nom de granulomatose de Wegener) et de polyangéite microscopique (PAM).

Riabni est un médicament biologique similaire à Rituxan. Ces deux médicaments contiennent l’ingrédient médicinal rituximab, qui est un anticorps monoclonal chimérique murin/humain obtenu par génie génétique, une immunoglobuline de la sous-classe G1 (IgG1). Il se lie avec une affinité élevée à l’antigène CD20, une protéine de surface incorporée à la membrane, exprimée principalement par la lignée des cellules B tout au long de la différenciation des cellules B et avant la différenciation terminale en cellules plasmatiques. Après la liaison à l’antigène CD20 exprimé sur les cellules B, le rituximab favorise l’épuisement des cellules B par l’intermédiaire de multiples mécanismes d’action. Les fonctions biologiques qui contribuent à l’efficacité clinique sont principalement médiées par l’induction des fonctions d’effecteur. La cytotoxicité dépendante des compléments et les fonctions d’effecteur de cytotoxicité dépendantes des anticorps sont essentielles au mécanisme d’action.

La similarité entre Riabni et le médicament de référence Rituxan a été établie à partir d’études comparatives structurelles, analytiques et fonctionnelles, non cliniques, immunogéniques, pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et de l’efficacité et de l’innocuité cliniques menées auprès de patients conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Riabni (10 mg/ml rituximab) se présente sous forme de solution pour injection. En plus de l’ingrédient médicinal, la solution contient l'acide chlorhydrique, du polysorbate 80, du chlorure de sodium, du citrate de sodium dihydraté et de l'eau pour injection.

Riabni est contre-indiqué chez :

les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout autre ingrédient dans la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant;
les patients ayant des antécédents connus d’hypersensibilité de type I ou de réactions anaphylactiques aux protéines murines, aux protéines de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout constituant du produit;
les patients qui sont atteints de leucoencéphalopathie multifocale progressive ou qui en ont été atteints auparavant.

De plus, l’emploi de Riabni n’est pas recommandé en présence d’infection grave et évolutive.

L’innocuité et l’efficacité de Riabni n’ont pas été établies dans la population pédiatrique (< 18 ans). Dans le contexte de la LLC, l’analyse exploratoire du sous-groupe indique que l’utilisation dans la population gériatrique (≥ 65 ans) est associée à des différences d’efficacité et d’innocuité.

Riabni a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques associés à l’administration du médicament.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication), non clinique, et clinique.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Riabni approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Riabni a-t-il été autorisé?

Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages-risques de Riabni est jugé similaire à celui du produit de référence et est donc vu comme favorable pour le traitement de certains types de lymphome non hodgkinien (LNH), de leucémie lymphoïde chronique (LLC), de polyarthrite rhumatoïde (RA), de granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi connue sous le nom de granulomatose de Wegener) et de polyangéite microscopique (PAM). La similarité entre Riabni et Rituxan a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

L’ingrédient médicinal de Riabni, le rituximab, s’est avéré inestimable dans le traitement des LNH et des LLC et a démontré son utilité chez les patients atteints de PR qui n’ont pas répondu à d’autres traitements disponibles. Selon ces résultats, le produit de référence, Rituxan, est autorisé et commercialisé au Canada pour plusieurs indications et utilisations cliniques, y compris plusieurs indications pour le LNH, la LLC, la PR, la GPA et la PAM. La présentation de drogue nouvelle déposée pour Riabni visait à demander l’autorisation pour toutes les indications et utilisations cliniques qui sont présentement autorisées pour Rituxan. Les indications ont été autorisées sur la base de la similarité démontrée entre Riabni et le médicament biologique de référence. La similarité a été établie sur la base d’études comparatives structurelles et fonctionnelles.

Le rituximab est anticorps monoclonal chimérique murin/humain obtenu par génie génétique, une immunoglobuline de la sous-classe G1 (IgG1) qui se lie avec une affinité élevée à l’antigène CD20, une protéine de surface incorporée à la membrane, exprimée principalement par la lignée des cellules B tout au long de la différenciation des cellules B et avant la différenciation terminale en cellules plasmatiques. Étant donné que la majorité des LNH et des LLC sont des tumeurs malignes qui découlent de diverses étapes du développement des cellules B, le CD20 est une cible attrayante qui peut être exploitée dans leur traitement. Il a également été démontré que les cellules B jouent un rôle important dans l’apparition des maladies auto-immunes, y compris la PR. Après la liaison à l’antigène CD20 exprimé sur les cellules B, le rituximab favorise l’épuisement des cellules B par l’intermédiaire de multiples mécanismes d’action. Les fonctions biologiques qui contribuent à l’efficacité clinique sont principalement médiées par l’induction des fonctions d’effecteur. La cytotoxicité dépendante des compléments et les fonctions d’effecteur de cytotoxicité médiées par les cellules et dépendantes des anticorps sont essentielles au mécanisme d’action du rituximab.

À l’appui de la biosimilarité de Riabni et de Rituxan, le promoteur a présenté un dossier de données non cliniques qui incluait des éléments du programme de pharmacocinétique, de pharmacologie et de toxicologie.

À titre de soutien clinique pour l’autorisation, le promoteur a transmis des données probantes démontrant la similarité pharmacocinétique de Riabni et de Rituxan chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Une étude comparative portant sur des patients atteints d’un lymphome folliculaire à faible charge tumorale n’a pas relevé une différence cliniquement significative de l’efficacité de Riabni et de Rituxan. L’étude a satisfait à son objectif principal qui était d’établir la similarité de l’efficacité en fonction du taux de réponse global. Le profil de l’innocuité de Riabni a été jugé cohérente avec de produit de référence rituximab, basé sur des évaluations dans le cadre des études de patients atteints d’un lymphome folliculaire et de polyarthrite rhumatoïde.

Riabni a démontré avoir un profil d’innocuité comparable à celui de son produit de référence, Rituxan. Par conséquent, la section sur les effets indésirables de la monographie de produit biosimilaire est fondée sur l’expérience clinique avec le médicament biologique de référence. Comme pour Rituxan, un encadré « Mises en garde et précautions importantes » décrivant les mises en garde et les précautions importantes a été ajouté dans la monographie de produit de Riabni, qui décrit les signalements de réactions indésirables graves et potentiellement mortelles, les réactions à la perfusion, la leucoencéphalopathie multifocale progressive, le syndrome de lyse tumorale, la réactivation du virus de l’hépatite B, les infections et les événements cardiovasculaires.

Amgen Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Riabni. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Riabni qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.

Un examen de l’évaluation de la marque présentée, y compris des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables, a été effectué et le nom proposé de Riabni a été accepté.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication), non clinique, et clinique.

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Riabni?

Étapes importantes de la présentation: Riabni

Étape importante de la présentation	Date
Réunion préalable à la présentation	2020-02-11
Dépôt de la présentation	2020-03-30
Examen préliminaire
Lettre d'cceptation à l'issue de l'examen préliminaire	2020-05-15
Examen
Évaluation de la qualité terminée	2021-01-26
Évaluation du plan de gestion des risques terminée	2021-02-22
Évaluation clinique/médicale terminée	2021-02-24
Évaluation non clinique terminée	2021-02-24
Examen de l'étiquetage terminé	2021-03-09
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques	2021-03-11

La décision réglementaire canadienne portant sur l’examen clinique et non clinique de Riabni est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. L’examen effectué à l’étranger par la Food and Drug Administration des États-Unis a servi de référence supplémentaire.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l’industrie : gestion des présentations et des demandes de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d’activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

Il incombe au promoteur de Riabni de surveiller le profil d’innocuité de ce produit biosimilaire après sa mise en marché. Il devra également surveiller la monographie de produit du médicament biologique de référence à la recherche de signaux d’alarme en matière d’innocuité qui pourraient entraîner des répercussions sur le produit biosimilaire ainsi que mettre à jour la monographie de produit de Riabni afin de tenir compte de ces alarmes, le cas échéant. Les nouveaux problèmes d’innocuité initialement détectés avec le produit biosimilaire, le médicament biologique de référence ou d’autres agents biologiques contenant le même ingrédient médicinal ne concerneront pas nécessairement à la fois le médicament biosimilaire et le médicament de référence. Pour de plus amples renseignements à ce sujet, veuillez consulter la Fiche de renseignements : Médicaments biosimilaires.

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard deRiabni?

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1^er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d’être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à Riabni est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d’autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l’utilisation a été approuvée au Canada.
Voir l’Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, partie III – Renseignements pour les patients sur les médicaments, à l’avis d’admissibilité, et/ou à la « Lettre aux professionnels de santé ».
Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l’article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?

7.1 Motifs d'ordre qualitatif

Riabni a été développé comme biosimilaire au médicament biologique de référence, Rituxan. Pour les biosimilaires, le poids des preuves est fourni par des études structurelles, analytiques et fonctionnelles. Les produits biosimilaires sont évalués selon les mêmes normes réglementaires que les autres médicaments biologiques. En plus d’un ensemble typique de données sur la chimie, la fabrication et les contrôles soumis pour un nouveau médicament biologique normalisé, les présentations de biosimilaires comprennent des données complètes démontrant les similarités avec le médicament biologique de référence.

Une comparaison par trois paires de l'évaluation de la similarité a été menée à l’aide du rituximab provenant des États-Unis (rituximab-É.-U.; produit de référence déclaré), du rituximab provenant de l’Union européenne (rituximab-UE) et de Riabni. Même si les deux produits provenant des É.-U. et de l’UE ont été utilisés dans des évaluations de similarité avec Riabni, le rituximab-É.-U. est le produit de référence principal et est conforme aux exigences énoncées dans la Ligne directrice de Santé Canada : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires (2016).

Études comparatives structurelles et fonctionnelles

Pour évaluer la comparabilité de Riabni au médicament biologique de référence, le rituximab-É.-U., on a utilisé une combinaison de conceptions d’analyses côte à côte, indépendantes et fondées sur l’âge. On a utilisé des critères d’évaluation quantitatifs, d’attentes et de la gamme de qualité pour déterminer la similitude de chaque attribut de qualité.

Les données de ces études ont démontré que Riabni a la même structure d’ordre primaire et supérieure que le rituximab-É.-U. et le rituximab-UE, ainsi que des modifications après la transposition, une pureté et une puissance très semblables. On a observé des différences mineures dans les attributs biochimiques entre Riabni, le rituximab-É.-U. et le rituximab-UE. Cependant, ces différences n’ont pas eu d’incidence sur la puissance de Riabni et on ne s’attend pas à ce qu’elles soient cliniquement significatives. Des études de stabilité et de dégradation forcée évaluant différentes conditions de stress ont produit des profils de dégradation similaires pour Riabni, le rituximab-É.-U. et le rituximab-UE.

Les données sur la pharmacologie in vitro soutenaient une analyse exhaustive de la similarité fonctionnelle de Riabni au rituximab-É.-U. et au rituximab-UE.

Collectivement, les données démontrent que Riabni est très semblable au rituximab-É.-U. (le produit de référence) et au rituximab-UE, et appuient l’affirmation selon laquelle Riabni est biosimilaire au médicament biologique de référence.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

La substance médicamenteuse, le rituximab, est un anticorps monoclonal chimérique murin/humain obtenu par génie génétique, une immunoglobuline de la sous-classe G1 (IgG1), composé de deux chaînes lourdes et de deux chaînes légères de la sous-classe kappa.

On a effectué des études de caractérisation détaillées à l’aide de méthodes orthogonales afin de fournir l’assurance que le rituximab présente systématiquement les attributs biochimiques, biophysiques et biologiques souhaités. Des études sur la stabilité dans les conditions d’entreposage recommandées, des conditions accélérées et de stress et une condition de dégradation forcée ont été menées afin d’évaluer les voies de dégradation et la stabilité moléculaire du rituximab.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse, le rituximab, consiste en une suite d’étapes : la culture et la récolte de cellules, la purification, la formulation, la filtration et le remplissage de contenants pour la substance médicamenteuse à des fins d’entreposage.

Des études de validation du procédé de fabrication de la substance médicamenteuse ont été menées avec succès pour le procédé commercial dans un établissement et à un volume commerciaux. Les résultats de ces études, ainsi que les données de l’analyse de lots démontrent que la substance médicamenteuse est uniforme, reproductible et livre un produit d’une qualité adéquate.

Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique, Riabni, comprend la préparation du tampon de dilution de la formulation, la décongélation de la substance médicamenteuse, la formulation, la filtration pour la réduction de la charge microbiologique, la filtration stérile, le remplissage aseptique des flacons, la pose du bouchon, le bouchage et l’inspection visuelle.

Des études de validation du procédé de fabrication du produit pharmaceutique ont été menées avec succès pour le procédé de fabrication commerciale dans un établissement et à un volume commerciaux pour des présentations en fioles à dose unique de 100 mg/10 ml et de 500 mg/50 ml. Les résultats de ces études, ainsi que les données de l’analyse de lots démontrent que les produits pharmaceutiques sont uniformes, reproductibles et livrent un produit pharmaceutique d’une qualité adéquate. Par ailleurs, le promoteur a transmis des renseignements concernant un programme de vérification continue des procédés pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique permettant d’exercer une surveillance du procédé de fabrication et de la qualité du produit.

Dans l’ensemble, la méthode de fabrication et les contrôles appliqués durant la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique sont valides et sont considérés comme dûment contrôlés à l’intérieur des limites justifiées.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont acceptables selon le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. La compatibilité de l'ingrédient médicinal avec les excipients est attestée par les données de stabilité fournies.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

Le promoteur a développé une stratégie de contrôle intégrée pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique. La stratégie de contrôle intégré a été définie après avoir acquis une connaissance approfondie du processus et des attributs de qualité du produit, ainsi qu’une compréhension de la façon dont ces attributs sont contrôlés pendant la fabrication. La stratégie comprenait un certain nombre d’éléments de contrôle, y compris les paramètres du processus, les contrôles en cours de traitement, les spécifications de libération et les contrôles d’analyses périodiques (p. ex., validation, comparabilité et stabilité) de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique. L’objectif de la stratégie de contrôle intégré était d’établir des contrôles appropriés pour le processus de fabrication, de sorte que le processus assurera de façon uniforme la qualité requise de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique.

On a établi les caractéristiques de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique à l’aide des données des analyses de libération et de stabilité. On utilise des méthodes d’analyse officinales et non officinales au cours des étapes du processus, de la libération et des analyses de stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique. Pour plusieurs des étapes du processus, des analyses de contrôle en cours de processus avec des critères d’acceptation sont utilisés plutôt que des analyses de la substance médicamenteuse ou du produit pharmaceutique final. On a validé toutes les méthodes non officinales conformément aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation et on les a jugées appropriées pour contrôler les attributs essentiels de qualité des lots de substance médicamenteuse et de produits pharmaceutiques.

Riabni est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont adéquatement étayées. La durée de conservation de 36 mois à une température allant de 2 °C à 8 °C et à l’abri de la lumière est jugée acceptable pour les deux présentations de Riabni (flacons de 100 mg et de 500 mg).

On a fourni des données acceptables pour appuyer le fait que, s’il est préparé de manière aseptique, Riabni dilué dans 0,9 % de chlorure de sodium peut être conservé au réfrigérateur à une température allant de 2 °C à 8 °C pendant une période maximale de sept jours et que Riabni dilué dans 5 % de dextrose peut être conservé au réfrigérateur à une température allant de 2 °C à 8 °C pendant une période maximale de 24 heures avant l’utilisation.

La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d’études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d’acceptation des tests de validation.

Les composantes proposées pour l’emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

Aucune évaluation sur place des installations où ont lieu la fabrication et la mise à l’essai de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique n’ont été effectuées, car elles n’ont pas été jugées nécessaires en fonction de l’évaluation des risques déterminée par Santé Canada.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

On a utilisé des approches complémentaires d’évaluation des risques liés aux matières premières, des analyses des agents adventifs des banques de cellules et des lots en vrac non traités, en plus de démontrer la clairance virale par le processus de purification.

La lignée de cellules du rituximab provenant des cellules ovariennes de hamster chinois est la seule matière première d’origine animale utilisée dans la fabrication de Riabni. On a analysé cette lignée de cellules et elle s’est avérée exempte d’agents adventifs et a été évaluée comme présentant un risque négligeable de transmission de l’encéphalopathie spongiforme transmissible. Par conséquent, le risque de transmission d’agents adventifs par Riabni est négligeable.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

En ce qui concerne les produits biosimilaires, le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l’étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles, analytiques et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles.

La base de données non cliniques soumise pour Riabni satisfait aux exigences relatives aux études non cliniques sur les produits biosimilaires qui sont énoncées dans la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Outre les résultats de la caractérisation biologique, d’autres études de caractérisation in vitro ont été menées afin de produire des renseignements pertinents sur la fonctionnalité des cellules primaires et d’évaluer les activités supplémentaires liées à l’engagement de CD20 dans la clairance du rituximab.

Les études non cliniques sur des animaux consistaient en des évaluations in vivo de la pharmacologie et de la toxicologie. Une étude comparative in vivo de la pharmacologie a été réalisée sur un modèle de tumeur xénogreffe de souris présentant un lymphome non hodgkinien. On a administré aux souris des injections de 3 mg/kg ou de 30 mg/kg soit de Riabni soit de rituximab provenant des États-Unis (rituximab-É.-U.) par voie intraveineuse deux fois par semaine pendant trois semaines. Les résultats ont montré que Riabni et le rituximab-É.-U. avaient un effet similaire sur l’inhibition de la croissance des tumeurs.

On a effectué une étude comparative de toxicologie à doses répétées de quatre semaines pour évaluer la toxicité de Riabni et la comparer qualitativement à la toxicité du rituximab-É.-U. On a administré Riabni ou le rituximab-É.-U. à des macaques de Buffon à une dose de 20 mg/kg par injection d’un bolus intraveineux une fois par semaine pendant quatre semaines. Les résultats de cette étude n’ont pas permis de relever de différences notables dans le profil toxicologique entre le médicament biologique biosimilaire et le médicament biologique de référence.

La monographie de produit de Riabni présente les résultats des études non cliniques comparatives ainsi que les risques pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Riabni, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Riabni approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs cliniques de la décision

La finalité du programme clinique pour un biosimilaire est de démontrer qu’il n’y a pas de différences cliniquement significatives entre le biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité de la structure du médicament biologique et la disponibilité d’un paramètre pertinent et sensible de la pharmacodynamique déterminent la portée et l’ampleur des données cliniques requises. Le programme clinique vise à complémenter les études structurelles , analytiques et fonctionnelles et à combler les zones possibles d’incertitude résiduelle.

Riabni est un médicament biosimilaire à Rituxan. Les deux médicaments contiennent l’ingrédient médicinal rituximab. Le rituximab est anticorps monoclonal chimérique murin/humain obtenu par génie génétique, une immunoglobuline de la sous-classe G1 (IgG1) qui se lie avec une affinité élevée à l’antigène CD20, une protéine de surface incorporée à la membrane, exprimée principalement par la lignée des cellules B tout au long de la différenciation des cellules B et avant la différenciation terminale en cellules plasmatiques. Après la liaison à l’antigène CD20 exprimé sur les cellules B, le rituximab favorise l’épuisement des cellules B par l’intermédiaire de multiples mécanismes d’action. Les fonctions biologiques qui contribuent à l’efficacité clinique sont principalement médiées par l’induction des fonctions d’effecteur. La cytotoxicité dépendante des compléments et les fonctions d’effecteur de cytotoxicité médiées par les cellules et dépendantes des anticorps sont essentielles au mécanisme d’action de rituximab.

Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives

On a établi la similitude pharmacocinétique (PC) entre Riabni et le produit de référence, Rituxan provenant des États-Unis (rituximab-É.-U.) au cours d’une étude pivot, comparative, randomisée, à double insu, à trois groupes et à groupes parallèles appelée Étude 20130108 (voir la section Études cliniques comparatives d’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité). Cette étude a été conçue pour comparer la PC de Riabni au rituximab-É.-U. et au rituximab provenant de l’Union européenne (rituximab-UE). Fait important, le rituximab-É.-U. a été considéré comme un substitut approprié pour Rituxan qui est autorisé au Canada et sert de produit de référence pour cette présentation. La méthodologie analytique de détection du rituximab dans le sérum humain a été validée et adaptée à l’usage prévu.

On a effectué un prélèvement d’échantillons pharmacocinétiques sur une période de 12 semaines. Le promoteur a fourni les données probantes révélant que la collecte d’échantillons sur une période de 12 semaines a généré une caractérisation suffisante de la surface sous la courbe de concentration sérique en fonction du temps (SSC), la SSC partant du temps 0 étant extrapolée à l’infini (SSC_inf) nécessitant une extrapolation de moins de 10 %. De plus, la période de prélèvement d’échantillons de 12 semaines a dépassé les recommandations énoncées dans la Ligne directrice : Conduite et analyse des études de biodisponibilité comparatives de Santé Canada.

Sur les 311 patients, 305 ont été inclus dans l’ensemble d’analyse des paramètres de la PC. On a démontré la similarité pharmacocinétique entre Riabni et le rituximab-É.-U. avec un rapport de la moyenne géométrique pour la SSC du temps 0 à 12 semaines (SSC_T) de 96,03 % (intervalle de confiance à 90 % [IC] : 89,50 %, 103,03 %). Les rapports de la moyenne géométrique pour la concentration sérique maximale observée, calculés après chacune des deux premières perfusions, se situaient dans les marges prédéfinies de 80 % à 125 %. Notamment, l’analyse du promoteur pour la SSC_T comprenait 295 patients. Au cours de l’examen, le promoteur a fourni des justifications détaillées pour chaque exclusion. Selon les directives canadiennes, plusieurs exclusions n’étaient pas considérées comme acceptables. Toutefois, les analyses qui incluaient ces patients n’ont pas modifié les conclusions de l’étude, qui appuyaient la similitude de la PC. Par conséquent, la similitude de la PC a été démontrée adéquatement.

D’autres analyses comprenaient des comparaisons descriptives du nombre de cellules CD19+ B au fil du temps, ainsi que des comparaisons des concentrations minimales de Riabni par rapport au rituximab-É.-U. chez les patients atteints d’un lymphome non hodgkinien. Ces comparaisons n’ont pas révélé de différences cliniquement significatives entre Riabni et le produit de référence.

Études cliniques comparatives d’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité

Efficacité clinique comparative

Étude 20130109 – Lymphome non hodgkinien

L’étude 20130109 était une étude de phase III, randomisée, à double insu, à contrôle actif et à deux groupes visant à comparer Riabni au rituximab-É.-U. comme traitement de première ligne de patients atteints d’un lymphome folliculaire CD20-positif à faible charge tumorale de grade 1, 2 ou 3a. On a utilisé des populations de patients semblables pour appuyer l’autorisation d’autres médicaments biosimilaires au rituximab et elles sont considérées comme étant convenables aux fins de la comparaison des taux de réponse à l’appui d’une démonstration de la biosimilarité.

Un total de 256 patients a été répartis aléatoirement selon un ratio de 1:1 pour recevoir 375 mg/m² soit de Riabni, soit du rituximab-É.-U. par perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant quatre semaines, puis à la 12^e semaine et à la 20^e semaine. La répartition aléatoire a été stratifiée selon la région géographique et le groupe d’âge (> 60 ans, ≤ 60 ans). Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de base de la maladie étaient semblables entre les groupes de traitement.

L’objectif principal de cette étude était d’évaluer l’efficacité de Riabni par rapport au rituximab-É.-U. Le principal paramètre était le taux de réponse global (TRG) à la 28^e semaine et il a été comparé entre les deux groupes en fonction de la différence de risque (DR). On a utilisé l’ensemble d’analyse complet modifié pour l’analyse primaire de l’efficacité de la DR et il a été fondé sur une évaluation centrale, indépendante et à l’aveugle. En se fondant sur des consultations réglementaires internationales et sur des données probantes historiques de taux de réponse élevés dans la population de patients définie allant jusqu’à 85 %, le promoteur a prédéfini une marge de non-infériorité de -15,0 % et une marge de non-supériorité de +35,5 % pour démontrer la comparabilité clinique. La limite plus élevée pour la marge de non-supériorité par rapport à la marge de non-infériorité a permis la réalisation d’un essai plus restreint pour un traitement très efficace, et elle a été jugée acceptable compte tenu des taux de réponse élevés attendus dans cette population de patients. La taille de l’échantillon sélectionné a également fourni une puissance d’environ 83 % pour une analyse avec un niveau significatif de 0,025, en supposant que le TRG est de 85 % et qu’il y a une marge symétrique de 15 % pour la non-infériorité et la non-supériorité.

Le TRG était de 78,0 % (IC à 95 % : 70,7, 85,4) dans le groupe traité au moyen de Riabni et de 70,2 % (IC à 95 % : 62,1, 78,2) dans le groupe traité à l’aide du rituximab-É.-U. (DR = 7,7 %; IC à 95 % : -3,2, 18,6). Ainsi, les limites de confiance à 95 % étaient contenues dans les marges prédéterminées et on a considéré que l’essai avait atteint son objectif principal. Une analyse supplémentaire du paramètre d’efficacité primaire par l’évaluation des enquêteurs, fondée sur l’ensemble d’analyse complet, appuyait les résultats fondés sur l’analyse primaire (DR = 0,5 %; IC à 95 % : -9,3, 10,4). L’analyse du paramètre d’efficacité secondaire du TRG à la 12^e semaine appuyait également les résultats, en se fondant sur l’analyse primaire par les deux évaluations de la maladie, l’évaluation centrale (DR = 0,9 %; IC à 95 % : -11,3, 13,2) et celle de l’enquêteur (DR = -3,8; IC à 95 % : -15,6, 8,1).

Étude 20130108 – Polyarthrite rhumatoïde

L’étude 20130108 était une étude de phase I/III randomisée, à double insu, contrôlée activement et à trois groupes principalement conçue pour démontrer la similarité pharmacocinétique entre Riabni, le rituximab-É.-U. et le rituximab-UE chez des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à grave qui ont une réponse inadéquate ou une intolérance à une ou plusieurs thérapies contre les facteurs de nécrose tumorale. On a utilisé des populations de patients semblables pour appuyer l’autorisation d’autres médicaments biosimilaires au rituximab et elles sont considérées comme étant convenables pour appuyer une démonstration de la biosimilarité.

Les patients (nombre de patients [n] = 311) ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 1:1:1 pour recevoir 1 000 mg de Riabni, de rituximab-É.-U. ou de rituximab-UE par perfusion intraveineuse le premier jour et le 15^e jour (dose 1) et à la 24^e semaine et à la 26^e semaine (dose 2). Les patients qui ont reçu le rituximab-É.-U. pour leur première dose ont reçu Riabni pour leur deuxième dose. La répartition aléatoire a été stratifiée selon la région géographique (Amérique du Nord par rapport à Europe de l’Est par rapport à Europe de l’Ouest), la séropositivité (maladies rhumatoïdes à facteur positif et peptide cyclique citrulliné [PCC] positif par rapport aux maladies rhumatoïdes à facteur négatif et au facteur PCC négatif) ainsi que le nombre de traitements biologiques antérieurs utilisés pour la polyarthrite rhumatoïde (1 par rapport à > 1).

L’un des objectifs secondaires de l’étude était l’évaluation de l’efficacité à l’aide du changement du score d’activité de la maladie-28 avec protéine C-réactive (DAS28-ESR) du niveau de référence à la 24^e semaine. La marge de comparabilité prédéfinie était de -0,6 à +0,6. La différence entre les moyennes dans le changement du DAS28-ESR par rapport au niveau de référence à la 24^e semaine pour Riabni et le rituximab-É.-U. était de -0,070 (IC à 95 % : -0,408, 0,268). Des évaluations supplémentaires de l’efficacité des paramètres de réponse de l’American College of Rheumatology (ACR20/50/70) appuient l’efficacité comparable entre Riabni et le rituximab-É.-U.

Innocuité clinique comparative

Étude 20130109 – Lymphome non hodgkinien

L’étude 20130109 comprenait également un ensemble d’analyse d’innocuité auquel participant 254 patients traités avec au moins une dose de Riabni (n = 128) ou de rituximab-É.-U. (n = 126). Sur les 254 patients dans l’ensemble d’analyse de l’innocuité, 252 ont reçu les quatre premières doses, alors que 93,0 % des patients du groupe traité au moyen de Riabni et 97,6 % des patients du groupe traité à l’aide du rituximab-É.-U. ont reçu les six doses prévues à l’étude.

Des événements indésirables ont été signalés par 83,6 % des patients du groupe traité par Riabni et par 75,4 % des patients du groupe traité à l’aide du rituximab-É.-U. La gravité de la majorité des effets indésirables était de grade 1 ou 2. Des événements indésirables considérés comme étant de grade ≥ 3 ont été signalés par 10,9 % des patients du groupe traité par Riabni et par 10,3 % des patients du groupe traité à l’aide du rituximab-É.-U. Des événements indésirables graves sont survenus chez 3,9 % des patients du groupe traité au moyen de Riabni et par 4,0 % des patients du groupe traité à l’aide du rituximab-É.-U. Au total, quatre (3,1 %) patients du groupe traité au moyen de Riabni et un (0,8 %) patient du groupe traité à l’aide du rituximab-É.-U. ont interrompu le traitement ou ont mis fin à l’étude en raison d’un événement indésirable. Neuf (7,0 %) patients du groupe traité au moyen de Riabni et neuf (7,1 %) patients du groupe traité à l’aide du rituximab-É.-U. ont eu un délai dans l’administration de la dose ou celle-ci a été retenue en raison d’un événement indésirable.

Des réactions à la perfusion ont été signalées à des fréquences semblables dans les deux groupes de traitement; elles se sont produites chez 43,0 % des patients du groupe traité au moyen de Riabni et chez 42,9 % des patients du groupe traité à l’aide du rituximab-É.-U.

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de Riabni était semblable à celui de rituximab-É.-U. On n’a observé aucune différence qui a été considérée comme représentant plus que la variabilité prévue de l’incidence des événements correspondant au profil d’innocuité connu du rituximab.

Étude 20130108 – Polyarthrite rhumatoïde

Dans l’étude 20130108, tous les patients répartis aléatoirement (n = 311) ont reçu au moins une perfusion de Riabni, de rituximab-É.-U. ou de rituximab-UE et ont donc été inclus dans l’ensemble d’analyse de l’innocuité. Les patients qui ont reçu le rituximab-É.-U. pour leur première dose devaient recevoir Riabni pour leur deuxième dose. Par conséquent, des comparaisons de l’innocuité entre Riabni et le rituximab-É.-U. ont été possibles du premier jour jusqu’à la première perfusion de la deuxième dose. Des comparaisons à plus long terme de l’innocuité entre Riabni et le rituximab-UE étaient possibles jusqu’à la fin de l’étude, à la 48^e semaine.

Dans le groupe traité au moyen de Riabni, 98,1 % des patients ont reçu les deux perfusions planifiées pour la première dose, comparativement à 96,1 % des patients du groupe traité à l’aide du rituximab-É.-U. et à 99,0 % des patients du groupe traité à l’aide du rituximab-UE.

Dans les groupes traités au moyen de Riabni, du rituximab-É.-U. et du rituximab-UE, du premier jour jusqu’à la première perfusion de la deuxième dose, 50,0 %, 42,7 % et 42,3 % des patients, respectivement, ont signalé des événements indésirables, quatre patients (3,8 %), quatre patients (3,9 %) et six patients (5,8 %), respectivement, ont signalé des événements indésirables de grade ≥ 3, quatre patients (3,8 %), cinq patients (4,9 %) et cinq patients (4,8 %) ont signalé des événements indésirables graves, l’interruption du produit de recherche ou l’étude de ce dernier a eu lieu pour trois patients (2,9 %), quatre patients (3,9 %) et un patient (1,0 %), respectivement, et six patients (5,8 %), sept (6,8 %) et six patients (5,8 %), respectivement, ont connu des événements indésirables entraînant un retard ou le retrait de la perfusion.

On a signalé des réactions à la perfusion survenant du premier jour jusqu’à la première perfusion de la deuxième dose à des fréquences similaires dans le groupe traité au moyen de Riabni (n = 12; 11,5 %) et dans le groupe traité à l’aide du rituximab-É.-U. (n = 12; 11,7 %), et à une fréquence légèrement plus élevée que dans le groupe traité par le rituximab-UE (n = 7; 6,7 %). Conformément à ce qui a été observé du premier jour jusqu’à la première perfusion de la deuxième dose, les réactions à la perfusion signalées du premier jour jusqu’à la fin de l’étude ont été signalées à une incidence légèrement plus élevée dans le groupe traité au moyen de Riabni (n = 16; 15,4 %) par rapport au groupe traité à l’aide du rituximab-UE (n = 9; 8,7 %).

Malgré quelques différences numériques entre les groupes de traitement, on a démontré que le profil d’innocuité de Riabni était semblable à celui de rituximab-É.-U. et de rituximab-UE, et les résultats de l’étude étaient conformes au profil d’innocuité connu du rituximab dans la population définie de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de Riabni est considéré comme étant comparable à celui qui a été établi pour le médicament biologique de référence Rituxan. Les mises en garde et les précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit de Riabni approuvée pour résoudre les préoccupations sur l’innocuité soulevées, comme retrouvées dans la monographie de produit pour Rituxan. On a inclus un encadré « Mises en garde et précautions importantes » décrivant les signalements de réactions indésirables graves et potentiellement mortelles, les réactions à la perfusion, la leucoencéphalopathie multifocale progressive, le syndrome de lyse tumorale, la réactivation du virus de l’hépatite B, les infections et les événements cardiovasculaires.

Études cliniques comparatives de l’immunogénicité

Le traitement à l’aide d’une protéine thérapeutique est accompagné du risque d’immunogénicité, c’est-à-dire le développement d’anticorps anti-médicament (AAM), qui ont le potentiel de neutraliser l’activité biologique du médicament. On a évalué l’immunogénicité de Riabni chez les patients atteints d’un lymphome folliculaire à faible charge tumorale (étude 20130109) et chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à grave (étude 20130108).

Dans l’étude 20130108, du premier jour jusqu’à première perfusion de la deuxième dose, 13 patients (13,4 %) dans le groupe traité au moyen de Riabni, 19 patients (19,6 %) dans le groupe traité à l’aide du rituximab-É.-U. et 10 patients (10,6 %) dans le groupe traité par le rituximab-UE ont obtenu des résultats positifs pour le développement d’AAM liants. Après l’évaluation initiale, du premier jour à la fin de l’étude à la 48^e semaine, 14 patients (14,4 %) du groupe traité au moyen de Riabni et 13 patients (13,8 %) du groupe traité par le rituximab-UE ont obtenu des résultats positifs pour le développement d’AAM liants. Huit patients (8,2 %) du groupe traité au moyen de Riabni et quatre patients (4,3 %) du groupe traité par le rituximab-UE ont obtenu des résultats positifs pour le développement d’AAM neutralisants. La fréquence des AAM est conforme aux résultats observés dans des études antérieures d’autres médicaments biosimilaires au rituximab dans des populations de patients semblables.

Dans l’étude 20130109, de l’évaluation initiale jusqu’à la 28^e semaine, trois patients (2,4 %) du groupe traité au moyen de Riabni et un patient (0,8 %) du groupe traité à l’aide du rituximab-É.-U. ont obtenu des résultats positifs pour le développement d’AAM liants. Un patient (0,8 %) du groupe traité au moyen de Riabni et un patient (0,8 %) du groupe traité à l’aide du rituximab-É.-U. ont obtenu des résultats positifs pour le développement d’AAM neutralisants. Même si l’incidence des AAM est faible, elle est compatible avec des taux d’incidence aussi faibles observés dans des études antérieures d’autres médicaments biosimilaires du rituximab chez des patients atteints d’un lymphome folliculaire à faible charge tumorale.

Dans l’ensemble, les évaluations de l’immunogénicité appuient la biosimilarité entre Riabni, le rituximab-É.-U. et le rituximab-UE.

Indications

Riabni est considéré comme étant un agent biologique similaire à Rituxan, le médicament biologique de référence. Rituxan est autorisé et commercialisé au Canada pour plusieurs indications et utilisations cliniques, y compris plusieurs indications pour le lymphome non hodgkinien (LNH), la leucémie lymphocytaire chronique (LCL), la polyarthrite rhumatoïde (PR), la granulomatose avec polyangiite (GPA) et la polyangiite microscopique (MPA). Dans cette présentation de drogue, le promoteur a demandé l’autorisation de Riabni pour toutes les indications qui sont actuellement autorisé pour Rituxan.

La similarité entre Riabni et Rituxan a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de similarité entre le biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d’appliquer au biosimilaire les renseignements relatifs à l’innocuité et à l’efficacité du médicament biologique de référence, ce qui fait en sorte qu’il n’est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications. Les indications ont été autorisées sur la base de la démonstration de la similarité entre Riabni et le médicament biologique de référence, d’après les données d’études structurelles, analytiques et fonctionnelles, non cliniques, immunogéniques, pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et de l’efficacité et de l’innocuité cliniques.

En se basant sur les données probantes présentées, Riabni a été autorisé pour les indications suivantes :