Sommaire des motifs de décision portant sur Osphena

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Osphena est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Osphena

Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Osphena, un produit dont l’ingrédient médicinal est ospemifene. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Mise à jour : 2024-06-13

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02518112 – 60 mg ospemifene, comprimé, administration orale

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

SPDN Nº 261762

2022-02-24

Délivrance d’un AC 2022-09-02

Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin d'ajouter un site de fabrication alternatif pour la production de la substance médicamenteuse ospemifene et pour un changement au procédé de fabrication de la substance médicamenteuse.  La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.

Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02518112)

Sans objet

Date de la première vente : 2022-01-13

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PDN Nº 222001

2018-11-19

Délivrance d’un AC 2021-07-16

Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Osphena

SMD émis le : 2021-12-08

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Osphena.

Ospémifène

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02518112 - 60 mg, comprimé, voie d'administration orale

Duchesnay Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 222001

 

Le 16 juillet 2021, Santé Canada a émis à l’intention de Duchesnay Inc. un Avis de conformité pour le produit médicamenteux Osphena.

L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes d’Osphena est considéré comme étant favorable pour utilisation chez les femmes ménopausées pour le traitement de la dyspareunie et/ou de la sécheresse vaginale modérée à sévère, des symptômes de l’atrophie vulvovaginale, un composant du syndrome génito-urinaire de la ménopause.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Osphena, un modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes, a été autorisé pour utilisation chez les femmes ménopausées pour le traitement de la dyspareunie et/ou de la sécheresse vaginale modérée à sévère, des symptômes de l’atrophie vulvovaginale, un composant du syndrome génito-urinaire de la ménopause.

L’efficacité et l’innocuité d’Osphena n’ont pas été établies chez les sujets pédiatriques (< 18 ans). L’utilisation d’Osphena n’est donc pas autorisée en pédiatrie.

Parmi les 2 209 femmes traitées par Osphena qui ont participé aux dix essais de Phase II/III, plus de 19 % avaient 65 ans ou plus. Aucune différence globale d’efficacité ou d’innocuité n’a été observée chez les femmes gériatriques par rapport aux femmes plus jeunes.

Osphena est contre-indiquée chez les femmes qui sont hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la préparation, y compris tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant.

Osphena est contre-indiquée chez les femmes qui présentent l’une des conditions suivantes :

  • saignements génitaux anormaux non diagnostiqués;
  • néoplasie œstrogéno-dépendante connue ou présumée;
  • thrombose veineuse profonde active, embolie pulmonaire active ou des antécédents de ces problèmes;
  • maladie thromboembolique artérielle active (p. ex., accident vasculaire cérébral et infarctus du myocarde), ou antécédents de ces affections;
  • insuffisance hépatique grave;
  • femmes enceintes ou susceptibles de le devenir. L’ospémifène peut avoir des effets nocifs sur le fœtus, lorsqu’administré à une femme enceinte. L’ospémifène a été létal pour les fœtus et les embryons chez les rats à des doses inférieures à l’exposition clinique, causant des difficultés pendant parturition et une augmentation de la mortalité des ratons. Il a aussi été létal pour les fœtus et les embryons chez les lapins à une dose 10 fois supérieure, en mg/m2, à l’exposition clinique. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si une femme tombe enceinte alors qu’elle prend ce médicament, la femme enceinte doit être informée du danger pour le fœtus;
  • hypersensibilité (p. ex., angioœdème, urticaire, éruption cutanée, prurit).

L’utilisation d’Osphena a été approuvée dans les conditions énoncées dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques associés à l’administration de ce produit médicamenteux.

Osphena (60 mg d’ospémifène) est présenté sous forme de comprimé. En plus de l’ingrédient médicinal, le comprimé contient également du dioxyde de silicium colloïdal, de l’hypromellose, du lactose monohydrate, du stéarate de magnésium, du mannitol, de la cellulose microcristalline, du polyéthylène glycol, de la povidone, de l’amidon prégélatinisé, du glycolate d’amidon de sodium, du dioxyde de titane et du triacétate.

Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques associés à son administration. La monographie de produit d’Osphena est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

 

2 Pourquoi Osphena a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que Osphena a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorables pour utilisation chez les femmes ménopausées pour le traitement de la dyspareunie et/ou de la sécheresse vaginale modérée à sévère, des symptômes de l’atrophie vulvovaginale, un composant du syndrome génito-urinaire de la ménopause.

L’atrophie vulvovaginale est un problème courant chez les femmes ménopausées. L’atrophie vulvovaginale, souvent appelée atrophie vaginale, atrophie urogénitale ou vaginite atrophique, est une condition associée à la baisse des taux d’œstrogène pendant et après la ménopause.

L’incidence des femmes ménopausées présentant des symptômes d’atrophie vulvovaginale est estimée entre 10 % et 40 %. Toutefois, on estime que seulement 20 à 25 % des femmes symptomatiques consultent un médecin, ce qui laisse entendre que l’atrophie vulvovaginale est un problème sous-diagnostiqué. Lors de récentes enquêtes auprès de grandes cohortes dans les populations occidentales, de 45 % à 63 % des femmes ménopausées ont déclaré avoir eu des symptômes vulvovaginaux, avec une prévalence de 34 % au Canada.

Les symptômes génitaux de l’atrophie vulvovaginale comprennent une diminution de la lubrification vaginale en raison de l’insuffisance hormonale, de la sécheresse, des brûlures, de la dyspareunie, de la perte de sécrétions vaginales, de la leucorrhée, du prurit vulvaire, une sensation de pression, des démangeaisons et des pertes malodorantes jaunes. Au fil du temps, le manque de lubrification vaginale entraîne souvent une dysfonction sexuelle et une détresse émotionnelle connexe.

La réduction des œstrogènes après la ménopause est suivie de nombreuses transformations cytologiques, comme la prolifération du tissu conjonctif, la fragmentation de l’élastine et l’hyalinisation du collagène, changements qui peuvent entraîner la granulation, des fissures, des ecchymoses, des télangiectases, des ulcérations, des changements atrophiques dans les organes génitaux féminins et des voies urinaires inférieures. Les changements atrophiques génitaux comprennent une diminution de la maturation des cellules épithéliales vaginales et une diminution progressive de la vascularité dans les tissus environnants.

L’ospémifène (l’ingrédient médicinal d’Osphena) est un modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes qui a des effets sélectifs sur les tissus (effets œstrogéniques ou antiœstrogéniques dans différents tissus du corps). Ses effets biologiques sont médiés par sa liaison aux récepteurs aux œstrogènes. Cette liaison provoque l’activation des voies œstrogéniques dans certains tissus (agonisme) et l’inhibition de ces voies dans d’autres tissus (antagonisme). L’Osphena est une option orale non hormonale pour le traitement de la dyspareunie et/ou de la sécheresse vaginale, des symptômes de l’atrophie vulvovaginale, un composant de la ménopause.

L’efficacité et l’innocuité d’Osphena à 60 mg pour l’indication proposée ont été évaluées dans trois essais pivots de Phase III (15-50310, 15-50821 et 1517I0231) et un essai d’innocuité à long terme de 52 semaines (15-50718). Dans les quatre essais contrôlés par placebo, 1 415 femmes ont reçu 60 mg d’Osphena et 1 101 femmes ont reçu un placebo.

Les trois essais pivots étaient des études cliniques en groupe parallèles multicentriques, randomisées, à double insu, contrôlées par placebo, d’une durée de 12 semaines chacune. Les sujets inscrits à ces essais étaient des femmes ménopausées en bonne santé âgées de 40 à 80 ans qui, au départ, avaient ≤ 5 % de cellules superficielles sur un frottis vaginal, un pH vaginal > 5,0, et qui ont relevé au moins un symptôme vaginal modéré à grave qui était considéré comme le plus dérangeant (p. ex., sécheresse vaginale, douleur pendant les rapports sexuels [dyspareunie]).

On a évalué l’amélioration chez toutes les femmes d’après la variation moyenne entre le début de l’étude et la semaine 12 des variables co-principales de l’efficacité : le symptôme le plus gênant (SPG) d’atrophie vulvovaginale (défini comme le symptôme modéré à grave ayant été désigné individuellement par la patiente comme étant le plus gênant au début de l’étude), le pourcentage de cellules vaginales superficielles et parabasales dans un frottis vaginal et le pH vaginal. Toutes les participantes ont reçu un lubrifiant vaginal non hormonal à utiliser au besoin. L’approche de SPG est considérée comme une norme significative pour la mesure des changements des symptômes de l’atrophie vulvovaginale autoévaluée et elle est actuellement acceptée par la Food and Drug Administration des États-Unis.

Les résultats des trois essais de 12 semaines ont montré que les femmes traitées par 60 mg d’Osphena présentaient des améliorations statistiquement significatives (changement moyen le plus petit du carré par rapport au niveau de référence jusqu’à la semaine 12) pour le SPG étant modéré à sévère pour la dyspareunie (p < 0,0012) ou la sécheresse vaginale (p < 0,05) par rapport aux femmes traitées avec un placebo. Les tailles d’effet de la différence de traitement entre les groupes d’Osphena et de placebo pour le SPG étant la dyspareunie (-0,30) et le SPG étant la sécheresse vaginale (-0,42) ont été considérées comme faibles.

Les trois essais de 12 semaines ont également montré des augmentations statistiquement significatives de la proportion de cellules superficielles (de +7 % à +10,8 %) et des diminutions statistiquement significatives de la proportion de cellules parabasales (de -23,7 % à -40 %) avec un frottis vaginal (p < 0,001 pour tous les essais). Les réductions moyennes du pH vaginal entre la référence et la semaine 12 (variant entre -0,94 et -1,01) étaient statistiquement significatives (p < 0,0001 pour tous les essais).

Le profil d’innocuité d’Osphena a été évalué dans le cadre de trois essais pivots de 12 semaines et d’un essai d’innocuité à long terme de 52 semaines. L’essai d’innocuité à long terme de 52 semaines (15-50718) était une étude randomisée, à double insu et contrôlée par placebo qui a permis d’inscrire 426 femmes ménopausées en santé âgées de 49 à 79 ans (moyenne de 62 ans) avec un utérus intact. Les résultats d’innocuité observés au cours de l’essai de 52 semaines étaient semblables à ceux observés au cours des trois essais de 12 semaines.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés chez les femmes ayant reçu 60 mg d’Osphena pendant 12 semaines étaient des bouffées de chaleur (6,5 %), des écoulements vaginaux (3,8 %), des spasmes musculaires (1,8 %) et de l’hyperhidrosie (1,1 %). Les effets indésirables les moins fréquemment signalés (< 1 %) étaient la douleur et la sensibilité aux seins, l’hypertrophie de l’endomètre, l’acné, du prurit, des éruptions cutanées, de la dépression et de l’insomnie.

Le risque de troubles cardiovasculaires a été examiné. Au cours des essais cliniques, avec une durée de traitement allant jusqu’à 15 mois, le taux d’incidence des accidents vasculaires cérébraux hémorragiques était de 3,39 pour mille années-patientes (3 cas déclarés) chez les femmes traitées avec 60 mg d’Osphena comparativement à 0 chez les femmes traitées avec le placebo. Le taux d’incidence des AVC thromboemboliques était de 1,13 pour mille années-patientes (1 cas déclaré) dans le groupe traité avec 60 mg d’Osphena et de 3,15 pour mille années-patientes (1 cas déclaré) dans le groupe traité avec le placebo. L’incidence de la thrombose veineuse profonde était de 2,26 pour mille années-patientes (2 cas signalés) dans le groupe traité avec 60 mg d’Osphena et de 3,15 pour mille années-patientes (1 cas déclaré) dans le groupe traité avec le placebo. Par ailleurs, des cas de thrombose veineuse profonde, de thrombose, d’embolie pulmonaire et d’hypersensibilité, d’angioœdème et de maux de tête ont été signalés dans les systèmes mondiaux de surveillance post-commercialisation.

Le traitement par 60 mg d’Osphena peut être associé à un risque accru de cancer de l’endomètre. Bien que les essais d’Osphena en cours n’aient révélé aucun cas de cancer de l’endomètre avec exposition au traitement jusqu’à 52 semaines, une patiente a subi une biopsie qui a révélé une hyperplasie endométriale sans atypie. Dans l’endomètre, Osphena a un faible effet agoniste des récepteurs aux œstrogènes. D’après la littérature scientifique, il existe un risque accru de cancer de l’endomètre chez une femme dont l’utérus utilise des œstrogènes non opposés. Les données sur l’innocuité recueillies au-delà de 52 semaines dans les essais cliniques d’Osphena ont montré des signes d’épaississement de l’endomètre égal ou supérieur à 5 mm dans les groupes de traitement par Osphena à un taux de 72,5 femmes pour mille contre 11,8 femmes pour mille dans le cas du traitement au placebo. Cet ensemble de données sur l’innocuité a également montré que l’incidence de tout type d’endomètre prolifératif (faiblement, activement ou désordonné) était de 26,3 femmes pour mille dans les groupes de traitement par Osphena par rapport à 0 femme pour mille dans les groupes de traitement par placebo. Les données sur l’innocuité au-delà de 52 semaines ont également montré que les polypes utérins se produisaient à une incidence de 11,6 femmes pour mille dans les groupes de traitement par Osphena comparativement à 8,9 femmes pour mille dans le cas du placebo.

Le risque de troubles cardiovasculaires (AVC thromboembolique et AVC hémorragique et thrombose veineuse profonde) et de cancer de l’endomètre a été inclus dans la section Mises en garde et précautions graves de la monographie de produit d’Osphena.

Le promoteur a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Osphena. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. 

Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit d’Osphena qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.

Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé d’Osphena a été accepté.

Dans l’ensemble, Osphena a un profil d’innocuité acceptable basé sur les données non cliniques et les études cliniques. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés au moyen de l’étiquetage et d’une surveillance adéquate. Des mises en garde et des précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit d’Osphena pour répondre aux préoccupations en matière d’innocuité.

Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Osphena?

 

Une Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Osphena a été déposée auprès de Santé Canada le 19 novembre 2018. Lorsque Santé Canada a terminé l’évaluation de la qualité (chimie et fabrication), la PDN d’Osphena a été jugée non conforme au paragraphe C.08.002 (2) de la Loi sur les aliments et drogues et à son Règlement d'application. Par conséquent, Santé Canada a émis un Avis d’insuffisance (AI) au promoteur le 19 décembre 2019 pour lui demander de fournir des renseignements supplémentaires sur la qualité de la substance médicamenteuse. En réponse à l’AI, le promoteur a présenté les renseignements demandés et toutes les préoccupations qui ont mené à l’AI ont été traitées de façon satisfaisante. Selon les renseignements fournis, il a été démontré qu’Osphena présentait un profil de risque positif et un avis de conformité a été émis à Duchesnay Inc. le 16 juillet 2021.

 

Étapes importantes de la présentation: Osphena

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation 2018-06-13
Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle 2018-11-19
Examen préliminaire 1  
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire 2019-01-02
Réponse d'Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire déposée 2019-02-08
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire 2019-03-08
Examen 1  
Évaluation biostatistique terminée 2019-09-05
Évaluation du plan de gestion des risques terminée 2019-10-15
Évaluation biopharmaceutique terminée 2019-11-26
Avis d'insuffisance émis par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques (problèmes de qualité) 2019-12-19
Réponse d'Avis d'insuffisance déposée 2020-08-18
Examen préliminaire 2  
Lettre d'Acceptation à l'issue de l'examen préliminaire 2020-09-28
Examen 2  
Évaluation de la qualité terminée 2021-07-05
Examen de l'étiquetage terminé 2021-07-13
Évaluation non clinique terminée 2021-07-14
Évaluation clinique/médicale terminée 2021-07-14
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques 2021-07-16

 

La décision réglementaire canadienne sur l’examen clinique, non clinique et de qualité d’Osphena reposait sur une évaluation critique de la trousse de données soumise à Santé Canada. Les examens effectués à l’étranger par la Food and Drug Administration des États-Unis ont également été utilisés comme référence supplémentaire.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l’industrie : gestion des présentations et des demandes de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

 

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard deOsphena?

 

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d’être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à Osphena est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Osphena est un agoniste/antagoniste des récepteurs aux œstrogènes qui a des effets sélectifs sur les tissus, communément appelés modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes. Ses effets biologiques sont médiés par sa liaison aux récepteurs aux œstrogènes. Cette liaison provoque l’activation des voies œstrogéniques dans certains tissus (agonisme) et l’inhibition de ces voies dans d’autres tissus (antagonisme).

L’ospémifène (l’ingrédient médicinal d’Osphena) a un effet sur les récepteurs aux œstrogènes dans le vagin, accélérant la maturation cellulaire et augmentant la mucification de l’épithélium vaginal.

En général, la biodisponibilité de l’ospémifène dans les aliments a été multipliée par deux ou trois. Une dose unique d’ospémifène, en comprimé de 60 mg, administré avec un repas riche en matières grasses et calorique (860 kcal) chez les femmes ménopausées a augmenté la concentration maximale de médicaments plasmatiques (Cmax) et la surface sous la courbe temporelle de concentration plasmatique extrapolée à infinie (SSC0-inf) de 2,3 et 1,7 fois, par rapport à l’état à jeun. L’ospémifène est principalement métabolisé par le foie et subit principalement un métabolisme par le cytochrome P450 (CYP) 3A4, CYP2C9 et CYP2C19. L’effet d’une déficience hépatique grave sur la pharmacocinétique de l’ospémifène n’a pas été évalué. Les femmes ayant une déficience hépatique grave ne doivent pas utiliser Osphena.

Une étude OTc approfondie de la Phase I portant sur la moxifloxacine comme témoin positif et l’ospémifène utilisé à la dose thérapeutique prévue de 60 mg et une dose supra-thérapeutique de 240 mg a été effectuée chez des hommes et des femmes en bonne santé. L’ospémifène ne montrait aucun signal d’effet sur la fréquence cardiaque, la conduction auriculo-ventriculaire ou la dépolarisation cardiaque mesurée par les durées d’intervalle PR et QRS.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Osphena approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité d’Osphena a été évaluée dans le cadre de trois essais de Phase III (15-50310, 15-50821 et 1517I0231) d’une durée de 12 semaines chacun. L’utilisation à long terme d’Osphena a également été examinée dans le cadre d’un essai d’innocuité de 52 semaines (15-50718). Dans ces quatre essais contrôlés par placebo, 1 415 femmes ont reçu 60 mg d’Osphena et 1 101 femmes ont reçu un placebo.

Le plan d’étude des trois essais pivots de 12 semaines était des essais cliniques en groupe parallèles multicentriques, randomisés, à double insu, contrôlés par placebo. Le nombre total de femmes affectées par randomisation au groupe de traitement avec 60 mg d’Osphena était de 1 052. Le nombre total de femmes dans le groupe traité avec le placebo était de 1 038. Les sujets inscrits à ces essais étaient des femmes ménopausées en bonne santé âgées de 40 à 80 ans qui, au départ, avaient ≤ 5 % de cellules superficielles sur un frottis vaginal, un pH vaginal > 5,0, et qui ont relevé au moins un symptôme vaginal modéré à grave qui était considéré comme le plus dérangeant (p. ex., sécheresse vaginale, douleur pendant les rapports sexuels [dyspareunie]).

On a évalué l’amélioration chez toutes les femmes des trois essais de 12 semaines d’après la variation moyenne entre le début de l’étude et la semaine 12 des variables co-principales de l’efficacité : le symptôme le plus gênant (SPG) d’atrophie vulvovaginale (défini comme le symptôme modéré à grave ayant été désigné individuellement par la patiente comme étant le plus gênant au début de l’étude), le pourcentage de cellules vaginales superficielles et parabasales dans un frottis vaginal et le pH vaginal. L’approche de SPG est considérée comme une norme significative pour la mesure des changements des symptômes de l’atrophie vulvovaginale autoévaluée et elle est actuellement acceptée par la Food and Drug Administration des États-Unis.

L’essai d’innocuité à long terme de 52 semaines (15-50718) était un essai contrôlé randomisé à double insu et à placebo mené chez 426 femmes ménopausées en santé âgées de 49 à 79 ans (moyenne de 62 ans) et ayant un utérus intact. Cet essai d’innocuité comprenait deux groupes de traitement, un avec 60 mg d’Osphena (nombre de patients [n] = 363) et un avec un placebo (n = 63).

Résultats de l’efficacité

Les résultats obtenus à partir des trois essais pivots de 12 semaines ont démontré que les femmes traitées avec 60 mg d’Osphena présentaient une amélioration statistiquement significative du SPG étant la dyspareunie ou la sécheresse vaginale modérée à grave par rapport aux femmes traitées avec un placebo. De plus, pour toutes les variables co-principales évaluées, la dose de 60 mg d’Osphena était plus efficace que 30 mg.

Effet sur la dyspareunie

Dans deux essais cliniques (15-50310 et 15-50821), la modification de la population en intention de traiter de femmes traitées avec 60 mg d’Osphena a montré une amélioration statistiquement significative (changement de la moyenne carrée la plus faible entre le niveau de référence et la semaine 12) du SPG étant la dyspareunie modérée à sévère (p = 0,0012 et p < 0,0001, respectivement) par rapport au traitement par un placebo. La taille de l’effet de la différence de traitement entre Osphena et un placebo dans le SPG étant la dyspareunie (-0,30) a été considérée comme faible.

Effet sur la sécheresse vaginale

Les trois essais pivots de 12 semaines ont évalué le SPG étant la sécheresse vaginale, mais l’essai no 15-50821 n’a pas démontré une amélioration statistiquement significative du SPG étant la sécheresse vaginale modérée à grave. Dans les essais cliniques no 15-50310 et 1517I0231, la modification de la population en intention de traiter de femmes traitées avec 60 mg d’Osphena, comparativement à un placebo, a démontré une amélioration statistiquement significative du SPG étant la sécheresse vaginale modérée à grave (p < 0,05 et p < 0,0001, respectivement). La taille de l’effet de la différence de traitement entre Osphena et un placebo pour le SPG étant la sécheresse vaginale (-0,42) a été considérée comme faible.

Effets sur le frottis vaginal et le pH vaginal

Des augmentations statistiquement significatives de la proportion de cellules superficielles (entre +7 % et +10,8 %) et des diminutions statistiquement significatives de la proportion de cellules parabasales (entre -23,7 % et -40 %) sur un frottis vaginal ont également été démontrées (p < 0,001 pour tous les essais). Les réductions moyennes du pH vaginal entre la référence et la semaine 12 (variant entre -0,94 et -1,01) étaient statistiquement significatives (p < 0,0001 pour tous les essais).

Conclusion sur l’efficacité

La totalité des données sur l’efficacité présentées dans la Présentation de drogue nouvelle d’Osphena appuie l’utilisation d’Osphena à 60 mg pour le traitement de la dyspareunie et/ou de la sécheresse vaginale modérée à sévère, des symptômes de l’atrophie vulvovaginale, un composant du syndrome génito-urinaire de la ménopause. Le bienfait clinique d’Osphena a été mesuré par des améliorations des SPG étant la dyspareunie ou la sécheresse vaginale modérés à graves, au cours de trois essais pivots de 12 semaines. Il est toutefois important de noter que les trois essais de 12 semaines ont porté sur des femmes ménopausées en bonne santé âgées de 40 à 80 ans, de sorte que l’efficacité clinique chez les femmes périménopausées n’a pas été évaluée. De plus, l’efficacité clinique à long terme demeure inconnue.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle pour Osphena a été déposée par le promoteur avec l’indication suivante :

Osphena (comprimés d’ospémifène) est indiqué pour le traitement de la dyspareunie et/ou de la sécheresse vaginale modérée à sévère, des symptômes de l’atrophie vulvovaginale (AVV), un composant du syndrome génito-urinaire de la ménopause (SGUM). Osphena 60 mg est indiqué chez les femmes ménopausées.

Santé Canada a approuvé l’indication suivante : 

Osphena (comprimés d’ospémifène) est indiquée chez les femmes ménopausées pour le traitement de la dyspareunie et/ou de la sécheresse vaginale modérée à sévère, des symptômes de l’atrophie vulvovaginale (AVV), un composant du syndrome génito-urinaire de la ménopause (SGUM).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Osphena approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d’innocuité d’Osphena a été évalué dans le cadre de trois essais pivots de 12 semaines (15-50310, 15-50821 et 1517I0231) et d’un essai d’innocuité à long terme de 52 semaines (15-50718). Pour de plus amples renseignements sur ces quatre essais contrôlés par placebo, veuillez consulter la section précédente sur l'Efficacité clinique. Plusieurs autres essais de Phase II/III avec des doses allant de 5 mg à 90 mg ont également été inclus dans l’évaluation. La durée du traitement dans ces essais variait de 6 semaines à 15 mois. La majorité des femmes (n = 1 683) ont été exposées au traitement pendant une période allant jusqu’à 12 semaines, et le reste des femmes (n = 432) ont été exposées pendant une période allant jusqu’à 52 semaines.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés chez les femmes ayant reçu 60 mg d’Osphena pendant 12 semaines étaient des bouffées de chaleur (6,5 %), des écoulements vaginaux (3,8 %), des spasmes musculaires (1,8 %) et de l’hyperhidrosie (1,1 %). Les réactions indésirables moins fréquentes (< 1 %) étaient la douleur et sensibilité aux seins, l’hypertrophie de l’endomètre, de l’acné, du prurit, des éruptions cutanées, de la dépression et de l’insomnie.

Le risque de troubles cardiovasculaires a été examiné. Dans les essais cliniques, avec une durée de traitement allant jusqu’à 15 mois, les taux d’incidence des AVC thromboemboliques et hémorragiques étaient de 1,13 pour mille années-patientes (1 cas signalé d’AVC thromboembolique) et de 3,39 pour mille années-patientes (3 cas signalés d’AVC hémorragique), respectivement, dans le groupe de traitement par Osphena à 60 mg. Dans le groupe placebo, les taux d’incidence des AVC thromboemboliques et hémorragiques étaient de 3,15 (1 cas d’AVC thromboembolique) et de 0 pour mille années-patientes, respectivement. L’incidence de la thrombose veineuse profonde (TVP) était de 2,26 pour mille années-patientes dans le groupe de traitement de 60 mg d’Osphena (2 cas signalés de TVP) et de 3,15 (1 cas de TVP) dans le placebo. L’incidence de l’embolie pulmonaire était de 0 pour mille années-patientes dans les groupes de traitement par Osphena à 60 mg et pour le groupe placebo.

Dans le groupe de traitement par Osphena à 60 mg, aucun cas de cancer de l’endomètre n’a été observé avec une exposition jusqu’à 52 semaines. Une patiente a subi une biopsie qui a révélé une hyperplasie de l’endomètre sans atypie. Les essais actuels d'Osphena n’ont révélé aucun cas de cancer de l’endomètre avec exposition au traitement jusqu’à 52 semaines. Il existe un risque accru de cancer de l’endomètre chez une femme avec un utérus qui utilise des œstrogènes non opposés. Selon la littérature scientifique, le risque déclaré de cancer de l’endomètre chez les femmes avec un utérus qui utilise des œstrogènes non opposés est environ de 2 à 12 fois plus élevé et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d’œstrogène. Bien que la plupart des études scientifiques ne montrent aucun risque accru important associé à l’utilisation des œstrogènes pendant moins d’un an, le risque le plus élevé semble être associé à une utilisation prolongée, avec des risques accrus de 15 à 24 fois pendant 5 à 10 ans ou plus. Dans l’endomètre, Osphena a un faible effet agoniste des récepteurs aux œstrogènes. Les données sur l’innocuité recueillies au-delà de 52 semaines ont révélé des signes d’épaississement de l’endomètre égal ou supérieur à 5 mm dans les groupes de traitement par Osphena à un taux de 72,5 pour mille patientes contre 11,8 pour mille patientes pour le placebo. Les données sur l’innocuité (> 52 semaines) ont également montré que l’incidence de tout type d’endomètre prolifératif (faiblement, activement ou désordonné) était de 26,3 pour mille patientes dans les groupes de traitement par Osphena contre 0 pour mille patientes dans le cas du groupe placebo. Les données sur l’innocuité (> 52 semaines) ont également montré que les polypes utérins se produisaient à une incidence de 11,6 pour mille patientes dans les groupes de traitement par Osphena contre 8,9 pour mille patientes dans le cas du groupe placebo.

Afin d'adresser le risque potentiel de troubles cardiovasculaires (thromboembolie et hémorragie cérébrale, et thrombose veineuse profonde) et de cancer de l’endomètre, ces préoccupations en matière d’innocuité ont été incluses dans une section de Mise en garde et de précautions graves dans la monographie de produit d’Osphena approuvée.

Osphena à 60 mg n’a pas été adéquatement étudiée chez les femmes atteintes d’un cancer du sein; par conséquent, il ne devrait pas être utilisé chez les femmes atteintes d’un cancer du sein connu ou soupçonné.

Conclusion sur l’innocuité

L’ensemble des éléments de preuve présentés dans la Présentation de drogue nouvelle pour Osphena appuie l’innocuité d’Osphena à 60 mg pour le traitement de la dyspareunie et/ou de la sécheresse vaginale modérée à sévère, des symptômes de l’atrophie vulvovaginale, un composant du syndrome génito-urinaire de la ménopause. Toutefois, l’innocuité d’Osphena à 60 mg n’a pas été évaluée chez les femmes ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral ou de thromboembolie veineuse, et les facteurs de risque au-delà de 52 semaines n’ont pas été évalués.

Des risques d’événements indésirables graves tels que des troubles cardiovasculaires (AVC thromboembolique et AVC hémorragique, et thrombose veineuse profonde) et une hyperplasie endométricale ou un cancer de l’endomètre ont été identifiés avec l’utilisation d’Osphena et doivent être davantage caractérisés dans les activités de surveillance post-commercialisation. Ces risques ont également été inclus dans une boîte de Mise en garde et de précaution dans la monographie de produit d’Osphena.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Osphena approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

Pour l’examen non clinique de la Présentation de drogue nouvelle d’Osphena, le promoteur a présenté un dossier complet d’études qui évaluaient la pharmacodynamique primaire et secondaire, les études pharmacologiques d’innocuité, la pharmacocinétique, la toxicologie générale, la toxicologie génétique, la carcinogénicité et les études toxicologiques sur la reproduction et le développement. 

L’ospémifène (l’ingrédient médicinal d’Osphena) est un modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes (SERM), aussi appelé agoniste/antagoniste des récepteurs aux œstrogènes, et est donc semblable au raloxifène, au tamoxifène et à la torémifène. L’ospémifène est destiné à être utilisé pour l’atrophie vulvovaginale chez les femmes ménopausées. L’ospémifène est un SERM spécifique aux tissus qui se lie spécifiquement et avec une affinité similaire aux récepteurs aux œstrogènes (ER)α et ERβ.

L’absorption d’ospémifène est rapide, mais l’ampleur de l’absorption, surtout à des doses élevées, est faible. La distribution se produit dans tous les tissus chez les rats et les singes. La plus forte radioactivité liée à l’ospémifène a été observée dans la muqueuse gastro-intestinale, qui peut faire référence à des matières non contaminées. L’excrétion de la bile, le métabolisme du premier passage et la recirculation entérohépatique sont évidents. Le métabolisme chez les rats se fait par conjugaison et oxydation. Chez les singes, le métabolisme oxydatif est plus important. Plusieurs enzymes du cytochrome P450 (CYP), dont CYP3A4, CYP2C9 et CYP2C19, sont impliquées dans le métabolisme de l’ospémifène. Les principaux métabolites chez les humains, M-1 (métabolite principal) et M-2 (métabolite mineur) sont présents chez toutes les espèces cibles toxicologiques. Ces métabolites sont actifs sur le plan pharmacologique, ressemblant au médicament parent dans leurs propriétés pharmacologiques. Il n’y a pas d’accumulation d’ospémifène ou de ses métabolites M-1 et M-2 chez aucune espèce animale. La liaison des protéines est importante dans toutes les études sur les espèces animales. L’élimination se fait principalement par les matières fécales.

Dans les études de toxicité à doses répétées chez les rats et les singes, les principaux effets liés au traitement chez les deux espèces ont été observés dans les voies reproductrices. Les changements dans les organes reproducteurs correspondent à l’activité du SERM semblable à celle de l’ospémifène et peuvent être considérés comme des actions pharmacologiques exagérées. La concentration sans effet observé pour l’étude de toxicité sur les rats était < à 3 mg/kg/jour et la concentration sans effets nocifs observés était ≥ à 300 mg/kg/jour d’ospémifène. La concentration sans effet observé pour l’étude de toxicité sur les singes était < à 15 mg/kg/jour et la concentration sans effets nocifs observés était ≥ à 150 mg/kg/jour.

Au cours d’une étude de deux ans sur la carcinogénicité chez des souris femelles, on a administré l’ospémifène par voie orale à des doses de 100, 400 ou 1 500 mg/kg/jour. Aucune évaluation de la carcinogénicité n’a été effectuée chez les souris mâles. On a observé une augmentation significative des adénomes des cellules subcapsulares surrénales à 4 et 5 fois l’exposition humaine en fonction de la SSC et des tumeurs corticales surrénales à 5 fois l’exposition humaine. Dans l’ovaire, on a également observé une augmentation des tumeurs du cordon sexuel ou stromales, des tumeurs tubulestromales, des tumeurs des cellules granuleuses et des lutéomes. Ces résultats ont été obtenus à des doses de 2 à 5 fois plus élevées que l’exposition humaine fondée sur la SSC, et ils sont probablement liés à l’effet œstrogénique/antiœstrogénique de l’ospémifène chez la souris.

L’ospémifène n’était pas génotoxique in vitro dans le test d’Ames sur des souches de Salmonella typhimurium ou dans le locus thymidine kinase (tk) des cellules du lymphome de la souris L5178Y en l’absence et en présence d’un système d’activateur métabolique. Des tests in vivo ont révélé que l’ospémifène n’était pas génotoxique dans un test standard de micronoyaux dans la moelle osseuse d’une souris ou dans la détermination d’adduits d’acide désoxyribonucléique dans le foie de rats.

L’effet de l’ospémifène sur la fécondité n’a pas été évalué directement. Chez les rats et les singes femelles, on a observé une diminution du poids des ovaires et de l’utérus, une diminution du nombre de corps lutéaux, une augmentation des kystes ovariens, une atrophie utérine et des cycles perturbés lorsqu’on leur a administré des doses orales quotidiennes répétées. Chez les rats mâles, on a observé une atrophie de la prostate et des vésicules séminales. Les effets sur les organes reproducteurs observés chez les animaux correspondent à l’activité des récepteurs aux œstrogènes de l’ospémifène et à la possibilité d’altération de la fertilité.

Les études sur l’embryon fœtal avec l’ospémifène n’ont révélé aucun effet tératogène. Dans l’étude sur la reproduction sur deux générations de rats Han Wistar, l’ospémifène n’a pas induit d’effets indésirables chez la première génération filiale (F1), même à la dose la plus élevée testée (0,25 mg/kg/jour). Toutefois, des études sur la plage de doses ont révélé que des doses d’ospémifène de 1 mg/kg/jour ou plus causaient une déficience grave du gain de poids corporel de la mère, des décès de mères à l’accouchement, une augmentation des pertes post-implantation et des décès de nouveau-nés de rats. Cette toxicité pour la reproduction peut s’expliquer en partie par la réduction sévère observée du gain de poids corporel, mais il est probable que les propriétés hormonales de l’ospémifène ont joué un rôle dans l’incapacité de procéder à un accouchement normal.

Dans le lait, l’ospémifène a été détecté chez deux des trois animaux du groupe de 0,05 mg/kg/jour (6,2 ou 7,7 ng/ml, 7,0 en moyenne) et chez trois des trois animaux du groupe de 0,25 mg/kg/jour (15,1 à 37,2 ng/ml, 24,0 en moyenne). Comparativement à la concentration moyenne humaine d’ospémifène dans le plasma (654 ng/ml) à des doses cliniques à l’état stable, l’exposition chez les mères était faible.

Le profil pharmacocinétique non clinique et toxicologique de l’ospémifène a été caractérisé adéquatement dans des études non cliniques à l’appui de l’indication clinique proposée. Aucune autre étude non clinique n’est jugée nécessaire pour appuyer l’approbation.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Osphena approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

L’information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d’Osphena montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 °C et 30 °C).

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées (c’est-à-dire qu’elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation et/ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques.)

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues.

 

Date modifiée: