Sommaire des motifs de décision portant sur Lumakras

 

Pharmacologie clinique

Le sotorasib, l’ingrédient médicinal de Lumakras, est un inhibiteur oral, puissant et hautement sélectif d’une protéine KRAS (Kirsten rat sarcoma virus; virus du sarcome du rat de Kirsten) contenant une mutation ponctuelle dans le codon 12 qui entraîne une substitution de la glycine à la cystéine (KRAS-G12C), une forme mutante-oncogène, limitée aux tumeurs, de l’enzyme guanosine triphosphate hydrolase (GTPase) RAS (rat sarcoma virus; virus du sarcome du rat), KRAS. La protéine KRAS-G12C mutée est présente dans environ 13 % des adénocarcinomes pulmonaires et a été détectée comme un pilote oncogène présumé dans ce type de tumeur. Le sotorasib forme un lien covalent irréversible avec la cystéine unique de la protéine KRAS-G12C, verrouillant la protéine dans un état inactif qui empêche la signalisation en aval sans affecter le gène KRAS de type sauvage.

La pharmacocinétique du sotorasib a été caractérisée chez des patients atteints de tumeurs solides présentant une mutation de KRAS-G12C, y compris le CPNPC, et chez des participants en bonne santé. Le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale était d’une heure après l’administration d’une dose unique ou d’une dose multiple de sotorasib. À l’état stationnaire, le volume moyen de distribution du sotorasib était de 211 L. Le sotorasib est métabolisé principalement par la conjugaison du glutathion et du métabolisme oxydatif. La demi-vie moyenne terminale d’élimination plasmatique (± écart-type) est de 5 ± 2 heures. La clairance orale moyenne (Cl/F) (coefficient de variation [CV %]) était de 12,7 L/heure (75 %) après une dose orale unique de 960 mg de sotorasib et augmentait à 26,2 L/heure (76 %) au huitième jour à la suite d’une administration à doses multiples. Après une dose unique de sotorasib radiomarquée, environ 74 % (53 % de dose inchangée) de la dose a été récupérée dans les excréments et 6 % (1 % de dose inchangée) a été récupérée dans l’urine.

On a évalué la pharmacocinétique du sotorasib chez les patients atteints d’un CPNPC au cours de l’étude pivot de phase I/II, intitulée CodeBreak 100 (décrite dans la section Efficacité clinique. Le sotorasib a présenté une pharmacocinétique non linéaire dépendante du temps sur la gamme de doses allant de 180 mg à 960 mg, administrée une fois par jour. Les niveaux d’exposition systémique observés étaient semblables dans l’ensemble des doses à l’état stationnaire, mesurés par la surface sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps de 0 à 24 heures après l’administration (SSC_0-24h) et la concentration plasmatique maximale (C_max). On a attribué les similitudes dans les niveaux d’exposition systémique à la faible solubilité du sotorasib. On a atteint l’état stationnaire en 22 jours et on n’a observé aucune accumulation avec une dose multiple.

Les données globales sur l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité chez les patients atteints d’un CPNPC et les résultats de la modélisation de l’exposition-réponse indiquent que le schéma posologique proposé de 960 mg de sotorasib une fois par jour est acceptable. Toutefois, une optimisation supplémentaire du schéma posologique est prévue dans le cadre des engagements post-commercialisation pris par le promoteur. On a observé une efficacité similaire lorsque des doses quotidiennes plus faibles (de 180 mg à 720 mg une fois par jour) ont été administrées aux patients, même si le nombre de patients ayant reçu des doses plus faibles n’a pas été jugé suffisant pour tirer des conclusions à partir des données. De plus, on a observé des expositions semblables à l’état stationnaire dans les schémas posologiques allant de 180 mg à 960 mg, probablement en raison d’une mauvaise solubilité. On n’a relevé aucune tendance importante de la modélisation de l’exposition-réponse pour les paramètres d’efficacité ou d’innocuité, à l’exception d’une fréquence légèrement plus élevée de toxicités gastro-intestinales de grade 3 ou plus élevée. Toutefois, le modèle exposition-innocuité a été confondu par une aggravation de l’état de la maladie au niveau de référence (tel que déterminé par le score ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group; Groupe d'oncologie coopérative de l'Est] et la taille de la tumeur au niveau de référence). À la lumière de ces observations, on a demandé une étude randomisée d’optimisation de la dose pour déterminer si une dose quotidienne plus faible de sotorasib peut fournir une efficacité similaire et réduire le fardeau lié au comprimé pour les patients.

On n’a relevé aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du sotorasib en fonction de l’âge, du sexe, de la race, du poids corporel, des lignes de traitement antérieures ou de l’état de rendement d’ECOG.

D’après le profil d’excrétion et les résultats de l’analyse pharmacocinétique de la population pour le sotorasib, l’ajustement de la dose n’est pas recommandé pour les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. À titre d’engagements post-commercialisation, le promoteur devrait effectuer une étude sur l’insuffisance hépatique chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée à grave.

On doit éviter la coadministration de Lumakras avec des agents réducteurs d’acide (inhibiteurs de la pompe à protons ou antagonistes des récepteurs H2) et de puissants inducteurs du CYP3A4. Lorsqu’ils ont été coadministrés dans le cadre d’études cliniques, on a observé des changements dans les niveaux d’exposition de Lumakras ou du médicament coadministré, ce qui peut réduire l’efficacité de Lumakras. Lumakras est également un inducteur modéré du CYP3A4. Il faut donc éviter la coadministration de Lumakras avec les substrats du CYP3A4, car cela réduit la concentration de substrats du CYP3A4 et peut entraîner une défaillance thérapeutique de ces substrats. De plus, la coadministration de Lumakras et d’un substrat de P-glycoprotéine (P-gp) a entraîné une augmentation des substrats de P-gp et devrait être évitée, car les changements dans la concentration des substrats de P-gp ayant un indice thérapeutique étroit peuvent entraîner une augmentation des événements indésirables.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Lumakras approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a fourni principalement des données probantes sur l’efficacité clinique de Lumakras au moyen des résultats de l’étude pivot de phase II, CodeBreaK 100. Les patients inscrits à l’étude avaient un CPNPC localement avancé ou métastatique présentant une mutation KRAS-G12C et avaient connu une progression de la maladie après avoir reçu au moins une ligne de traitement systémique antérieure. Sur les 126 patients initialement inscrits à l’étude, 123 patients avaient au moins une lésion mesurable au niveau de référence selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Critères d’évaluation de la réponse des tumeurs solides) version 1.1, évalués par un examen central indépendant à l’aveugle (ECIA). On a administré une dose orale de 960 mg à ces 123 patients une fois par jour, jusqu’à la progression de la maladie ou l’atteinte d’une toxicité inacceptable. La durée médiane du traitement était de 5,5 mois (intervalle : 0, 12), avec 48 % des patients traités pendant au moins six mois et 29 % des patients traités pendant au moins neuf mois.

Selon les critères RECIST version 1.1, le paramètre principal d’efficacité était le taux de réponse objective (TRO) et il a été évalué au moyen d’un ECIA. On a déterminé que le TRO était de 37,4 % (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 28,8, 46,6). Les taux de réponse complète et partielle étaient respectivement de 1,6 % et 35,8 %. Compte tenu des limites de comparaisons entre les essais, le TRO pour Lumakras observé dans cette étude (y compris les limites inférieures pour l’IC à 95 %) est une amélioration par rapport à la norme de soins actuelle, le docétaxel. D’après les données historiques, le docétaxel a un TRO se situant entre 6 % et 15 %. La durée médiane de réponse (DR) du sotorasib a été confirmée par l’ECIA comme étant de 8,4 mois (intervalle : 1,3, 8,4) à compter de la date limite de la collecte des données en septembre 2020. Les limites inférieures pour l’IC à 95 % de la DR étaient de 6,9 et 8,4 mois. Les réponses étaient durables et considérées comme étant cliniquement significatives.

Le TRO était habituellement cohérent dans plusieurs sous-groupes préspécifiés. Les sous-groupes évalués étaient l’âge (moins de 65 ans ou plus de 65 ans), le sexe, le nombre de lignes de traitement antérieures, l’état de l’ECOG (0-1), les types de traitements antérieurs, l’immunothérapie et la chimiothérapie séquentielles antérieures par rapport à l’immunothérapie et la chimiothérapie combinées, et la biopsie tissulaire par rapport à un échantillon de sang.

Les données de l’étude n’ont pas permis de déterminer les différences dans l’efficacité du sotorasib entre les patients atteints d’un CPNPC localement avancé et d’un CPNPC métastatique, puisque seulement quatre patients sur 123 étaient atteints d’un CPNPC localement avancé. Cependant, ces patients représentent une population qui a un besoin médical non comblé. Par conséquent, l’efficacité de Lumakras chez les patients atteints d’un CPNPC localement avancé a été extrapolée à partir de l’ensemble de la population en fonction des similarités dans la biologie de la maladie et les options de traitement clinique. On n’a observé aucune métastase distante chez la majorité des patients atteints d’un CPNPC localement avancé traités au moyen de Lumakras. Étant donné que cette sous-population est à risque élevé de progression de la maladie vers le stade IV, l’absence de métastases distantes est considérée comme une donnée probante prometteuse de l’efficacité de Lumakras.

Indication

L’indication proposée par le promoteur	L’indication approuvée par Santé Canada
Lumakras (sotorasib) est indiqué pour le traitement de patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) présentant la mutation G12C de l’homologue de l’oncogène viral du sarcome du rat de Kirsten (mutation KRAS-G12C), localement avancé ou métastatique, qui ont déjà reçu un traitement.	Lumakras (sotorasib) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) présentant la mutation G12C de l’homologue de l’oncogène viral du sarcome du rat de Kirsten (mutation KRAS-G12C), localement avancé (pour lequel il n’existe aucun traitement curatif) ou métastatique, qui ont déjà reçu au moins un traitement à action générale.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Lumakras approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a déterminé les données probantes de l’innocuité clinique de Lumakras en fonction des données recueillies auprès de la population d’innocuité globale de 357 patients atteints de n’importe quel type de tumeur solide localement avancée ou métastatique avec une mutation KRAS-G12C et qui ont reçu une dose de 960 mg une fois par jour. Au sein de l’ensemble de la population d’innocuité, 204 patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique (ci-après appelé la population atteinte du CPNPC) ont participé à l’étude pivot, l’étude CodeBreaK 100 (décrite dans la section Efficacité clinique). Dans la population atteinte du CPNPC, la durée médiane de l’exposition à Lumakras était de 19,5 semaines (intervalle : de 1,0 à 74,1), avec 38,7 % des patients exposés pendant au moins six mois, 22,1 % des patients exposés pendant au moins neuf mois et 2,9 % des patients exposés pendant au moins un an.

La majorité des patients atteints d’un CPNPC et traités au moyen de Lumakras (99 %) ont déclaré un événement indésirable apparu en cours de traitement (EIT). Les événements indésirables les plus courants (signalés chez au moins 10 % des patients et répertoriés par ordre de fréquence décroissante) étaient la diarrhée, les douleurs musculosquelettiques, la fatigue, les nausées, l’hépatotoxicité, la toux, les vomissements, la constipation, la dyspnée, les douleurs abdominales, l’œdème, la diminution de l’appétit, la pneumonie, l’arthralgie et les éruptions cutanées. La gravité de la majorité de ces événements indésirables était de grade 1 ou 2. Les événements indésirables de grade 3 ou supérieur se sont produits à une fréquence d’environ 5 % à 10 % et comprenaient l’hépatotoxicité, la diarrhée, les douleurs musculosquelettiques et la pneumonie. Même si l’on n’a réalisé aucune étude particulière sur l’intervalle QT ou QT corrigé (QTc), on n’a détecté aucune prolongation significative de l’intervalle QT au cours de l’étude pivot.

Les événements indésirables graves les plus fréquemment signalés étaient la pneumonie (8 %), les douleurs musculosquelettiques (5 %), l’hépatotoxicité (3 %) et la diarrhée (2 %). Les décès dus à des événements indésirables se sont produits chez 16 % des patients et étaient principalement associés à la progression de la maladie ou à des complications. Des cas mortels de pneumonie liée au traitement se sont produits chez 0,5 % des 204 patients de la population atteinte d’un CPNPC.

L’interruption permanente en raison d’événements indésirables s’est produite chez 9 % des patients, ce qui indique un profil de tolérabilité favorable. Les événements indésirables les plus courants entraînant l’interruption étaient l’hépatotoxicité (4 %), la pneumonite (1 %), l’augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang (1 %), la pneumonie (0,5 %), la dyspnée (0,5 %) et les vomissements (0,5 %). Les événements indésirables les plus courants du médicament entraînant une interruption ou une réduction de la dose étaient l’hépatotoxicité (11 %), la diarrhée (9 %), les douleurs musculosquelettiques (4 %), l’augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang (3,4 %), les nausées (3 %) et la pneumonie (3 %).

La pneumopathie interstitielle et la pneumonite ainsi que l’hépatotoxicité sont considérées comme étant les principaux risques de Lumakras et sont décrites dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Lumakras. On a observé de la pneumopathie interstitielle et la pneumonite grave ou potentiellement mortelle chez 1,5 % des patients de la population atteinte d’un CPNPC. La pneumonite peut être confondue par une immunothérapie ou une radiothérapie antérieure ou par la progression du CPNPC, car on ne l’a pas observée chez les patients atteints d’autres types de tumeurs solides. On a le plus souvent détecté l’hépatotoxicité comme étant une augmentation de l’aspartate aminotransférase (AST) ou de l’alanine aminotransférase (ALT), avec 3 % des cas d’hépatotoxicité déclarés comme étant graves. La majorité des augmentations de l’AST et de l’ALT étaient asymptomatiques, n’étaient pas graves, et n’ont pas conduit à une insuffisance hépatique. L’incidence observée des augmentations de l’AST et de l’ALT était environ deux fois plus fréquente dans les tumeurs d’un CPNPC que dans les autres tumeurs solides (20 % et environ 10 %, respectivement). L’incidence, les types et la gravité d’autres événements indésirables étaient habituellement semblables entre les tumeurs du CPNPC et d’autres types de tumeurs.

Dans l’ensemble, compte tenu des données disponibles dans le contexte du traitement d’une maladie mortelle, le profil de toxicité de Lumakras a été jugé favorable.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Lumakras approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.