Sommaire des motifs de décision portant sur Zepzelca

 

Tel que décrit ci-dessus, l'examen de l'élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Zepzelca a été effectué par Santé Canada dans le cadre d'un partenariat international avec la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et la Therapeutic Goods Administration de l'Australie, en tant que présentation de projet Orbis de type C. L’examen étranger effectué par la FDA des États-Unis a été utilisé comme référence supplémentaire tel que décrit dans L’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation des examens étrangers par Santé Canada.

L’examen clinique de Zepzelca a été effectué par Santé Canada, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et la Therapeutic Goods Administration (TGA) de l’Australie dans le cadre du projet Orbis. Même si l’examen de la présentation était axé sur la collaboration, chaque administration a pris sa décision en matière de réglementation de façon indépendante. La décision réglementaire canadienne concernant l’examen de Zepzelca a été prise de manière indépendante et s’est fondée sur une évaluation critique de l’ensemble des données soumises à Santé Canada. L’examen étranger effectué par la FDA des États-Unis a été utilisé comme référence supplémentaire tel que décrit dans L’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation des examens étrangers par Santé Canada.

Pharmacologie clinique

L’ingrédient médicinal de Zepzelca, la lurbinectédine, est un agent alkylant qui inhibe le processus de transcription oncogène (i) en se fixant aux séquences d’acide désoxyribonucléique (ADN) riches en paires cytosine-guanine (CG), principalement situées dans la région de promoteurs de gènes codant pour des protéines; (ii) en forçant les facteurs de transcription oncogènes à quitter leur site de fixation; et (iii) en freinant la phase d’élongation de l’acide ribonucléique (ARN) polymérase II sur ces promoteurs et la dégradation ciblée par le complexe ubiquitine-protéasome. Ces processus déclenchent une cascade d’événements qui exercent une influence sur l’activité des protéines de liaison à l’ADN, y compris les facteurs de transcription, et sur les voies de réparation de l’ADN, entraînant ainsi la perturbation du cycle cellulaire et l’apoptose. La lurbinectédine inhibe la transcription de certaines cytokines par les macrophages associés aux tumeurs (MAT) et réduit l’infiltration de MAT dans les tumeurs humaines implantées chez des souris, ce qui limite leur rôle tumorigène.

Dans les études de pharmacodynamique, on a observé une augmentation de l’incidence de la neutropénie de grade 4 et de la thrombocytopénie de grade ≥ 3 en raison d’une exposition accrue à la lurbinectédine.

On a évalué le potentiel de prolongation de l’intervalle QT corrigé (QTc) avec la lurbinectédine à une dose thérapeutique chez 39 patients atteints d’un cancer avancé. On n’a pas détecté d’effets importants (> 10 ms) sur l’intervalle QTc à des doses de 3,2 mg/m² de lurbinectédine toutes les trois semaines.

Après une dose de 3,2 mg/m² de lurbinectédine administrée sous forme de perfusion intraveineuse en une heure, les moyennes géométriques de la concentration plasmatique maximale totale et de la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps zéro à l’infini étaient respectivement de 107 μg/L et de 551 μg*h/L. On n’a observé aucune accumulation de lurbinectédine dans le plasma au cours d’administrations répétées toutes les trois semaines.

Le volume de distribution typique de la lurbinectédine à l’état stationnaire est de 504 L. Environ 99 % de la lurbinectédine est liée aux protéines plasmatiques, notamment à l’albumine et à l’alpha-1-glycoprotéine acide. D’après des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains et des supersomes, CYP3A4 est la principale enzyme du cytochrome P450 responsable du métabolisme hépatique de la lurbinectédine.

La demi-vie terminale de la lurbinectédine est de 51 heures. La clairance plasmatique totale est de 11 L/h. La principale voie d’excrétion de la radioactivité était fécale, 89 % de la dose de lurbinectédine radiomarquée se retrouvant dans les selles. Le métabolite le plus abondant dans les fèces représentait 1 % de la dose, et des quantités négligeables de lurbinectédine ont été détectées dans les fèces (< 0,2 % de la dose) sous forme inchangée. Les urines étaient la voie d’excrétion mineure (6 % de la dose), le médicament s’y retrouvant surtout sous forme inchangée (1 % de la dose) ainsi que sous forme d’un métabolite (jusqu’à 1 % de la dose).

Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que le poids corporel, l’âge et le sexe n’influencent pas de façon cliniquement pertinente l’exposition systémique à la lurbinectédine. De plus, aucune différence pharmacocinétique apparente n’a été observée chez des patients présentant une légère atteinte hépatique et ayant reçu la lurbinectédine à raison de 3,2 mg/m² toutes les trois semaines, comparativement aux patients dont la fonction hépatique était normale. Les caractéristiques pharmacocinétiques de la lurbinectédine chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave ne sont pas connues. Aucune différence pharmacocinétique apparente n’a été observée chez des patients présentant une atteinte rénale légère, modérée ou grave et ayant reçu la lurbinectédine à raison de 3,2 mg/² toutes les trois semaines, comparativement aux patients dont la fonction rénale était normale. Les caractéristiques pharmacocinétiques de la lurbinectédine ne sont pas connues dans le cas des patients dialysés ou ayant une clairance de la créatinine (c.-à-d., ClCr) inférieure à 30 ml/min.

Dans l’ensemble, les données pharmacologiques cliniques appuient l’utilisation de Zepzelca pour l’indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Zepzelca approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Zepzelca a été évaluée au cours de l’étude pivot B-005 (PM1183-B-005-14), un essai en panier de phase II multicentrique, ouvert et à un seul groupe conçu pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de Zepzelca dans neuf cohortes de patients atteints de tumeurs solides avancées difficiles à traiter, y compris une cohorte de 105 patients atteints d’un cancer du poumon à petites cellules (CPPC) précédemment traités. Zepzelca a été administré par perfusion intraveineuse d’une heure toutes les trois semaines à une dose de 3,2 mg/m². La plupart des patients étaient des hommes (60,0 %), blancs (75,2 %), avec des antécédents de tabagisme (92,4 %) et qui avaient un âge médian de 60 ans (intervalle : de 40 à 83 ans). Au total, 35,2 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. La plupart des patients avaient un indice de performance ECOG (Eastern Oncology Cooperative Group) de 0 (36,2 %) ou 1 (56,2 %).

L’objectif principal de l’essai était de déterminer le taux de réponse objectif (TRO; réponse complète ou partielle) évalué par l’enquêteur. Parmi les 105 patients inscrits atteints de CPPC, le TRO évalué par l’enquêteur était de 35,2 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 26,2 %, 45,2 %) avec une durée de réponse médiane (DDR) de 5,3 mois (IC à 95 % : 4,1, 6,4). Toutes les réponses observées étaient partielles.

Les résultats de l’analyse primaire ont été appuyés par les principaux paramètres secondaires. Le TRO évalué par un Comité indépendant de révision (CIR) était de 30,5 % (IC à 95 % : 21,9 %, 40,2 %) avec une DDR médiane de 5,1 mois (IC à 95 % : 4,9, 6,4). Toutes les réponses observées étaient partielles.

Les taux médians de survie sans progression (SSP) déterminés par l’enquêteur et le CIR étaient de 3,5 mois (IC à 95 % : 2,6, 4,3) et de 3,5 mois (IC à 95 % : 2,6, 4,2), respectivement. La survie globale (SG) médiane était de 9,3 mois (IC à 95 % : 6,3, 11,8). Toutefois, les paramètres de la SSP et de la SG sont considérés comme exploratoires, car l’étude B-005 ne comportait pas de groupe de comparaison pour chaque cohorte, y compris la cohorte CPPC.

L’analyse du sous-groupe selon l’intervalle sans chimiothérapie (ISCT) a indiqué que le TRO évalué par l’enquêteur chez les patients atteints d’une maladie sensible au platine (définie comme ayant un ISCT ≥ 90 jours) était de 45,0 % (IC à 95 % : 32,1 %, 58,4 %) avec une DDR médiane de 6,2 mois (IC à 95 % : 3,5, 7,3). Le TRO chez les patients atteints d’une maladie résistante au platine (ISCT < 90 jours) était de 22,2 % (IC à 95 % : 11,2 %, 37,1 %), avec une DDR médiane de 4,7 mois (IC à 95 % : 2,6, 5,6).

Dans l’ensemble, les résultats de l’étude pivot démontrent un TRO et une DDR prometteurs dans le cadre du traitement de deuxième intention pour les patients atteints de CPPC atteints de maladies sensibles et résistantes au platine.

Les données sur l’efficacité sont dérivées de la cohorte CPPC de l’étude pivot B-005, qui était un essai multicentrique à un seul groupe, et il y a toujours de l’incertitude quant à l’ampleur de l’effet du traitement et au potentiel que Zepzelca puisse prolonger la SG. Le produit a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison de données cliniques prometteuses, et de la nécessité de poursuivre le suivi afin d'attester les avantages cliniques du produit. Comme condition d’autorisation de commercialisation, le promoteur doit présenter les données finales de cet essai à un seul groupe en plus des données d’un essai de phase III pour confirmer l’efficacité de Zepzelca dans la population indiquée.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Zepzelca a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :

Le traitement des patients adultes dont le cancer pulmonaire à petites cellules (CPPC) a progressé pendant ou après un traitement antérieur à base de platine.

Pour représenter adéquatement la population de patients inscrits dans la cohorte CPPC dans l’étude pivot, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Le traitement des patients adultes dont le cancer pulmonaire à petites cellules (CPPC) métastatique ou de stade III a progressé pendant ou après un traitement à base de platine.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Zepzelca approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique de Zepzelca reposait sur les données d’innocuité provenant de 105 patients atteints de CPPC dans l’étude pivot B-005 décrite dans la section Efficacité clinique. Cette analyse d’innocuité est appuyée par une analyse d’innocuité intégrée qui comprend des données d’innocuité regroupées provenant de 554 patients traités à l’aide de 3,2 mg/m² de Zepzelca dans le cadre de l’étude B-005 (335 patients de neuf cohortes, y compris les 105 patients atteints de CPPC) et du groupe de l’étude C-0004, un essai de phase III comportant 219 patientes atteints d’un cancer des ovaires résistant au platine.

À la date limite du 15 janvier 2019, un total de 618 cycles ont été administrés aux 105 patients atteints de CPPC. Le temps médian de traitement était de 14,0 semaines (intervalle : de 1,1 à 85,0). La dose cumulative médiane était de 12,8 mg/m² (intervalle : de 3,2 à 73,8) et l’intensité relative de la dose médiane était de 97,4 % (intervalle : de 65,2 % à 104,3 %).

La plupart des patients (98,1 %) ont connu au moins un événement indésirable apparu en cours de traitement (EIT; tous les grades) pendant le traitement. Les EIT les plus fréquemment observés (≥ 20 %) (tous les grades), y compris toutes les anomalies de laboratoire indépendamment de leur relation avec le traitement à l'étude, étaient l’anémie (95,2 %), la lymphopénie (85,7 %), l’augmentation de la créatinine (82,7 %), la leucopénie (79,0 %), l’hyperglycémie (77,1 %), l’augmentation de l’alanine aminotransférase (71,8 %), la neutropénie (71,4 %), l’augmentation de l’aspartate transaminase (44,7 %), la thrombocytopénie (43,8 %), l’hyponatrémie (40,4 %), les nausées (37,1 %), l’hypoalbuminémie (34,0 %), la perte d’appétit (33,3 %), l’augmentation de la phosphatase alcaline (33,0 %), la constipation (31,4 %), la dyspnée (30,5 %), les vomissements (21,9 %), l’hyperkaliémie (20,2 %), l’hypokémie (20,2 %) et la diarrhée (20,0 %).

On a observé des EIT de grade ≥ 3 chez 59,0 % des patients et on a observé des EIT de grade ≥ 4 chez 23,8 % des patients. Les EIT de grade ≥ 3 les plus fréquemment observés comprenaient la neutropénie (45,7 %), la lymphopénie (43,8 %), la leucopénie (28,6 %), la fatigue (12,4 %), l’anémie (9,5 %), l’hyponatrémie (8,7 %), la thrombocytopénie (6,6 %), la dyspnée (5,7 %), l’hyperglycémie (4,9 %), la neutropénie fébrile (4,8 %), la pneumonie (4,8 %), l’augmentation de l’alanine aminotransférase (3,9 %), la diarrhée (3,8 %) et l’infection des voies respiratoires supérieures (3,8 %).

Des événements indésirables graves (EIG) apparus au cours du traitement se sont produits chez 34,3 % des patients. Les EIG les plus courants (tous les grades) apparus en cours de traitement étaient la neutropénie ou la diminution du nombre de neutrophiles (5,7 %), la neutropénie fébrile (4,8 %), la pneumonie (4,8 %), l’anémie (3,8 %), la thrombocytopénie ou la diminution du nombre de plaquettes (3,8 %), la dyspnée (3,8 %), la détérioration de la santé physique générale (2,9 %) et l’infection des voies respiratoires supérieures (2,9 %).

Il y a eu 27,4 % des patients qui ont eu des réductions de dose. Les EIT nécessitant une réduction de dose chez > 2 % des patients étaient la neutropénie (20,0 %), la neutropénie fébrile (4,2 %), la fatigue (4,2 %), la thrombocytopénie (2,1 %) et la pneumonie (2,1 %).

Des interruptions de dose dues aux EIT se sont produites chez 48,4 % des patients. Les EIT nécessitant une interruption de dose chez ≥ 3 % des patients étaient la neutropénie (13,7 %) et l’hypoalbuminémie (5,3 %).

L’abandon du traitement dû aux EIT s’est produit chez 1,9 % des patients, en raison d’une neuropathie périphérique et d’une myélosuppression observée chez un patient pour chacun des événements.

Des mises en garde et précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit approuvée de Zepzelca afin de répondre aux préoccupations d’innocuité cernées, y compris un encadré « Mises en garde et précautions importantes » décrivant les risques potentiels graves de toxicité embryofœtale et de myélosuppression associés à l’utilisation de Zepzelca. Zepzelca devrait être administré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans l’utilisation de chimiothérapies contre le cancer.

Dans l’ensemble, dans le contexte d’une maladie grave et potentiellement mortelle avec des options de traitement limitées, le profil avantages-risques-incertitudes de Zepzelca est considéré comme favorable dans la population de patients cible qui a un besoin médical non satisfait.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Zepzelca approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.