Sommaire des motifs de décision portant sur Pemazyre

 

Motifs cliniques de la décision

L’ingrédient médicinal dans Pemazyre, pemigatinib, est un inhibiteur de la tyrosine kinase du FGFR 1, 2 et 3 du récepteur oral du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR). Ces modifications génétiques dans les gènes FGFR entraînent l’activation du signal FGFR qui soutient la prolifération et la survie des cellules malignes. Elle inhibe la phosphorylation FGFR et la signalisation et diminue sélectivement la viabilité cellulaire dans les lignées cellulaires cancéreuses avec des altérations génétiques FGFR activées, y compris des mutations ponctuelles, des amplifications, des fusions ou des réarrangements. Dans les lignées de cellules cancéreuses activées en FGFR, la concentration requise pour l’inhibition de 50 % (IC₅₀) était inférieure à 2 nM. Dans des études précliniques, pemigatinib a montré une activité antitumorale dans des modèles de xénogreffe de tumeurs humaines chez une souris avec activation FGFR 1, 2 ou 3, y compris un modèle de xénogreffe de cholangiocarcinome dérivé d’un patient, qui exprimait une protéine d’homologue bêta (TRA2b) FGFR 2-Transformer-2 oncogène.

Dans des études non cliniques, in vitro, pemigatinib a démontré une inhibition dépendante de la concentration et réversible du FGFR 1, 2 et 3 avec des valeurs IC₅₀ allant de 0,39 à 1,2 nM. In vivo, pemigatinib a inhibé la croissance de la tumeur de façon dépendante de la dose dans un modèle de xénogreffe de tumeur gastrique humaine amplifiée par FGFR2 chez les souris et les rats.

Aucun effet cliniquement significatif sur les systèmes respiratoires ou nerveux central n’a été observé, et pemigatinib n’a pas causé d’allongement de l’intervalle QT corrigé (QTc) ni aucun changement dans d’autres paramètres cardiovasculaires.

Les toxicités partagées par les espèces (rats et singes) comprenaient l’hyperphosphatémie, la minéralisation des tissus mous et vasculaires, la dysplasie physaire du fémur, l’inflammation du cartilage au niveau du sternum et les dents (rats seulement) et l’élévation des enzymes hépatiques. Dans la plupart des cas, la gravité et la fréquence de ces toxicités étaient plus élevées chez les rats que chez les singes.

Pemigatinib était tératogénique, et a provoqué une mortalité embryofoetale de 100 % chez les rats à des expositions significativement inférieures à celle de l’exposition humaine à la dose clinique recommandée.

Pemigatinib n’était mutagène ni in vitro ni in vivo. Dans l’ensemble, le profil pharmacologique/toxicologique de pemigatinib, compte tenu de son utilisation prévue, est considéré comme acceptable pour appuyer cette présentation de drogue nouvelle.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Pemazyre approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité de Pemazyre était principalement fondée sur l’évaluation des données d’une étude multicentrique, ouverte et à un seul volet de phase II (FIGHT-202). La population d’efficacité était composée de 107 patients adultes atteints de cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique précédemment traité et qui avaient une fusion de gènes FGFR2 ou un réarrangement non-fusion, tel que déterminé par un test essai clinique. On a prédit que les fusions et autres réarrangements dans le cadre admissible auraient un point de rupture dans l’intron 17/exon 18 du gène FGFR2, laissant le domaine de la kinase FGFR2 intact. Les patients ont reçu Pemazyre en cycles de 21 jours, consistant en 13,5 mg une fois par jour par dose orale pendant 14 jours, suivi de 7 jours de traitement. Pemazyre a été administré jusqu’à une progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

La durée médiane du traitement était de 6,0 mois et la durée médiane du suivi de l’efficacité était de 15,4 mois. La durée du suivi a été jugée raisonnable pour établir la preuve de l’efficacité de Pemazyre dans la population de patients cible, étant donné que le pronostic global de cette population de patients demeure faible, avec les taux de réponse globaux de divers traitements de deuxième ligne qui sont rapportés comme étant inférieurs à 10 % pour le cholangiocarcinome avancé, et la survie estimée du patient est seulement de 5 à 6 mois.

Les principales mesures d’efficacité des résultats de l’étude FIGHT-202 étaient le taux de réponse objectif et la durée de la réponse, comme déterminé par un comité d’examen indépendant à l’aide des Critères d’évaluation de la réponse des tumeurs solides, version 1.1.

Les résultats de l’étude FIGHT-202 ont montré qu’il y avait un taux de réponse objectif confirmé cliniquement significatif de 35,5 % (intervalle de confiance de 95 % : 26,5 %, 45,4 %), y compris trois réponses complètes et 35 réponses partielles. Les résultats ont atteint le seuil prédéterminé pour un résultat positif, qui exigeait que la limite inférieure de l’intervalle de confiance de 95 % pour le taux de réponse objectif dépasse 15 %.

Les réponses détectées semblaient durables, avec une durée médiane de réponse de 9,1 mois (intervalle de confiance de 95 % : 6,0 mois, 14,5 mois), telle qu’évaluée par le comité d’examen indépendant. Les analyses des sous-groupes, bien qu’elles ne soient pas statistiquement significatives, ont démontré des données cohérentes et favorables sur le taux de réponse objective, l’intervalle de confiance de 95 % de chaque groupe de participants au sein des sous-groupes chevauchant l’intervalle de confiance de 95 % pour tous les participants ayant la fusion ou la réorganisation FGFR2 admissible.

Historiquement, cette population de patients a un mauvais pronostic, dans lequel les taux de réponse globaux de divers traitements de deuxième ligne sont déclarés inférieurs à 10 %, et la survie estimée est seulement de 5 à 6 mois. Dans ce contexte, le taux de réponse objectif déclaré de 35,5 % et la durée de la réponse de 9,1 mois démontrent un avantage cliniquement significatif.

Dans l’ensemble, les données sur l’efficacité de l’étude FIGHT-202 fournissent des preuves prometteuses d’un avantage cliniquement significatif de Pemazyre pour l’indication proposée. Toutefois, des critères d’évaluation de temps-à-événement d’une étude de phase III randomisé en cours (INCB54828-302) sont requis pour confirmer l’avantage clinique suggéré par l’efficacité déclarée de cet essai de phase II à un seul volet.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Pemazyre a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :

Pemazyre (pemigatinib) est indiqué pour le traitement des adultes atteints de cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique précédemment traité et non résécable, et présentant une fusion du récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2) ou un autre réarrangement.

L’efficacité clinique de Pemazyre est fondée sur le taux de réponse global et la durée de réponse d’un essai de phase II à un seul volet (étude FIGHT-202) chez des patients ayant des réarrangements FGFR2 spécifiques.

Le traitement avec Pemazyre devrait être amorcé après la confirmation d’une modification génétique susceptible, au moyen d’un test validé.

À la suite de l’examen de la présentation, Santé Canada a révisé l’indication proposée pour tenir compte de l’exigence de confirmation d’une fusion ou d’un réarrangement FGFR2 (au lieu de l’exigence plus générale d’une modification génétique susceptible) au moyen d’un test validé. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Pemazyre (pemigatinib) est indiqué pour le traitement des adultes atteints de cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique précédemment traité et non résécable, et présentant une fusion du récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2) ou un autre réarrangement.

L’efficacité clinique de Pemazyre est fondée sur le taux de réponse global et la durée de réponse d’une étude de phase II à un seul volet (étude FIGHT-202) chez des patients ayant des réarrangements FGFR2 spécifiques.

Le traitement avec Pemazyre devrait être amorcé après la confirmation d’une fusion ou d’un réarrangement FGFR2 au moyen d’un essai validé.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Pemazyre approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité de Pemazyre a été évaluée chez 146 patients de l’étude de phase II FIGHT-202, peu importe le statut de modification génétique FGFR2. L’étude FIGHT-202 est décrite dans la section précédente sur l’efficacité clinique. Les données intégrées sur l’innocuité des patients traités par monothérapie Pemazyre dans les études du programme de développement clinique (nombre de patients [n] = 466) ont révélé un profil d’innocuité uniforme de Pemazyre. Cependant, seules les données des 146 patients de l’étude FIGHT-202 ont été incluses dans l’étiquetage d’innocuité dans la monographie de produit final de Pemazyre.

Dans l’étude FIGHT-202, les réactions indésirables les plus courantes étaient cohérentes avec d’autres inhibiteurs de FGFR2. L’hyperphosphatémie était l’événement indésirable émergent du traitement signalé avec la fréquence la plus élevée à 60 %. Les événements indésirables d’hyperphosphatémie ont été principalement gérés par l’interruption de la dose (1,4 %), la réduction de la dose (0 %) et le traitement de réduction du phosphate (18,5 %), si nécessaire. Les élévations du phosphate n’étaient associées à aucune séquelle clinique dans l’étude FIGHT-202.

Les autres réactions indésirables courantes (supérieures ou égales à 15 %) comprennent l’alopécie, la diarrhée, la fatigue, la toxicité des ongles, la dysgueusie, la nausée, la constipation, la stomatite, la bouche sèche, la diminution de l’appétit, les vomissements, les yeux secs, l’arthralgie, les douleurs abdominales, l’hypophosphatémie, la peau sèche, œdème périphérique, la perte de poids, les maux de tête, l’infection des voies urinaires, la déshydratation, l’hypothermie, l’hypercalcémie et le syndrome d’érythrodysaesthésie palmo-plantaire.

Des interruptions de dose et des réductions de dose dues à des événements indésirables se sont produites chez 43 % et 14 % des patients, respectivement. Les événements indésirables qui ont le plus souvent entraîné des modifications de dose étaient la stomatite, le syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, l’arthralgie et la fatigue. Des événements indésirables graves qui ont émergé du traitement se sont produits chez 45 % des patients. Des effets indésirables de grade 3 et de grade 4 ont été signalés chez 64 % des patients. Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 le plus souvent signalés étaient l’hypophosphatémie; fréquemment signalés pendant la phase de non-traitement de 7 jours du schéma posologique recommandé. Aucun des événements n’était grave ni n’a mené à une interruption ou à une réduction de la dose. La gestion de cet événement indésirable comprend des recommandations dans la monographie de produit de Pemazyre visant à mettre fin au traitement et à l’alimentation visant à faire baisser le phosphate pendant les pauses de traitement de Pemazyre ou si le taux de phosphate sérique est inférieur à l’intervalle normal.

Les événements de décollement séreux de la rétine graves sont des événements indésirables connus associés aux inhibiteurs de FGFR2, et ont mené à l’arrêt de Pemazyre chez 0,4 % des patients, à l’interruption de la dose chez 1,7 % des patients et à la réduction de la dose chez 0,4 % des patients dans les études cliniques de Pemazyre. Durant les études cliniques de Pemazyre il n’y a pas eu de surveillance courante, y compris la tomographie par cohérence optique, pour détecter un décollement séreux de la rétine. Par conséquent, avec Pemazyre, l’incidence du décollement séreux de la rétine asymptomatique est inconnue. Les examens ophtalmologiques de base et la surveillance de routine des troubles oculaires étaient d’importantes mesures d’atténuation des risques mises en œuvre dans l’étude FIGHT-202 et ont été inclus comme recommandations dans la monographie de produit de Pemazyre. La référence dans la monographie de produit de Pemazyre aux documents d’éducation médicale disponibles concernant le diagnostic et la gestion du décollement séreux de la rétine est une mesure supplémentaire importante pour la gestion appropriée de ce risque.

Dans l’ensemble, le profil de sécurité de Pemazyre est jugé acceptable. Les événements indésirables peuvent être gérés adéquatement par la réduction de la dose, l’interruption temporaire du traitement et/ou des soins médicaux normalisés. La monographie de produit de Pemazyre comprend des recommandations concernant la surveillance des effets indésirables et les modifications de la dose, ainsi que des références aux documents d’éducation des médecins concernant le diagnostic et la gestion du décollement séreux de la rétine.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Pemazyre approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.