Sommaire des motifs de décision portant sur Tpoxx
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Tpoxx est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Tpoxx
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Tpoxx, un produit dont l’ingrédient médicinal est tecovirimat (sous forme de tecovirimat monohydraté). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé 
Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Mise à jour : 2023-07-14
Identification numérique de drogue (DIN) :
DIN 02522772 - 200 mg tecovirimat, gélule, administration orale
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
| Type et numéro d’activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
|---|---|---|---|
| Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02522772) | Sans objet | Date de la première vente : 2022-04-07 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
| PDN Nº 247561 | 2020-12-22 | Délivrance d’un AC 2021-11-29 | Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Tpoxx
SMD émis le : 2022-02-21
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Tpoxx.
Tecovirimat
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02522772 - 200 mg tecovirimat, capsule, administration orale
SIGA Technologies, Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 247561
Le 29 novembre 2021, Santé Canada a émis à l’intention de SIGA Technologies, Inc. un Avis de conformité pour le produit médicamenteux Tpoxx.
Santé Canada reconnaît que dans certaines circonstances extraordinaires, les promoteurs ne sont pas raisonnablement en mesure de fournir des données probantes convaincantes sur l’efficacité et l’innocuité d’un produit thérapeutique chez l’être humain en raison de problèmes logistiques ou éthiques entourant la réalisation des études cliniques humains appropriés. Par conséquent, la voie réglementaire relative aux drogues nouvelles pour usage exceptionnel (DNUE) a été développée pour autoriser ces produits médicamenteux en fonction de données qualitatives, de données non cliniques et de données cliniques limitées (voir la Ligne directrice : Exigences en matière de présentation et de renseignements relatives aux drogues nouvelles pour usage exceptionnel [DNUE]). Tpoxx a été autorisé par cette voie.
Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Tpoxx a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable pour le traitement de la variole de l’humain chez les adultes et chez les enfants pesant au moins 13 kg.
L’indication est accompagnée d’une importante mise en garde selon laquelle la vente de ce nouveau médicament à usage exceptionnel a été autorisée sur la base d’études cliniques limitées chez l’homme.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Tpoxx, un agent antiviral, a été autorisé pour le traitement de la variole de l’humain chez les adultes et chez les enfants pesant au moins 13 kg.
L’indication est accompagnée d’une importante mise en garde selon laquelle la vente de ce nouveau médicament à usage exceptionnel a été autorisée sur la base d’études cliniques limitées chez l’homme.
Santé Canada a autorisé une indication d’utilisation pour usage exceptionnel pour les enfants (< 18 ans) pesant au moins 13 kg. Aucune étude clinique n’a été menée chez des enfants. Une simulation pharmacocinétique a été utilisée pour établir la posologie de Tpoxx pour les enfants et elle devrait être comparable à l’exposition chez l’adulte avec la dose recommandée de Tpoxx. Aucune donnée n’est disponible pour Santé Canada en ce qui concerne les patients pédiatriques pesant < 13 kg. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé une indication d’utilisation pour cette population pédiatrique.
Les études cliniques sur Tpoxx ne comprenaient pas un nombre suffisant de personnes âgées de 65 ans et plus pour déterminer si le profil d’innocuité de Tpoxx pour cette population est différent de celui des personnes plus jeunes.
Tpoxx (200 mg tecovirimat, sous forme de tecovirimat monohydraté) se présente sous forme une capsule. En plus de l’ingrédient médicinal, la capsule contient d’hydroxyde d’ammonium, du dioxyde de silicium colloïdal, du croscarmellose sodique, du colorant bleu FD&C n° 1, du colorant rouge FD&C n° 3, du colorant jaune FD&C n° 6, de la gélatine, d’hydroxypropylméthylcellulose, d’alcool isopropylique, du lactose monohydraté, du stéarate de magnésium, de la cellulose microcristalline, d’alcool n-butylique, du propylène glycol, de la gomme-laque, de la siméthicone, du laurylsulfate de sodium et dioxyde de titane.
L’utilisation de Tpoxx est contre-indiquée pour les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de sa formulation, y compris les ingrédients non médicinaux, et aux composants du récipient.
Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Tpoxx est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
2 Pourquoi Tpoxx a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Tpoxx a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable pour le traitement de la variole de l’humain chez les adultes et chez les enfants pesant au moins 13 kg.
L’indication est accompagnée d’une importante mise en garde selon laquelle la vente de ce nouveau médicament à usage exceptionnel a été autorisée sur la base d’études cliniques limitées chez l’homme.
La variole, qui est causée par le virus variolique, est l’un des agents pathogènes humains les plus importants de l’histoire. La variole est une maladie hautement transmissible et présente une morbidité exceptionnellement élevée. Les taux de mortalité varient de 1 % pour la variole mineure à 30 % pour la variole majeure. En plus de la vaccination précoce, il n’existe actuellement aucun traitement qui puisse modifier le résultat de la maladie ou potentiellement prévenir la maladie au sein d’une population qui a été exposée.
Tpoxx (tecovirimat) est un nouvel agent thérapeutique élaboré pour le traitement de la variole. Le tecovirimat cible et inhibe l’activité de la protéine de membrane périphérique de l’orthopoxvirus VP37, qui est codée par un gène hautement conservé dans tous les membres du genre orthopoxvirus. Le tecovirimat bloque l’interaction du VP37 avec deux protéines : la liaison cellulaire associée au virus du sarcome du rat (Rab) 9 guanosine triphosphate hydrolase (GTPase) et la protéine de 47 kDa interagissant avec une queue (TIP47). L’interaction du tecovirimat avec les protéines Rab9 GTPase et TIP47 empêche la formation de virions enveloppés compétents nécessaires pour la propagation à grande échelle du virus dans les autres cellules.
Pour des raisons éthiques et logistiques, il est impossible de mener des études cliniques bien contrôlées sur les traitements de la variole. Par conséquent, Santé Canada a examiné et autorisé la vente de Tpoxx par l’entremise de la voie Drogues nouvelles pour usage exceptionnel (DNUE), qui a été élaborée pour permettre l’autorisation de ces médicaments en fonction de renseignements non cliniques et de renseignements cliniques limités. On a évalué l’efficacité de Tpoxx chez les macaques de Buffon et les lapins blancs de Nouvelle-Zélande. On a évalué l’innocuité au cours d’études cliniques sur des volontaires humains sains, ainsi que dans des études non cliniques.
On a effectué des études d’efficacité in vivo chez des macaques de Buffon infectés par le virus de la variole du singe et chez des lapins blancs de Nouvelle-Zélande infectés par le virus de la variole du lapin. Le principal paramètre de ces études était la survie. Le tecovirimat a été administré aux animaux une fois par jour pendant 14 jours et le moment de l’administration de la dose a été choisi afin d’évaluer l’efficacité du traitement lorsqu’il est amorcé après l’apparition des signes cliniques de maladie chez les animaux. On a observé des améliorations statistiquement significatives de la survie chez les animaux traités au moyen du tecovirimat pendant 14 jours par rapport au placebo, sauf lorsqu’on l’a administré à des macaques de Buffon à partir du sixième jour après l’inoculation (par rapport au début du traitement le quatrième ou le cinquième jour).
On a évalué l’innocuité de Tpoxx dans le cadre d’une étude clinique de phase III au cours de laquelle 359 participants adultes en bonne santé ont reçu une dose de 600 mg de Tpoxx deux fois par jour pendant 14 jours. La majorité de ces participants (336 participants sur 359) ont reçu au moins 23 des 28 doses. Les réactions indésirables les plus fréquemment signalées étaient les maux de tête et les nausées. Les réactions indésirables qui se sont produites chez au moins 1 % des participants ayant reçu au moins une dose de 600 mg de Tpoxx étaient les maux de tête (12 %), les nausées (5 %), les douleurs abdominales (2 %) et les vomissements (2 %). Chez les participants qui ont reçu le placebo, on a signalé ces événements indésirables à des fréquences de 8 %, 4 %, 1 % et 0 %, respectivement. Six participants (2 %) recevant Tpoxx l’ont interrompu en raison de réactions indésirables.
Dans le cadre de l’autorisation de mise en marché de Tpoxx, Santé Canada a demandé que le promoteur s’engage à prendre plusieurs mesures suivant la mise en marché, ce que le promoteur a accepté. Le promoteur doit analyser certaines impuretés pour la mutagénicité conformément aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation. De plus, le promoteur évaluera l’efficacité et l’innocuité du tecovirimat chez les humains en effectuant une étude d’observation de phase IV qui commencera lorsqu’un premier cas de variole est signalé et la participation se poursuivra pendant 5 ans ou jusqu’à ce que 100 patients aient terminé l’étude, selon la première éventualité.
SIGA Technologies, Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Tpoxx. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Comme l’indique la ligne directrice de Santé Canada sur les Drogues nouvelles pour usage exceptionnel (DNUE), Tpoxx n’est disponible que par l’entremise d’un système de distribution restreinte en vertu duquel seules les entités autorisées, comme les administrations fédéral, provinciales, territoriales et municipales, ont accès au produit et peuvent le distribuer.
Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Tpoxx qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.
Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Tpoxx a été accepté.
Dans l’ensemble, l’avantage thérapeutique de Tpoxx, tel qu’il ressort des études d’efficacité sur les animaux présentées, l’emporte sur les risques connus et prévus du produit. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés à l’aide de l’étiquetage et une surveillance adéquate. La monographie de produit de Tpoxx comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d’innocuité identifiées.
Cette Présentation de drogue nouvelle pour usage exceptionnel répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1. Par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. La vente de Tpoxx, en tant que drogue nouvelle autorisée pour usage exceptionnel, est limitée aux entités autorisées telles que les gouvernements fédéraux, provinciaux et territoriaux et les administrations municipales.
Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Tpoxx?
La décision réglementaire canadienne sur l’examen de Tpoxx était fondée sur une évaluation critique de l’ensemble du dossier de données présenté à Santé Canada. L’examen effectué par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a été consulté pour obtenir des informations complémentaires pertinentes.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l’industrie : gestion des présentations et des demandes de drogues.
Étapes importantes de la présentation: Tpoxx
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation | 2020-03-20 |
| Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle | 2020-12-22 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2021-02-02 |
| Examen | |
| Évaluation du plan de gestion des risques terminée | 2021-11-15 |
| Évaluation non clinique terminée | 2021-11-19 |
| Évaluation de la qualité terminée | 2021-11-24 |
| Examen de l'étiquetage terminé | 2021-11-25 |
| Évaluation clinique/médicale terminée | 2021-11-26 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques | 2021-11-29 |
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d’activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des Avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, à l'avis d'admissibilité, et/ou à la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Le tecovirimat, l’ingrédient médicinal dans Tpoxx, cible et inhibe l’activité de la protéine de membrane périphérique de l’orthopoxvirus VP37, qui est codée par un gène hautement conservé dans tous les membres du genre orthopoxvirus. Le tecovirimat bloque l’interaction du VP37 avec deux protéines : la liaison cellulaire associée au virus du sarcome du rat (Rab) 9 guanosine triphosphate hydrolase (GTPase) et la protéine de 47 kDa interagissant avec une queue (TIP47). L’interaction du tecovirimat avec les protéines Rab9 GTPase et TIP47 empêche la formation de virions enveloppés compétents nécessaires pour la propagation à grande échelle du virus dans les autres cellules.
Étant donné que l’efficacité de Tpoxx ne peut être testée chez l’humain, les expositions au tecovirimat réalisées chez des participants humains sains ont été comparées aux niveaux d’exposition observés chez des modèles animaux d’infection par orthopoxvirus (primates non humains infectés par le virus de la variole et des lapins infectés par le virus de la variole). Les humains ont obtenu une exposition systémique plus grande au tecovirimat (mesurée par la surface sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps [SSC], la concentration plasmatique maximale [Cmax] et la concentration plasmatique minimale [Cmin]) après des doses de 600 mg administrées deux fois par jour, comparativement aux expositions thérapeutiques dans les modèles animaux.
Les principaux aspects pharmacocinétiques de l’absorption, de la distribution, du métabolisme et de l’élimination de Tpoxx ont été bien caractérisés chez les participants adultes en bonne santé. On a obtenu des données pharmacocinétiques humaines au moyen d’une étude d’innocuité de phase III effectuée chez des participants adultes sains et nourris (âgés de 18 à 72 ans) qui ont reçu 600 mg de Tpoxx deux fois par jour pendant 14 jours.
Le tecovirimat atteint la Cmax de 4 à 6 heures après l’administration. À des concentrations de 0,03 à 50 μΜ, le tecovirimat est fixé de 77,3 % à 82,2 % aux protéines plasmatiques humaines. Une seule dose de 600 mg de tecovirimat radioactif ([14C]-tecovirimat) a été administrée à des participants sains et les concentrations observées de radioactivité totale étaient plus faibles dans le sang total comparativement au plasma à tout moment. Le tecovirimat est métabolisé par hydrolyse de la liaison amide et par glucuronidation. On a détecté trois métabolites dans le plasma et ils se sont révélés inactifs. La voie rénale était la principale voie d’excrétion. Au cours de la période de 192 heures suivant l’administration de la dose, environ 73 % de la radioactivité a été récupérée dans l’urine, principalement sous une forme glucuronidée du médicament et des métabolites, avec seulement 0,02 % de la dose excrétée comme médicament inchangé. On a récupéré environ 23 % de la dose dans les excréments, principalement sous forme de tecovirimat inchangé. La demi-vie terminale du médicament était de 19,3 heures.
On n’a observé aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du tecovirimat dans des études spécialisées effectuées chez des participants atteints d’insuffisance hépatique ou rénale légère, modérée ou grave. Aucun ajustement posologique n’est requis pour les personnes atteintes de ces conditions ou pour les patients atteints d’une maladie rénale au stade terminal nécessitant une hémodialyse.
L’alimentation a augmenté l’absorption du tecovirimat. On a observé une augmentation de 40 % à 50 % de l’absorption lorsque Tpoxx a été administré avec un repas complet à teneur en matières grasses modérée ou élevée (contenant environ 25 g de matières grasses), comparativement à l’administration à jeun. Selon cette observation, toutes les études (non cliniques et cliniques) ont été conçues pour administrer le médicament avec de la nourriture. Ces renseignements ont été inclus dans la monographie de produit de Tpoxx, ainsi que des directives pour prendre la dose recommandée dans les 30 minutes suivant un repas à teneur modérée ou élevée en matières grasses afin d’assurer l’absorption adéquate du tecovirimat.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Tpoxx approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
Santé Canada reconnaît que dans certaines circonstances extraordinaires, les promoteurs ne sont pas raisonnablement en mesure de fournir des données probantes convaincantes sur l’efficacité et l’innocuité d’un produit thérapeutique chez l’être humain en raison de problèmes logistiques ou éthiques entourant la réalisation des études cliniques humains appropriés. Par conséquent, la voie réglementaire relative aux drogues nouvelles pour usage exceptionnel (DNUE) a été développée pour autoriser ces produits médicamenteux en fonction de données qualitatives, de données non cliniques et de données cliniques limitées (voir la Ligne directrice : Exigences en matière de présentation et de renseignements relatives aux drogues nouvelles pour usage exceptionnel [DNUE]).
L’efficacité de Tpoxx a été évaluée au cours des études non cliniques bien contrôlées chez des macaques de Buffon et des lapins blancs de Nouvelle-Zélande infectés par des orthopoxvirus non varioliques. Les taux de survie observés dans les études sur les animaux peuvent ne pas être prédictifs des taux de survie en pratique clinique. On n’a effectué des études cliniques sur l’innocuité de Tpoxx que chez des participants volontaires en bonne santé et ces dernières sont décrites dans la section Innocuité clinique.
Indication
| L'indication proposée par le promoteur | L'indication approuvée par Santé Canada |
| Les capsules de Tpoxx sont indiquées pour : Le traitement de la maladie à orthopoxvirus (variole, variole du singe, variole du bovin et complications du virus de la vaccine) chez les adultes de 18 ans et les patients plus âgés, et les patients pédiatriques et adolescents pesant au moins 13 kg. | Tpoxx (capsules de tecovirimat) est indiqué pour le traitement de la variole de l’humain chez les adultes et chez les enfants pesant au moins 13 kg. |
L’indication approuvée précise que Tpoxx est autorisé pour le traitement de la variole humaine, plutôt que de la maladie à orthopoxvirus. Aucune étude clinique n’est disponible chez les patients pédiatriques. Le schéma posologique recommandé pour les patients pédiatriques est fondé sur une simulation pharmacocinétique à l’aide de données provenant de patients adultes en bonne santé et on prévoit qu’il en résultera des expositions comparables à celles observées chez les adultes.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tpoxx approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
On a évalué l’innocuité de Tpoxx dans le cadre d’une étude clinique de phase III chez des participants adultes en bonne santé âgés entre 18 et 79 ans. Dix pour cent (10 %) des participants étaient âgés de 65 ans ou plus. Dans le groupe traité, 359 participants ont reçu une dose de 600 mg de Tpoxx deux fois par jour pendant 14 jours. Parmi ces 359 participants, 336 ont reçu au moins 23 des 28 doses. Il y avait 90 participants dans le groupe à l’aide d’un placebo.
Les réactions indésirables les plus fréquemment signalées étaient les maux de tête et les nausées. Les réactions indésirables qui se sont produites chez au moins 1 % des participants qui ont reçu au moins une dose de 600 mg de Tpoxx étaient les maux de tête (12 %), les nausées (5 %), les douleurs abdominales (2 %) et les vomissements (2 %). Chez les participants qui ont reçu le placebo, on a signalé ces événements indésirables à des fréquences de 8 %, 4 %, 1 % et 0 %, respectivement. Six participants (2 %) recevant Tpoxx l’ont interrompu en raison de réactions indésirables.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tpoxx approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
En raison de la nature grave et mortelle de la variole, il n’est ni éthique ni faisable d’effectuer des études cliniques chez les humains pour évaluer l’efficacité du médicament. Les données probantes de l’efficacité de Tpoxx proviennent d’études non cliniques. On a effectué une étude sur l’innocuité chez des volontaires adultes humains en bonne santé, qui est décrite dans la section Innocuité clinique.
On a effectué des études d’efficacité in vivo chez des macaques de Buffon infectés par le virus de la variole du singe et chez des lapins blancs de Nouvelle-Zélande infectés par le virus de la variole du lapin. Le principal paramètre de ces études était la survie.
Les macaques de Buffon ont été inoculés de manière mortelle par voie intraveineuse avec 5 × 107 unités formant des plaques du virus de la variole du singe. Une dose de 10 mg/kg de tecovirimat a été administrée par voie orale une fois par jour pendant 14 jours, à partir du quatrième, du cinquième ou du sixième jour après l’inoculation. Les lapins blancs de la Nouvelle-Zélande ont été inoculés de manière mortelle avec 1 000 unités formant des plaques du virus de la variole du lapin. Une dose de 40 mg/kg de tecovirimat a été administrée par voie orale une fois par jour pendant 14 jours, à partir du quatrième jour après l’inoculation. Dans ces études, on a choisi le moment de l’administration de la dose du tecovirimat afin d’évaluer l’efficacité du traitement lorsqu’il a été amorcé après l’apparition des signes cliniques de maladie chez les animaux. Pour chaque modèle, la survie des animaux a été suivie pendant une période équivalente à trois à six fois le délai moyen avant le décès des animaux non traités. On a observé des améliorations statistiquement significatives de la survie chez les animaux traités au moyen du tecovirimat pendant 14 jours par rapport au placebo, sauf lorsqu’on l’a administré à des macaques de Buffon à partir du sixième jour après l’inoculation.
D’autres études non cliniques effectuées au moyen du tecovirimat comprenaient une étude de toxicologie à doses répétées chez les chiens, des essais de génotoxicité in vitro et in vivo et des études de toxicologie de la reproduction et du développement chez les souris et les lapins. Les données toxicologiques disponibles pour Tpoxx sont conformes aux exigences réglementaires et appuient l’indication proposée.
Dans une étude toxicologique à doses répétées effectuée sur des chiens, des crises cloniques et toniques ont été observées chez un animal dans les six heures suivant une dose unique de 300 mg/kg. Cette dose est environ de 4 fois supérieure à l’exposition la plus élevée des sujets humains à la dose recommandée humaine (DRH) (en fonction du Cmax). Les résultats de l’électroencéphalographie (EEG) chez cet animal concordaient avec ses crises convulsives. Un tremblement, considéré comme non indésirable, a été observé chez deux animaux sur trois et un animal sur deux à la dose de 100 mg/kg (semblable à l’exposition la plus élevée des sujets humains à la DRH en fonction de la Cmax), dans deux études indépendantes. Ces résultats étaient spécifiques aux chiens et n’ont pas été observés chez d’autres espèces animales ou chez les humains.
Le tecovirimat n’a démontré aucun effet génotoxique dans des tests in vitro ou in vivo, y compris un test de mutation inverse chez des bactéries, un test de mutagénicité chez des mammifères (cellules de lymphome de souris) et un test du micronoyau in vivo sur les souris. On n’a mené aucune étude de carcinogénicité sur le tecovirimat. Cela est acceptable en raison de l’absence de signaux de cancérogénicité dans les études toxicologiques générales, les études de génotoxicité négative et la courte durée du traitement de Tpoxx chez les humains.
On a effectué une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez des souris mâles et femelles. À des doses environ 24 fois plus élevées que l’exposition humaine à la DRH, on a observé une diminution de la fertilité associée à la toxicité testiculaire chez les souris mâles et on n’a observé aucun effet sur la fertilité des femelles.
Aucun signe de toxicité embryofœtale sur le développement n’a été détecté chez les souris ou les lapins pendant la période d’organogenèse. Les expositions au tecovirimat étaient jusqu’à 23 fois plus élevées que l’exposition humaine à la DRH chez les souris et moins élevées que l’exposition humaine à la DRH chez les lapins. On n’a observé aucune toxicité au cours d’une étude du développement prénatal et postnatal chez des souris exposées au tecovirimat maternel à une dose jusqu’à 24 fois plus élevée que l’exposition humaine à la DRH. Comme Tpoxx n’a pas été étudié chez les femmes enceintes, il ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse à moins que les avantages l’emportent sur les risques. De plus, lorsqu’on l’administrait à des souris en lactation, le tecovirimat était présent dans le lait. Même si on ne sait pas si Tpoxx est excrété dans le lait humain, il faut tenir compte des bienfaits de l’allaitement maternel sur le plan du développement et de la santé, ainsi que du besoin clinique de la mère pour ce médicament. Tout effet négatif potentiel sur l’enfant allaité dû à Tpoxx ou à la condition maternelle sous-jacente devrait également être pris en considération.
On a inclus les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour les humains dans la monographie de produit de Tpoxx. Compte tenu de l’utilisation prévue de Tpoxx, il n’existe aucun problème pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation qui précède l’autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tpoxx approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L’information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Tpoxx montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 84 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 25 ºC).
On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c’est-à-dire qu’elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation (l’ICH) et/ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues.
Les matières premières utilisées dans la fabrication de Tpoxx sont contrôlées tout au long de leur cycle de vie (de l’approvisionnement à l’élimination) pour s’assurer que l’on puisse détecter les sources potentielles d’impuretés ou d’agents adventifs. Les matières premières biologiques utilisées au cours de la fabrication proviennent de sources présentant un risque minimal ou nul d’encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) ou d’autres pathogènes humains.