Sommaire des motifs de décision portant sur Rukobia

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Rukobia est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Rukobia

Les SMD relatifs aux éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Rukobia, un produit dont l’ingrédient médicinal est fostemsavir (sous forme de fostemsavir trométhamine). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Mise à jour : 2025-03-26

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02520869 – 600 mg fostemsavir, comprimé (à libération prolongée), voie orale

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

SPDN Nº 280507

2023-10-31

Délivrance d’un AC 2024-03-27

Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Microbiologie de la MP. Un AC a été délivré.

SPDN Nº 271766

2023-01-26

Délivrance d’un AC 2023-05-19

Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Mises en gardes et précautions de la MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré.

Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02520869)

Sans objet

Date de la première vente 2022-04-26

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PDN Nº 250213

2021-03-05

Délivrance d’un AC 2021-10-01

Délivrance d’un AC  relatif à une Présentatidon de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Rukobia

SMD émis le : 2022-01-11

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Rukobia.

Fostemsavir (sous forme de fostemsavir trométhamine)

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02520869 - 600 mg fostemsavir, comprimé, administration orale

Viiv Healthcare ULC

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 250213

 

Le 1er octobre 2021, Santé Canada a émis à l'intention de Viiv Healthcare ULC un avis de conformité pour le produit médicamenteux Rukobia.

L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Rukobia est considéré comme étant favorable en association avec d’autres antirétroviraux dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les adultes ayant déjà reçu de multiples traitements et qui présentent une infection par le VIH-1 multirésistante aux médicaments et chez lesquels il est par ailleurs impossible d’élaborer un traitement suppressif antiviral en raison d’une résistance, d’une intolérance ou de considérations liées à l’innocuité.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Rukobia, un agent antirétroviral, a été autorisé en association avec d’autres antirétroviraux dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les adultes ayant déjà reçu de multiples traitements et qui présentent une infection par le VIH-1 multirésistante aux médicaments et chez lesquels il est par ailleurs impossible d’élaborer un traitement suppressif antiviral en raison d’une résistance, d’une intolérance ou de considérations liées à l’innocuité.

Rukobia n’est pas autorisé chez les enfants (<18 ans), car son innocuité et efficacité ne sont pas établis pour cette population.

Les études cliniques de Rukobia n’incluaient pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils réagissent différemment des patients adultes de moins de 65 ans.

Rukobia est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au médicament, à un ingrédient de la préparation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. De plus, Rukobia est contre-indiqué en concomitance avec des inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A, car il peut s’ensuivre des diminutions significatives des concentrations plasmatiques de temsavir (le fragment actif du fostemsavir) pouvant provoquer une perte de réponse virologique. Ces médicaments comprennent les suivants, sans toutefois s’y limiter :

  • des anticonvulsivants, e.g., la carbamazépine, la phénytoïne;
  • des antinéoplasiques, e.g., le mitotane;
  • des inhibiteurs des récepteurs des androgènes, e.g., l’enzalutamide;
  • des antimycobactériens, e.g., la rifampicine; et
  • le millepertuis (Hypericum perforatum).

Rukobia (600 mg fostemsavir, sous forme de fostemsavir trométhamine) se présente sous forme de comprimés. En plus de l'ingrédient médicinal, chaque comprimé contient du silice colloïdale, d’hydroxypropylcellulose, d’hypromellose, d’oxyde de fer rouge, d’oxyde de fer jaune, du stéarate de magnésium, du polyéthylène glycol, d’alcool polyvinylique, du talc, et du dioxyde de titane.

Rukobia a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Rukobia approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Rukobia a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que Rukobia a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable en association avec d’autres antirétroviraux dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les adultes ayant déjà reçu de multiples traitements et qui présentent une infection par le VIH-1 multirésistante aux médicaments et chez lesquels il est par ailleurs impossible d’élaborer un traitement suppressif antiviral en raison d’une résistance, d’une intolérance ou de considérations liées à l’innocuité.

Le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 est un rétrovirus qui cible le système immunitaire. Si elle n’est pas traitée, l’infection par le VIH-1 entraîne une perte progressive de cellules T CD4+ et une vaste gamme d’anomalies immunologiques qui peuvent éventuellement mener au syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA). Les patients atteints du SIDA sont plus vulnérables aux infections opportunistes et au cancer. Un total cumulatif de 84 409 cas de VIH ont été signalés à l’Agence de la santé publique du Canada depuis le début de la déclaration en 1985, au Canada. Les données les plus récentes indiquent que 2 122 nouveaux cas de VIH-1 ont été signalés en 2019.

Au Canada, la norme actuelle de traitement de l’infection par le VIH-1 comprend la thérapie antirétrovirale combinée (ARTc), qui vise à supprimer la réplication virale au-dessous des limites détectables, à augmenter le nombre de cellules T CD4 et à arrêter la progression de la maladie. Six catégories de médicaments antirétroviraux sont actuellement disponibles au Canada et peuvent être utilisées pour l’ARTc : les inhibiteurs nucléos(t)idiques de la transcriptase inverse (INTI), les inhibiteurs non nucléotidiques de la transcriptase inverse (INNTI), les inhibiteurs de protéase (IP), les inhibiteurs d’intégrase de transfert de brins (INSTI), les inhibiteurs de fusion et les antagonistes du co-récepteur.

L’échec du traitement peut être dû à la résistance aux médicaments antirétroviraux, à la toxicité et à l’intolérabilité associées aux médicaments antirétroviraux, ainsi qu’à une mauvaise adhérence à l’ARTc. Cela peut mener à la sélection du virus VIH-1 résistant à de multiples composants de l’ARTc et à la résistance croisée à d’autres médicaments antirétroviraux de la même catégorie. En particulier, les patients ayant déjà reçu de multiples traitements n’ont plus que peu d’options à partir desquelles il est possible de construire un régime d’ARTc répressif et sont donc à risque élevé de morbidité et de mortalité liées au SIDA. Bien qu’il n’y ait pas d’estimations fermes sur la prévalence des patients ayant déjà reçu de multiples traitements infectés par le VIH résistant à de multiples médicaments, les données de 2018 indiquent qu’environ 5,5 % des Canadiens traités par l’ARTc n’ont pas été virologiquement supprimés.

Fostemsavir, l’ingrédient médicinal dans Rukobia, est un inhibiteur d’attachement du VIH-1 qui est le premier de sa catégorie, spécialement développé pour le traitement des patients infectés par le VIH-1 ayant déjà reçu de multiples traitements, infectés par le VIH-1, qui n’ont pas de régime ART viable en raison de la résistance à de multiples médicaments, de l’intolérance, de la contre-indication ou d’autres préoccupations en matière d’innocuité. Fostemsavir est un promédicament qui est hydrolysé à la fraction active, temsavir, in vivo. Temsavir se lie à la glycoprotéine gp120 de l’enveloppe virale, empêchant l’entrée du VIH-1 dans les cellules hôtes, ce qui prévient l’infection.

L’efficacité et l’innocuité cliniques de Rukobia dans le traitement des patients adultes ayant déjà reçu de multiples traitements, atteints du VIH-1 ont été démontrées principalement par les résultats de l’étude clinique de phase III, BRIGHTE. Au point de référence, tous les patients inscrits avaient une charge virale de 400 copies/ml ou plus, et pas plus de deux catégories de médicaments antirétroviraux restantes en raison de la résistance, de l’intolérance, de la contre-indication ou d’autres préoccupations en matière d’innocuité. L’étude BRIGHTE a été partiellement randomisée, les patients étant inscrits dans une cohorte randomisée ou non randomisée.

Les données des 272 patients de la cohorte randomisée ont fourni la preuve principale de l’efficacité. Pendant les huit premiers jours de l’étude, les patients ont reçu soit 600 mg de Rukobia deux fois par jour (203 patients) ou un placebo (69 patients), en plus du schéma posologique insuffisant qu’ils avaient déjà. Au-delà du 8e jour, tous les patients ont reçu 600 mg de Rukobia deux fois par jour (étude ouverte), plus un traitement de fond optimisé choisi par les chercheurs. L’analyse des paramètres primaires a été fondée sur la diminution moyenne ajustée de l’acide ribonucléique (ARN) du VIH-1 du 1er au 8e jour de la cohorte randomisée. Rukobia a été jugé supérieur au placebo (diminutions moyennes ajustées de 0,79 log10 copies/ml par rapport à 0,17 log10 copies/ml, respectivement; p<0,0001, population exposée à l’intention de traiter [IT-E]). Au 8e jour, des réductions plus importantes de la charge virale ont été détectées par diverses autres mesures chez les patients traités avec Rukobia que chez les patients qui ont reçu le placebo. Des réductions de la charge virale à des niveaux inférieurs à 40 copies/ml, à 200 copies/ml et à 400 copies/ml ont été détectées aux 24e, 48e et 96e semaines. De plus, par rapport aux mesures de référence, les changements moyens dans le nombre de cellules CD4+ ont continué d’augmenter au fil du temps.

Quatre-vingt-dix-neuf patients étaient inscrits dans la cohorte non randomisée qui n’avait pas d’agents antirétroviraux entièrement actifs et approuvés disponibles au moment du dépistage. Ces patients ont été traités avec 600 mg de Rukobia deux fois par jour (étude ouverte) et un traitement de fond optimisé à partir du 1er jour. Des réductions de la charge virale à des niveaux inférieurs à 40 copies/ml, à 200 copies/ml et à 400 copies/ml ont été détectées aux 24e, 48e et 96e semaines. De plus, par rapport aux mesures de référence, les changements moyensdans le nombre de cellules CD4+ ont continué d’augmenter au fil du temps.

Un échec virologique s’est produit chez 25 % et 51 % des patients des cohortes randomisées et non randomisées, respectivement, détecté au moyen d’une analyse allant jusqu’à la 96e semaine.

Quatre-vingt-un pour cent des réactions indésirables signalées avec Rukobia étaient de gravité légère ou modérée. À l’analyse de la 96e semaine, 7 % des patients avaient interrompu le traitement avec Rukobia en raison d’un événement indésirable (5 % des patients de la cohorte randomisée et 12 % des patients de la cohorte non randomisée). Les événements indésirables les plus courants menant à l’interruption étaient liés aux infections. Des réactions indésirables graves se sont produites chez 3 % des patients et comprenaient trois cas d’IRIS (immune reconstitution inflammatory syndrome; syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire) sévère. Les réactions indésirables de toutes catégories qui ont été signalées chez au moins 2 % des patients à l’analyse de la 96e semaine ont inclus les nausées (9 %), la diarrhée (5 %), la fatigue, les maux de tête, les éruptions cutanées (3 % de chaque catégorie), les douleurs abdominales, les vomissements, la dyspepsie, l’IRIS, la somnolence et les étourdissements (2 % de chaque catégorie).

Vingt-neuf décès ont été signalés au cours de l’étude, y compris 18 décès causés par des événements liés au SIDA, à l’IRIS ou à des infections aiguës, correspondant à la maladie du VIH avancée de la population étudiée.

Les patients atteints de co-infection par le virus de l’hépatite B ou le virus de l’hépatite C au niveau de référence ont eu une incidence plus élevée d’élévation des transaminases hépatiques qui sont apparues après le niveau de référence, comparativement aux patients n’ayant aucune co-infection.

Au cours des 96 semaines, sept patients ont satisfait aux critères d’interruption du protocole associée à la prolongation de l’intervalle QT corrigé (un intervalle QT corrigé par la formule Fridericia [QTcF] confirmée supérieure à 470 ms pour les patientes femelles et supérieur à 450 ms pour les patients mâles). Six des sept patients ont effectué la transition vers le programme d’accès précoce à fostemsavir afin de continuer le traitement. Aucun de ces patients n’a subi d’événement cardiovasculaire symptomatique correspondant ou n’avait de signe de tachyarythmie ventriculaire.

Viiv Healthcare ULC a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Rukobia. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. Au moment de l’autorisation, aucun problème lié au plan de gestion des risques ne faisait obstacle à l'autorisation de Rukobia.

Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Rukobia qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.

Un examen de l'évaluation de la marque nominative présentée, y compris des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables, a été effectué et le nom proposé de Rukobia a été accepté.

D'après les données non cliniques et les études cliniques, Rukobia présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit de Rukobia comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Rukobia?

 

La présentation de drogue pour Rukobia a fait l’objet d’un processus d’examen accéléré en vertu de la Politique sur l’évaluation prioritaire. Le promoteur a présenté des preuves substantielles de l’efficacité clinique pour démontrer que Rukobia offre un traitement efficace d’une maladie grave et mortelle qui n’est pas gérée adéquatement par des médicaments commercialisés au Canada.

Rukobia est indiqué pour les patients adultes atteints d’une infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) et ayant déjà reçu de multiples traitements, une sous-population unique de patients pour lesquels il est particulièrement difficile de construire un régime de traitement viable. Les données présentées dans le cadre de l’étude pivot de phase III ont démontré que Rukobia, ajouté à un schéma antirétroviral couramment insuffisant, a considérablement réduit les taux d’acide ribonucléique (ARN) du VIH-1 chez les patients qui en sont atteints et ayant déjà reçu de multiples traitements. La durabilité de la réponse virologique et les augmentations cliniquement significatives du nombre de cellules T CD4+ ont été démontrées jusqu’à la 96e semaine de l’étude. En fonction de ces résultats, le profil global avantages/risques semble être meilleur par rapport aux thérapies courantes concernant les patients atteints du VIH-1 ayant déjà reçu de multiples traitements.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations et des demandes de drogues.

 

Étapes importantes de la présentation: Rukobia

Étape importante de la présentation Date
Demande de traitement prioritaire déposée 2021-01-29
Réunion préalable à la présentation 2020-02-20
Demande de traitement prioritaire approuvée par le directeur, Bureau des sciences médicales 2021-02-25
Dépôt de la présentation de drogue nouvelle 2021-03-05
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire 2021-04-06
Examen  
Évaluation non clinique terminée 2021-09-24
Évaluation de la qualité terminée 2021-09-27
Examen de l'étiquetage terminé 2021-09-29
Évaluation clinique/médicale terminée 2021-09-29
Évaluation du plan de gestion des risques en cours dès : 2021-10-01
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques 2021-10-01

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

 

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard deRukobia?

 

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d'être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à Rukobia est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

Fostemsavir est un promédicament sans activité biochimique ou antivirale importante. Lors du clivage d’un groupe de phosphonooxyméthyle in vivo, fostemsavir est hydrolysé à la fraction active, temsavir, un inhibiteur d’attachement au virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Temsavir se lie directement à la sous-unité gp120 dans l’enveloppe glycoprotéine gp160 du VIH-1 et inhibe sélectivement l’interaction entre le virus et les récepteurs cellulaires CD4. Cela empêche l’attachement et l’entrée subséquente du virus dans les cellules hôtes, ce qui prévient l’infection.

Suivant l’administration de Rukobia, la pharmacocinétique de temsavir est similaire entre les patients en bonne santé et les patients atteints d’une infection par le VIH-1. Fostemsavir n’est généralement pas décelable dans le plasma après administration orale, car il est hydrolysé à temsavir par des phosphatases alcalines dans l’intestin grêle. Dans des conditions de jeûne, temsavir est facilement absorbé avec une durée médiane à une concentration plasmatique maximale (Tmax) de 2 heures. L’augmentation de l’exposition à temsavir dans le plasma, mesurée par la concentration plasmatique maximale (Cmax) et la surface sous la courbe de concentration-temps au cours de l’intervalle de dosage (SSCtau), est apparue de façon proportionnelle à la dose ou légèrement supérieure, sur la gamme de 600 mg à 1 800 mg de Rukobia.

Les données in vivo indiquent que temsavir est lié à environ 88 % aux protéines plasmatiques humaines. L’albumine sérique humaine est le principal contributeur à la liaison des protéines plasmatiques de temsavir chez les humains. La fraction libre de temsavir dans le plasma était d’environ 12 à 18 % chez les patients en bonne santé, 23 % chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave, 19 % chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave et 12 % chez les patients infectés par le VIH-1.

Temsavir est principalement métabolisé par hydrolyse d’estérase (36,1 % de la dose administrée) et, deuxièmement, par voie oxydative médié par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 (21,2 % de la dose administrée). Temsavir est fortement métabolisé, ce qui tient compte du fait que seulement 3 % de la dose administrée est récupérée dans l’urine et les selles humaines. À la suite de l’administration par voie orale de fostemsavir marqué au 14C dans une étude de bilan massique humain, 51 % et 33 % de la radioactivité ont été récupérés dans l’urine et les selles, respectivement.

La demi-vie terminale de temsavir était d’environ 11 heures. Le taux de clairance de temsavir dans le plasma après administration intraveineuse était de 17,9 l/h, et la clairance apparente (CL/F) après dosage oral était de 66,4 l/h.

Une prolongation significative de l’intervalle QT corrigé (QTc) a été observée à la suite d’une dose supra-thérapeutique de Rukobia, correspondant à quatre fois la dose quotidienne recommandée. Selon cette constatation, Rukobia devrait être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de prolongation de l’intervalle QTc. De plus, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on coadministre Rukobia avec un médicament présentant un risque connu de torsades de pointes ou chez des patients atteints d’une maladie cardiaque préexistante pertinente. Les patients âgés peuvent être plus susceptibles à une prolongation de l’intervalle QT induite par le médicament.

L’utilisation concomitante de Rukobia avec certains autres médicaments peut entraîner des interactions médicamenteuses connues ou potentiellement importantes. La co-administration de Rukobia avec de forts inducteurs CYP3A4 (p. ex. rifampin) est contre-indiquée, car elle peut entraîner la perte de l’effet thérapeutique de Rukobia et le développement possible de la résistance en raison d’une exposition réduite de temsavir. La co-administration de Rukobia avec des inhibiteurs de glycoprotéine-P (gp-P), CYP3A4, ou de la BCRP (breast cancer resistance protein; protéine de résistance au cancer du sein) peut augmenter l’exposition à temsavir. Une description détaillée des interactions médicamenteuses importantes se trouve dans la monographie de produit de Rukobia. Le potentiel d’interactions médicamenteuses devrait être pris en compte avant et pendant le traitement avec Rukobia, et les patients devraient être surveillés pour détecter les réactions indésirables associées aux médicaments administrés en même temps.

Les patients coinfectés par le virus de l’hépatite B (VHB) et/ou le virus de l’hépatite C (VHC) au niveau de référence ont une incidence plus élevée durant le traitement d’élévation émergente, des transaminases hépatiques que les patients n’ayant aucune co-infection. Par conséquent, la surveillance des éléments chimiques du foie est recommandée chez les patients coinfectés par le VHB et/ou le VHC.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Rukobia approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

La preuve de l’efficacité clinique de Rukobia a été fournie par les résultats de l’étude clinique partiellement randomisée de phase III BRIGHTE, menée chez des patients adultes atteints du VIH-1 et ayant déjà reçu de multiples traitements. Au point de référence, tous les patients inscrits avaient une charge virale de 400 copies/ml ou plus, et il ne leur restait pas plus de deux catégories de médicaments antirétroviraux en raison de la résistance, de l’intolérance, de la contre-indication ou d’autres préoccupations en matière d’innocuité. L’étude BRIGHTE était à double insu, contrôlée par placebo et partiellement randomisée, les patients étant inscrits dans une cohorte randomisée ou non randomisée.

Cohorte randomisée

Les données des 272 patients de la cohorte randomisée ont fourni la preuve principale de l’efficacité. Les patients de cette cohorte prenaient un maximum de deux agents antirétroviraux pleinement actifs et disponibles au moment du dépistage, qui pourraient être combinés dans le cadre d’un régime de référence efficace. Pendant les huit premiers jours de l’étude, les patients ont reçu soit 600 mg de Rukobia deux fois par jour (nombre de patients [n] = 203) ou un placebo (n = 69), en plus de leur schéma posologique insuffisant courant. Au-delà du 8e jour, tous les patients ont reçu 600 mg de Rukobia deux fois par jour (étude ouverte), plus un traitement de fond optimisé choisi par le chercheur.

L’analyse des paramètres primaires a été fondée sur la diminution moyenne ajustée de l’acide ribonucléique (ARN) du VIH-1 du 1er au 8e jour dans la cohorte randomisée. Dans la population à l’intention de traiter (IT-E) exposée, Rukobia était supérieure avec des diminutions moyennes ajustées des niveaux d’ARN du VIH-1 de 0,79 log10 copies/ml par rapport à 0,17 log10 copies/ml dans le groupe placebo (p< 0.0001).

Au 8e jour, 131 des 203 patients (65 %) qui ont reçu Rukobia avaient une réduction de la charge virale supérieure à 0,5 log10 copies/ml par rapport à la base de référence, comparativement à 13 des 69 patients (19 %) qui ont reçu le placebo. Quatre-vingt-treize des 203 patients (46 %) qui ont reçu Rukobia ont eu une réduction de la charge virale supérieure à 1 log10 copies/ml, comparativement à sept des 69 patients (10 %) qui ont reçu le placebo.

Au 8e jour, les patients randomisés ayant un niveau de référence d’ARN du VIH-1 supérieur à

1 000 copies/ml ont obtenu une baisse médiane de 1 015 log10 copies/ml dans la charge virale, tandis que les patients traités avec le placebo ont connu une baisse médiane de 0,00 log10 copies/ml dans la charge virale. Les patients ayant un niveau de référence d’ARN du VIH-1 de 1 000 copies/ml ont obtenu une baisse médiane de 0,14 log10 copies/ml dans la charge virale, tandis que les patients traités avec le placebo ont eu une baisse médiane de 0,06 log10 copies/ml dans la charge virale.

Le nombre d’antirétroviraux (pleinement actifs et autres) compris dans les régimes de traitement de fond optimisé variait considérablement. La majorité des patients (84 %) ont reçu du dolutégravir en tant que composant du traitement de fond optimisé, dont environ la moitié (51 % dans l’ensemble) ont également reçu du darunavir avec du ritonavir ou du cobicistat. Les résultats virologiques de l’analyse instantanée de l’IT-E à la 48e semaine étaient conformes à ceux observés aux 24e et 96e semaines.

D’après l’algorithme d’instantané de l’IT-E, les niveaux d’ARN du VIH-1 inférieurs à 40 copies/ml ont été atteints chez 53 % des patients à la 24e semaine, 54 % des patients à la 48e semaine et 60 % des patients à la 96e semaine. Des niveaux inférieurs à 200 copies/ml ont été atteints chez 68 % des patients à la 24e semaine, 69 % des patients à la 48e semaine et 64 % des patients à la 96e semaine. Des niveaux inférieurs à 400 copies/ml ont été atteints chez 75 % des patients à la 24e semaine, 70 % des patients à la 48e semaine et 64 % des patients à la 96e semaine.

Par rapport aux mesures de référence, les changements moyens dans le nombre de cellules CD4+ ont continué d’augmenter au fil du temps avec des gains de 90 cellules/mm3 à la 24e semaine, de 139 cellules/mm3 à la 48e semaine et de 205 cellules/mm3 à la 96e semaine. Les résultats d’une analyse de sous-groupe ont indiqué qu’au fil du temps, les patients ayant le plus faible nombre de cellules CD4+ de référence (moins de 20 cellules/mm3) ont connu une augmentation similaire du nombre de cellules CD4+ de référence que les patients ayant un plus grand nombre de cellules CD4+ de référence (plus de 50, 100 ou 200 cellules/mm3).

Cohorte non randomisée

Quatre-vingt-dix-neuf patients étaient inscrits dans la cohorte non randomisée.  Ces patients n’avait pas d’agents antirétroviraux entièrement actifs et approuvés disponibles au moment du dépistage et ont été traités avec Rukobia 600 mg deux fois par jour (étude ouverte) et le traitement de fond optimisé à partir du 1er jour.

Aux 24e, 48e et 96e semaines, les proportions de patients qui ont atteint des niveaux d’ARN du VIH-1 inférieurs à 40 copies/ml étaient respectivement de 37 %, 38 %, et 37 %, selon l’algorithme d’instantané de l’IT-E. Au même moment, les proportions de patients avec moins de 200 copies/ml d’ARN du VIH-1 étaient respectivement de 42 %, 43 %, et 39 %, et les proportions de patients avec moins de 400 copies/ml d’ARN du VIH-1 étaient de 44 %, 44 %, et 40 %, respectivement. Par rapport aux mesures de référence, les changements moyens dans le nombre de cellules CD4+ ont augmenté au fil du temps (41 cellules/mm3 à la 24e semaine, 64 cellules/mm3 à la 48e semaine et 119 cellules/mm3 à la 96e semaine).

Échec virologique

Un échec virologique se définit comme suit :

  • un taux d’ARN du VIH-1 confirmé de 400 copies/ml ou plus après une suppression confirmée préalable à moins de 400 copies/ml;
  • un taux d’ARN du VIH-1 confirmé de 400 copies/ml ou plus à la dernière mesure disponible avant l’interruption; ou
  • une augmentation du taux d’ARN du VIH-1 supérieure à 1 log10 copies/ml à tout moment au-dessus du niveau nadir (40 copies/ml ou plus).

Un échec virologique s’est produit chez 69 des 272 patients (25 %) de la cohorte randomisée et 50 des 99 patients (51 %) de la cohorte non randomisée au cours de l’analyse de la 96e semaine.

Dans la cohorte randomisée, 27 des 53 patients évaluables (51 %) atteints d’un échec virologique avaient des substitutions génotypiques émergentes du traitement dans la glycoprotéine gp120 de l’enveloppe du VIH-1 aux quatre positions clés : S375, M426, M434 et M475. En cas d’échec virologique, le changement médian de facteur dans la concentration efficace semi-maximale (EC50) de temsavir (la portion active de fostemsavir) a été 1 755 fois dans les isolats évaluables avec des substitutions émergentes de gp120 et 3,6 fois dans les isolats évaluables sans substitutions émergentes de gp120. Des 69 cas d’échec virologique dans la cohorte randomisée, la résistance génotypique ou phénotypique à au moins un médicament du traitement de fond optimisé a été détectée dans 21 (30 %) cas au moment du dépistage. Sur les 64 cas d’échec virologique avec des données postérieures à la base de référence, la résistance émergente à au moins un médicament du traitement de fond optimisé a été détectée dans 31 (48 %) cas.

La cohorte non randomisée présentait une proportion plus élevée de patients ayant des substitutions liées à la résistance émergente au gp120 au moment de l’échec virologique comparativement à la cohorte randomisée. En cas d’échec virologique, le changement médian de facteur du EC50 de temsavir a été 4 216 fois dans les 33 isolats évaluables avec des substitutions émergentes du gp120 et 767 fois dans les 12 isolats évaluables sans substitutions émergentes du gp120. Des 50 cas d’échec virologique dans la cohorte non randomisée, la résistance génotypique ou phénotypique à au moins un médicament du traitement de fond optimisé a été détectée dans 45 (90 %) cas au moment du dépistage. Sur les 49 cas d’échec virologique avec des données postérieures à la base de référence, la résistance émergente à au moins un médicament du traitement de fond optimisé a été détectée dans 27 (55 %) cas.

Indication

L’indication proposée par le promoteur

L’indication approuvée par Santé Canada

Rukobia (comprimés à libération prolongée de fostemsavir) est indiqué en combinaison avec d’autres agents antirétroviraux pour le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les adultes ayant déjà reçu de multiples traitements.

Rukobia (comprimés de fostemsavir à libération prolongée) est indiqué en association avec d’autres antirétroviraux dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les adultes ayant déjà reçu de multiples traitements qui présentent une infection par le VIH-1 multirésistante aux médicaments et chez lesquels il est par ailleurs impossible d’élaborer un traitement suppressif antiviral en raison d’une résistance, d’une intolérance ou de considérations liées à l’innocuité.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Rukobia approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique de Rukobia a été principalement établie à partir des données de l’étude pivot de phase III BRIGHTE, décrite dans la section Efficacité clinique. Dans cette étude, Rukobia était généralement bien toléré chez les 370 patients (271 patients randomisés et 99 patients non randomisés) qui ont reçu au moins une dose, avec un schéma posologique de 600 mg deux fois par jour.

La majorité des réactions indésirables signalées avec Rukobia (81 %) étaient de gravité légère ou modérée. À l’analyse de la 96e semaine, 7 % des patients avaient interrompu le traitement avec Rukobia en raison d’un événement indésirable (5 % des patients de la cohorte randomisée et 12 % des patients de la cohorte non randomisée). Les réactions indésirables les plus courantes menant à l’interruption étaient liées à des infections qui ont été signalées chez 3 % des patients. recevant Rukobia. Des réactions indésirables graves se sont produites chez 3 % des patients et comprenaient trois cas d’IRIS (immune reconstitution inflammatory syndrome; syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire) sévères. Les réactions indésirables de toutes catégories qui ont été signalées chez au moins 2 % des patients à la 96e semaine ont compris les nausées (9 %); la diarrhée (5 %); la fatigue, les maux de tête et les éruptions cutanées (3 % dans chaque catégorie); les douleurs abdominales; les vomissements; la dyspepsie; l’IRIS; la somnolence et les étourdissements (2 % dans chaque catégorie).

Une évaluation de l’innocuité à long terme de Rukobia dans l’étude BRIGHTE a été faussée par la conception non contrôlée de l’étude et les comorbidités complexes et les médicaments concomitants de la population étudiée. Les données fournies dans cette présentation couvraient une période médiane de suivi d’environ 100 semaines. Les événements indésirables les plus souvent signalés étaient la diarrhée, les nausées et les maux de tête, dont la majorité était de gravité de classe 1 ou 2 et résolue sans interruption des médicaments à l’étude. L’infection et la progression de la maladie du VIH sont à l’origine de la majorité des événements indésirables de 3e et 4e grade, des événements indésirables graves et des décès tout au long de la 96e semaine. Environ un tiers des patients ont connu un événement indésirable grave, la pneumonie étant l’événement le plus souvent signalé.

Vingt-neuf décès ont été signalés au cours de l’étude, y compris 18 décès qui ont été causés par des événements liés au syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA), à l’IRIS ou à des infections aiguës, correspondant à la maladie du VIH avancée de la population étudiée. Le nombre médian de cellules T CD4+ de référence parmi les 29 patients était de 11 cellules/mm3. Dans la cohorte randomisée, le nombre total de conditions définissant le SIDA de classe C (selon la classification du Centers for Disease Control) a diminué au fil du temps, avec 22 événements au cours des 24 premières semaines, 9 événements de la 24e semaine à la 48e semaine et 3 événements de la 48e semaine à la 96e semaine. Durant la 96e semaine, aucune nouvelle toxicité cliniquement pertinente n’a été identifiée en raison d’anomalies émergentes en laboratoire.

Les patients atteints de co-infection par le VHB ou le VHC au niveau de référence avaient une incidence plus élevée d’élévations dans les transaminases hépatiques qui sont apparues après le niveau de référence comparativement aux patients n’ayant aucune co-infection.

Les élévations observées de grade 3 ou 4 de la créatinine dans le sérum résultant du traitement ont été faussées par la maladie du VIH avancée et d’autres comorbidités, ainsi que par des médicaments concomitants connus pour provoquer une augmentation de la créatinine dans le sérum sans affecter la fonction glomérulaire rénale. Des élévations de grade 3 de la bilirubine directe ont également été signalées dans l’étude et ont été faussées de la même façon par des événements hépatiques graves non liés, une co-infection de l’hépatite virale et/ou d’autres antécédents médicaux pertinents ou des médicaments concomitants. Toutes les autres augmentations signalées étaient mineures, transitoires et asymptomatiques et ont été résolues sans interruption du traitement. Des événements indésirables d’intérêt particulier ont inclus huit cas d’IRIS, dont trois étaient graves.

Au cours des 96 semaines, sept patients ont satisfait aux critères d’interruption du protocole associée à la prolongation de l’intervalle QT corrigé (un intervalle QT corrigé par la formule Fridericia [QTcF] confirmée supérieure à 470 ms pour les patientes femelles et supérieur à 450 ms pour les patients mâles). Six des sept patients ont effectué la transition vers le programme d’accès précoce à fostemsavir afin de continuer le traitement. Aucun de ces patients n’a subi d’événement cardiovasculaire symptomatique correspondant ou n’avait de signe de tachyarythmie ventriculaire.

Les événements indésirables dans la classe d’organes du système des troubles de la peau et des tissus sous-cutanés, y compris les éruptions cutanées, étaient principalement de gravité de grade 1 ou 2 et résolus avec un traitement continu avec fostemsavir. Un cas d’éruption cutanée et un cas grave de rhabdomyolyse ont été considérés chacun comme étant liés à fostemsavir. Ces deux événements ont entraîné une interruption permanente de l’étude. On a procédé à un examen complet des élévations de la créatinine phosphokinase et des événements musculosquelettiques qui ont eu lieu au cours de l’étude. L’examen a montré que la plupart de ces événements étaient de gravité de grade 1 ou 2 et résolus sans interruption du traitement avec fostemsavir.

Santé Canada a déterminé que des mesures appropriées de gestion des risques sont en place pour répondre aux préoccupations en matière d’innocuité cernées pour Rukobia et pour promouvoir son utilisation sécuritaire et efficace. Dans l’ensemble, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Rukobia est favorable pour l’indication approuvée. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Rukobia approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

Fostemsavir est un promédicament sans activité biochimique ou antivirale importante. Il est hydrolysé in vivo à la portion active temsavir, un inhibiteur d’attachement au VIH-1. Temsavir se lie à la sous-unité gp120 de la glycoprotéine gp160 de l’enveloppe du VIH-1. Cela inhibe de façon sélective l’interaction entre le virus et les récepteurs cellulaires de CD4, empêchant ainsi l’attachement, l’entrée virale subséquente dans les cellules hôtes et l’infection de celles-ci.

Des études de toxicité à doses répétées ont été effectuées jusqu’à 26 semaines chez des rats et jusqu’à 39 semaines chez des chiens. Chez les rats, des signes de toxicité testiculaire, rénale, surrénale et hépatique ont été observés à des expositions systémiques ≥30 fois que l’exposition clinique humaine d’un schéma posologique de 600 mg deux fois par jour. La toxicité du foie a également été signalée chez les chiens à des expositions systémiques 3 fois ou plus que l’exposition clinique humaine. La majorité des effets indésirables observés étaient liés à la durée et étaient réversibles.

Des études de carcinogénicité ont été menées chez des rats pendant deux ans et chez des souris transgéniques pendant 26 semaines. Aucune augmentation statistiquement significative des tumeurs n’a été observée chez les animaux traités avec fostemsavir par rapport aux contrôles. Comparativement aux niveaux d’exposition chez les humains à la dose humaine maximale recommandée (DHMR), les expositions quotidiennes maximales étaient environ cinq fois plus élevées et 16 fois plus élevées chez les rats mâles et femelles, respectivement.

Fostemsavir ne s’est pas avéré génotoxique dans un essai de mutation inverse sur bactéries, un test d’aberration chromosomique dans les lymphocytes humains ou un test du micronoyau sur la moelle osseuse du rat.

Aucun effet indésirable n’a été observé sur la fertilité des mâles ou des femelles chez les rats à des niveaux d’exposition ≥100 fois supérieurs à l’exposition clinique humaine d’un schéma posologique de 600 mg deux fois par jour. Des études de toxicité pour la reproduction chez des rates et des lapines gestantes ont montré que temsavir traverse le placenta et peut être détecté dans le tissu fœtal. Aucun résultat défavorable au développement embryofoetal n’a été observé après l’administration orale de fostemsavir à la DHMR; toutefois, chez les rates gestantes, des anomalies fœtales et des réductions du poids corporel du fœtus ont été observées en présence d’une toxicité maternelle à des niveaux d’exposition ≥200 fois l’exposition humaine prévue à la DHMR. Chez les lapines, on a observé des diminutions du poids corporel du fœtus et des décès embryonnaires à des niveaux d’exposition ≥65 fois l’exposition à la DHMR, et les niveaux d’exposition ≥100 fois l’exposition à la DHMR ont donné lieu à des avortements en présence d’une toxicité maternelle grave. Dans une étude de développement prénatal et postnatal chez les rats, l’exposition lactationnelle à fostemsavir a été associée à une survie néonatale réduite du 7e au 14e jour après l’accouchement à des niveaux d’exposition ≥100 fois l’exposition humaine à 600 mg deux fois par jour.

Selon les résultats des études non cliniques, Rukobia ne devrait pas être utilisé chez les femmes enceintes à moins que les avantages potentiels l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus. Étant donné que l’on s’attend à ce que témsavir soit présent dans le lait maternel, les mères infectées par le VIH-1 devraient être avisées de ne pas allaiter si elles sont traitées avec Rukobia. Dans la mesure du possible, les mères infectées par le VIH-1 ne devraient pas allaiter leurs nourrissons pour éviter le risque de transmission postnatale du VIH.

Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour les humains ont été inclus dans la monographie de produit de Rukobia. Compte tenu de l’utilisation prévue de Rukobia, il n’y a aucun problème pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation qui empêche l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Rukobia approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Rukobia montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation (l'ICH) et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n'est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues.

Aucun des excipients utilisés dans la formulation du Rukobia n'est d'origine humaine ou animale.

 

Date modifiée: