Sommaire des motifs de décision portant sur Adtralza
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Adtralza est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Adtralza
Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Adtralza, un produit dont l’ingrédient médicinal est tralokinumab. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Mise à jour : 2024-06-19
Identification numérique de drogue (DIN) :
DIN 02521288 – 150 mg/ml tralokinumab, solution, administration sous-cutanée (seringue préremplie)
DIN 02540193 – 300 mg/2 ml tralokinumab, solution, administration sous-cutanée (stylo prérempli)
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d’activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
---|---|---|---|
Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02540193) | Sans objet | Date de la première vente : 2024-06-03 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PM Nº 281752 | 2023-12-01 | Délivrance d’une LNO 2024-01-23 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement dans les paramètres d'une étape de maintien ou ajout d'une nouvelle étape de maintien. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM Nº 281603 | 2023-11-29 | Délivrance d’une LNO 2024-01-17 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement concernant les matières/ réactifs auxiliaires d'origine biologique. La présentation a été considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM Nº 281130 | 2023-11-15 | Délivrance d’une LNO 2023-12-14 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour les changements ayant une incidence sur les épreuves de contrôle de la qualité du produit médicamenteux (libération et stabilité). La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
SPDN Nº 270639 | 2022-12-14 | Délivrance d’un AC 2023-08-04 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une présentation en stylo prérempli de 2,0 ml (300 mg/2 ml). La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré et un nouveau DIN (02540193) a été émis pour la nouvelle présentation. |
SPDN Nº 272285 | 2023-02-09 | Délivrance d’un AC 2023-07-12 | Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la section Effets indésirables de la MP. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº261661 | 2022-02-18 | Délivrance d’un AC 2023-02-03 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour élargir l'indication et d’inclure des renseignements sur l’interaction entre les médicaments dans la MP. L'indication autorisée était : le traitement des patients adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus et atteints de dermatite atopique modérée à sévère chez qui la maladie n'est pas adéquatement contrôlée par des traitements topiques sous ordonnance ou quand ces traitements ne sont pas appropriés. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié. |
PM No 262917 | 2022-03-30 | Délivrance d’une LNO 2022-04-27 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un nouveau fournisseur d’une matière de base utilisée dans la fabrication d’une substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02521288) | Sans objet | Date de la première vente : 2022-03-17 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 245877 | 2020-10-30 | Délivrance d’un AC 2021-10-13 | Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Adtralza
SMD émis le : 2022-04-19
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Adtralza.
Tralokinumab
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02521288 - 150 mg/ml tralokinumab, solution, administration sous-cutanée
LEO Pharma Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 245877
Le 13 octobre 2021, Santé Canada a émis à l’intention de LEO Pharma Inc. un Avis de conformité pour le produit médicamenteux Adtralza.
L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques d’Adtralza est considéré comme étant favorable pour le traitement des patients adultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère chez qui la maladie n’est pas adéquatement contrôlée par des traitements topiques sous ordonnance ou quand ces traitements ne sont pas appropriés.
Adtralza peut être utilisé avec ou sans corticostéroïdes topiques.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Adtralza, un immunomodulateur, a été autorisé pour le traitement des patients adultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère chez qui la maladie n’est pas adéquatement contrôlée par des traitements topiques sous ordonnance ou quand ces traitements ne sont pas appropriés.
Adtralza peut être utilisé avec ou sans corticostéroïdes topiques.
Adtralza n’a pas été autorisé chez les enfants (chez les moins de 18 ans), car aucune donnée clinique n’est disponible à Santé Canada pour cette population.
Sur les 1 605 patients exposés à Adtralza au cours de la période initiale de traitement de 16 semaines des études cliniques sur la dermatite atopique, 77 étaient âgés de 65 ans ou plus. Même si le nombre de patients âgés de 65 ans et plus est limité, les données provenant des études cliniques suggèrent qu’il n’y a pas de différence au niveau de l’innocuité et de l’efficacité entre les patients plus âgés et les patients plus jeunes. Aucun ajustement de dose n’est recommandé pour les patients âgés.
Adtralza (150 mg/ml de tralokinumab) est présenté sous forme de solution. En plus de l’ingrédient médicinal, la solution contient de l’acide acétique, du polysorbate 80, de l’acétate de sodium trihydraté, du chlorure de sodium et de l’eau pour injection.
L’utilisation d’Adtralza est contre-indiqué pour les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou l’un des ingrédients de la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant.
Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Adtralza est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
2 Pourquoi Adtralza a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Adtralza a un profil avantages-risques favorable pour le traitement des patients adultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère chez qui la maladie n’est pas adéquatement contrôlée par des traitements topiques sous ordonnance ou quand ces traitements ne sont pas appropriés.
La dermatite atopique, aussi appelée eczéma atopique, est une inflammation chronique et récurrente de la peau qui se caractérise par un prurit intraitable (démangeaison), une xérose étendue (peau anormalement sèche et écaillée) et des lésions cutanées. La pathophysiologie de la maladie comprend des facteurs génétiques, environnementaux et immunologiques qui déclenchent des réactions d’hypersensibilité. Les patients atteints de dermatite atopique modérée à grave courent également un risque accru d’infections bactériennes et virales de la peau. Les manifestations cliniques de la dermatite atopique peuvent entraîner des séquelles psychologiques et sociologiques qui ont un impact négatif sur la vie des patients. La dermatite atopique est la maladie cutanée inflammatoire la plus courante dans le monde développé; elle touche de 15 % à 30 % des enfants et de 2 % à 10 % des adultes.
Le principal objectif du traitement de la dermatite atopique est la réduction de l’inflammation et des symptômes, en particulier le prurit. La gestion de la dermatite atopique modérée à grave est difficile en raison du caractère chronique de la maladie et des options thérapeutiques limitées qui sont à la fois efficaces et sécuritaires, avec un profil d’innocuité tolérable à long terme. La gestion non pharmacologique de la dermatite atopique comprend des mesures de contrôle des facteurs environnementaux, l’hydratation cutanée et la photothérapie. La gestion pharmacologique de la dermatite atopique comprend principalement les corticostéroïdes topiques, qui sont utilisés comme traitement topique de première intention et sont efficaces pour contrôler la dermatite atopique légère. Les effets secondaires liés à l’utilisation de corticostéroïdes topiques comprennent l’atrophie de la peau, la dépigmentation et les éruptions acnéiformes. Les inhibiteurs topiques de la calcineurine, comme le tacrolimus et le pimecrolimus, sont utilisés comme traitement à court terme ou à long terme par intermittence, au besoin. Toutefois, ils sont associés à un risque accru de tumeurs malignes cutanées et de lymphomes. Les options de traitement biologique comprennent le dupilumab (Dupixent), un anticorps monoclonal inhibant l’interleukine (IL)-4 et l’IL-13, autorisé pour le traitement des patients atteints de dermatite atopique modérée à grave dont la maladie n’est pas adéquatement contrôlée par des traitements d’ordonnance topiques ou lorsque ces traitements ne sont pas appropriés.
Le tralokinumab, l’ingrédient médicinal dans Adtralza, est un anticorps monoclonal d’immunoglobuline humaine G4 (IgG4) qui se lie spécifiquement à l’IL-13 et inhibe la signalisation de l’IL-13, bloquant ainsi la stimulation des réponses inflammatoires caractéristiques de la dermatite atopique.
On a démontré qu’Adtralza est efficace chez les patients atteints de dermatite atopique modérée à grave dont la maladie n’est pas contrôlée adéquatement par des traitements d’ordonnance topiques. L’autorisation de commercialisation d’Adtralza était fondée sur des données provenant de trois études pivots de phase III randomisés, à double insu et contrôlés par placebo, qui ont évalué l’efficacité et l’innocuité d’Adtralza lorsqu’il était utilisé comme monothérapie (études ECZTRA 1 et ECZTRA 2) et de façon concomitante avec les corticostéroïdes topiques (étude ECZTRA 3).
Dans les trois études pivots, la supériorité d’Adtralza par rapport au placebo a été évaluée en fonction des paramètres primaires suivants: la proportion de patients ayant un score à l’échelle Investigator’s Global Assessment (échelle IGA d’évaluation globale réalisée par l’investigateur) de 0 (clair) ou de 1 (presque clair) à la 16e semaine, et la proportion de patients ayant un indice d’étendue et de gravité de l’eczéma (EASI) de 75 (amélioration d’au moins 75 % dans le score EASI par rapport au niveau de référence) à la 16e semaine.
Les paramètres secondaires comprenaient une réduction de la démangeaison telle qu’elle est définie par une amélioration d’au moins quatre points à l’échelle Worst Daily Pruritus Numeric Rating Scale, une réduction à l’échelle SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD), une modification à l’indice Dermatology Life Quality Index (DLQI), et une réduction d’au moins 50 % et 90 % de l’EASI (EASI-50 et EASI-90) entre le début de l’étude et la 16e semaine.
Dans les trois études, les patients du groupe traité au moyen d’Adtralza ont reçu des injections sous-cutanées d’Adtralza, à une dose de 600 mg à la semaine 0, suivies d’une dose d’Adtralza de 300 mg toutes les deux semaines (t2s) jusqu’à la 16e semaine, au moins.
Afin d’évaluer le maintien de la réponse dans les études ECZTRA 1 et ECZTRA 2, les patients répondant à un traitement initial de 16 semaines au moyen d’Adtralza (c’est-à-dire, IGA 0 ou 1, ou EASI-75) ont été à nouveau été répartis aléatoirement pour recevoir le suivant pendant 36 semaines:
- Adtralza à 300 mg t2s, ou
- Adtralza à 300 mg t4s (en alternant Adtralza à 300 mg et placebo t2s), ou
- un placebo t2s
Les patients qui ont répondu au traitement initial de 16 semaines à l’aide d’un placebo ont continué sous placebo. Les patients n’atteignant pas l’IGA 0 ou 1 ou l’EASI-75 à la 16e semaine et les patients qui n’ont pas maintenu la réponse pendant la période d’entretien ont été transférés vers un traitement ouvert au moyen d’Adtralza à 300 mg t2s, avec utilisation facultative de corticostéroïdes topiques (CST).
Dans ECZTRA 3, les patients répondant au traitement initial de 16 semaines au moyen d’Adtralza jumelé aux CST ont été à nouveau répartis aléatoirement pour recevoir le suivant pendant 16 semaines:
- Adtralza à 300 mg t2s jumelé aux CST, ou
- Adtralza à 300 mg t4s jumelés aux CST (placebo alterné à 300 mg t2s jumelés aux CST)
Les patients qui ont répondu au traitement initial de 16 semaines à l’aide d’un placebo ont continué sous placebo jumelé aux CST. Les patients qui, à la 16e semaine, n’ont pas atteint l’IGA 0 ou 1 ou l’EASI-75, ont continué à suivre le traitement au moyen d’Adtralza à 300 mg t2s jumelé aux CST, indépendamment de leur traitement initial.
La durée de l’étude était de 52 semaines pour les études de monothérapie (ECZTRA 1 et ECZTRA 2) et de 32 semaines pour l’étude avec des corticostéroïdes topiques administrés de manière concomitante (ECZTRA 3).
Même si la taille de l’effet était relativement modeste, les résultats des trois études ont montré que comparativement au placebo, Adtralza comme monothérapie et Adtralza en combinaison avec des corticostéroïdes topiques étaient associés à un effet cliniquement pertinent et statistiquement important en termes de patients ayant obtenu des réponses à l’IGA 0 ou 1 et à l’EASI-75 à la 16e semaine. On a observé le maintien de l’efficacité pour une période pouvant atteindre jusqu’à 52 semaines. Les paramètres secondaires mesurant des symptômes particuliers (c’est-à-dire le prurit), l’anxiété et la dépression, les troubles du sommeil et la qualité de vie appuyaient tous les effets favorables observés dans les paramètres primaires.
On a évalué l’innocuité d’Adtralza à l’aide des données regroupées provenant de cinq études randomisées, à double insu et contrôlées par placebo effectuées chez des patients atteints de dermatite atopique modérée à grave. À partir de ces études, 1 991 patients ont été évalués, y compris 807 participants qui ont été exposés au médicament étudié pendant au moins un an. Le profil d’innocuité signalé dans les études de monothérapie au moyen d’Adtralza était semblable au profil d’innocuité observé dans l’étude sur Adtralza jumelé à des corticostéroïdes topiques administrés de manière concomitante. Une incidence accrue de troubles oculaires (conjonctivite et kératite), ainsi que d’éosinophilie chez les patients traités au moyen d’Adtralza, de gravité légère à modérée, nécessitait rarement l’interruption du traitement. Dans l’ensemble, Adtralza était habituellement bien toléré.
LEO Pharma Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) pour Adtralza. Après examen, le PGR a été jugé acceptable. Le PGR est conçu de manière à décrire des enjeux connus et potentiels en matière d’innocuité, à présenter le schéma de surveillance et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire au minimum les risques associés au produit.
On a effectué l’évaluation d’un produit d’une marque de commerce à présentation et à consonance semblables et on a accepté la proposition de nom Adtralza.
D’après les données cliniques et non cliniques, les avantages thérapeutiques d’Adtralza l’emportent sur ses risques pour la population cible et l’indication recherchée. Le profil avantages-risques global d’Adtralza est considéré comme favorable pour le traitement des patients adultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère chez qui la maladie n’est pas adéquatement contrôlée par des traitements topiques sous ordonnance ou quand ces traitements ne sont pas appropriés. Les mises en garde et précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit d’Adtralza afin de répondre aux préoccupations en matière d’innocuité.
Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation d'Adtralza?
Étapes importantes de la présentation: Adtralza
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation | 2020-09-16 |
Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle | 2020-10-30 |
Examen préliminaire | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire émise | 2020-11-23 |
Examen | |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée | 2021-09-17 |
Évaluation de la qualité terminée | 2021-09-21 |
Évaluation non clinique terminée | 2021-10-08 |
Évaluation clinique/médicale terminée | 2021-10-12 |
Évaluation biostatistique terminée | 2021-10-12 |
Examen de l'étiquetage terminé | 2021-10-12 |
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques | 2021-10-13 |
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d’activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des Avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d’autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l’utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l’Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, partie III – Renseignements pour les patients sur les médicaments, à l’avis d’admissibilité, et/ou à la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l’article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Les propriétés pharmacocinétiques du tralokinumab, l’ingrédient médicinal d’Adtralza, ont été évaluées dans des études à dose unique et à dose répétée chez des volontaires en bonne santé et des patients atteints d’asthme et de dermatite atopique. Au schéma posologique recommandé, les concentrations sériques maximales ont été atteintes après cinq à huit jours (après la dose d’attaque administrée le premier jour) et les niveaux d’équilibre dans les six semaines. La clairance était linéaire. Cependant, il y a une corrélation entre un poids corporel plus élevé et une diminution des concentrations sériques de tralokinumab.
Les données pharmacologiques cliniques appuient adéquatement le schéma posologique proposé, avec une dose initiale de 600 mg suivie d’une dose de 300 mg toutes les deux semaines. Chez certains patients qui démontrent une réponse efficace après 16 semaines, on peut envisager d’administrer une dose de 300 mg toutes les quatre semaines. Cependant, en raison de la corrélation entre un poids corporel plus élevé et une diminution des concentrations sériques de tralokinumab, une dose toutes les deux semaines peut être plus appropriée qu'une dose toutes les quatre semaines pour les patients qui pèsent plus de 100 kg.
On a détecté des anticorps anti-médicaments (AAM) chez 1,4 % des patients qui ont reçu du tralokinumab et 1,3 % des patients qui ont reçu un placebo au cours des 16 premières semaines de traitement dans les trois études cliniques pivots de phase III et l'étude de réaction au vaccin. L’incidence des AAM pour les patients qui ont reçu du tralokinumab sur une période allant jusqu’à 52 semaines dans ces études était de 4,4 %; 0,7 % des patients avaient des AAM persistants et 0,9 % avaient des anticorps neutralisants (AcN). La présence d’AAM (y compris les AcN) n’était habituellement pas associée à une incidence notable sur l’exposition au tralokinumab, l’innocuité ou l’efficacité.
On n’a effectué aucune étude d’interaction médicamenteuse.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Adtralza approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L’efficacité clinique d’Adtralza était principalement fondée sur des données provenant de trois études cliniques de phase III randomisés, à double insu et contrôlés par placebo (ECZTRA 1, ECZTRA 2 et ECZTRA 3) qui comprenaient 1 976 patients âgés de 18 ans et plus, dont la dermatite atopique modérée à grave n’est pas contrôlée adéquatement par des médicaments topiques.
Dans les trois études pivots, la supériorité d’Adtralza par rapport au placebo a été évaluée en fonction des paramètres primaires suivants : la proportion de patients ayant un score à l’Investigator’s Global Assessment (échelle IGA d’évaluation globale réalisée par l’investigateur) de 0 (clair) ou de 1 (presque clair) à la 16e semaine et la proportion de patients ayant un indice d’étendue et de gravité de l’eczéma (EASI) de 75 (amélioration d’au moins 75 % dans le score EASI par rapport au niveau de référence) à la 16e semaine.
Les paramètres secondaires comprenaient une réduction de la démangeaison telle qu’elle est définie par une amélioration d’au moins quatre points à l’échelle Worst Daily Pruritus Numeric Rating Scale, une réduction à l’échelle SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD), une modification à l’indice Dermatology Life Quality Index (DLQI) et une réduction d’au moins 50 % et 90 % de l’Eczema Area and Severity Index (EASI-50 et EASI-90) entre le début de l’étude et la 16e semaine.
Dans les trois études, les patients du groupe traité au moyen d’Adtralza ont reçu des injections sous-cutanées d’Adtralza, à une dose de 600 mg à la semaine 0, suivies d’une dose d’Adtralza de 300 mg toutes les deux semaines (t2s) jusqu’à la 16e semaine, au moins.
Afin d’évaluer le maintien de la réponse dans les études ECZTRA 1 et ECZTRA 2, les patients répondant à un traitement initial de 16 semaines avec Adtralza (c’est-à-dire, des patients atteignant l’IGA 0 ou 1, ou l’EASI-75) ont été à nouveau été répartis aléatoirement pour recevoir le suivant pendant 36 semaines:
- Adtralza à 300 mg t2s, ou
- Adtralza à 300 mg t4s (en alternant Adtralza à 300 mg et placebo t2s), ou
- un placebo t2s
Les patients qui ont répondu au traitement initial de 16 semaines à l’aide d’un placebo ont continué sous placebo. Les patients n’atteignant pas l’IGA 0 ou 1 ou l’EASI-75 à la 16e semaine et les patients qui n’ont pas maintenu la réponse pendant la période d’entretien ont été transférés vers un traitement ouvert avec Adtralza à 300 mg t2s, avec utilisation facultative de corticostéroïdes topiques (CST).
Dans ECZTRA 3, les patients répondant au traitement initial de 16 semaines au moyen d’Adtralza jumelé aux CST ont été à nouveau répartis aléatoirement pour recevoir le suivant pendant 16 semaines :
- Adtralza à 300 mg t2s jumelé aux CST ou
- Adtralza à 300 mg t4s jumelés aux CST (placebo alterné à 300 mg t2s jumelés aux CST)
Les patients qui ont répondu au traitement initial de 16 semaines à l’aide d’un placebo ont continué sous placebo jumelé aux CST. Les patients qui, à la 16e semaine, n’ont pas atteint l’IGA 0 ou 1 ou l’EASI-75, ont continué à suivre le traitement au moyen d’Adtralza à 300 mg t2s jumelé aux CST, indépendamment de leur traitement initial. Les patients qui, à la 16e semaine, n’ont pas atteint l’IGA 0 ou 1 ou l’EASI-75, ont continué à suivre le traitement au moyen d’Adtralza à 300 mg t2s jumelé aux CST, indépendamment de leur traitement initial.
Les études de monothérapie (ECZTRA 1 et ECZTRA 2) duraient 52 semaines. L’étude sur les corticostéroïdes topiques administrés de manière concomitante (ECZTRA 3) a duré 32 semaines.
Dans les trois études, les résultats d’efficacité à la 16e semaine ont montré que même si la taille de l’effet était relativement modeste, Adtralza comme monothérapie et Adtralza en combinaison avec des corticostéroïdes topiques étaient associés à un effet cliniquement pertinent et statistiquement important en termes de patients ayant obtenu des réponses à l’IGA 0 ou 1 et à l’EASI-75 comparativement au placebo. À la 16e semaine, la proportion de patients qui ont atteint l’IGA 0 ou 1 était de 15,8 % (ECZTRA 1), de 22,2 % (ECZTRA 2) et de 38,9 % (ECZTRA 3) dans les groupes traités au moyen d’Adtralza t2s comparativement à 7,1 % (ECZTRA 1), à 10,9 % (ECZTRA 2) et à 26,2 % (ECZTRA 3) dans les groupes traités à l’aide d’un placebo. De plus, la proportion de patients qui ont atteint l’EASI-75 était de 25,0 % (ECZTRA 1), de 33,2 % (ECZTRA 2) et de 56,0 % (ECZTRA 3) dans les groupes traités au moyen d’Adtralza t2s comparativement à 12,7 % (ECZTRA 1), à 11,4 % (ECZTRA 2) et à 35,7 % (ECZTRA 3) dans les groupes traités à l’aide d’un placebo. Comme on l’a observé par comparaison indirecte entre l’étude sur les corticostéroïdes topiques administrés de manière concomitante et les études de monothérapie, la présence de corticostéroïdes topiques administrés de manière concomitante a donné lieu à une réaction en matière d’efficacité plus prononcée.
Les paramètres secondaires d’efficacité pour la période de traitement initiale (changement de la Worst Daily Pruritus Numeric Rating Scale [moyenne hebdomadaire] présentent une amélioration d’au moins quatre points, et le changement de l’indice Dermatology Life Quality Index du niveau de référence à la 16e semaine) ont démontré des résultats améliorés statistiquement importants chez les patients recevant Adtralza comparativement aux patients recevant un placebo. Ces résultats concordaient avec les effets observés dans les paramètres primaires et les appuyaient.
Chez les patients qui ont obtenu une réponse clinique à la 16e semaine dans le groupe traité par monothérapie (ECZTRA 1 et ECZTRA 2), la réaction favorable (mesurée par l’IGA 0 ou 1, ou l’EASI-75) a été maintenue à la 52e semaine, avec des taux de réponse de 56,2 % et de 50,0 % pour Adtralza 300 mg t2s et Adtralza 300 mg t4s, respectivement. De même, au cours de l’étude sur les corticostéroïdes topiques administrés de manière concomitante (ECZTRA 3), la réponse favorable a été maintenue à la 32e semaine chez les patients traités au moyen d’Adtralza 300 mg t2s jumelé aux CST et chez les patients traités au moyen d’Adtralza 300 mg t4s jumelé aux CST qui ont obtenu une réponse clinique à la 16e semaine. Dans l’ensemble, le traitement au moyen d’Adtralza 300 mg t2s a démontré un maintien adéquat de l’efficacité jusqu’à la 52e semaine. Le passage au groupe traité au moyen d’Adtralza 300 mg t4s à la 16e semaine a donné lieu à des réponses adéquates, quoique numériquement plus petites, mesurées par l’IGA 0 ou 1 et l’EASI-75.
Les résultats déclarés par le patient dans les études de monothérapie d’Adtralza (ECZTRA 1 et ECZTRA 2) et dans l’étude sur Adtralza jumelé aux corticostéroïdes topiques administrés de manière concomitantes (ECZTRA 3) étaient conformes aux améliorations statistiquement importantes observées dans les résultats déclarés par le médecin.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Adtralza a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :
Adtralza, (injection de tralokinumab) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère chez qui la maladie n’est pas adéquatement contrôlée par des traitements topiques sous ordonnance ou quand ces traitements ne sont pas appropriés.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Adtralza approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
On a évalué l’innocuité d’Adtralza à l’aide de données regroupées provenant de cinq de cinq études randomisées, à double insu et contrôlées par placebo effectuées chez des patients atteints de dermatite atopique modérée à grave, y compris les trois études de phase 3 (ECZTRA 1, ECZTRA 2 et ECZTRA 3 décrites dans la section Efficacité clinique), une étude à doses variables et une étude sur la réponse vaccinale. Au cours de ces cinq essais portant sur la dermatite atopique, 1 991 patients ont été traités au moyen d’injections sous-cutanées d’Adtralza, avec ou sans corticostéroïdes topiques (CST) concomitants. Au total, 807 patients ont été traités au moyen d’Adtralza pendant au moins un an.
Selon les données regroupées, les événements indésirables notables apparus en cours de traitements (EIT) survenant chez ≥ 1 % des patients et signalés plus fréquemment chez les patients traités au moyen d’Adtralza comparativement aux patients traités à l’aide d’un placebo au cours de la 16e semaine comprenaient l’infection virale des voies respiratoires supérieures (16 % à rapport à 12 %, respectivement), la conjonctivite (5,4 % par rapport à 1,9 %, respectivement) et les réactions au site d’injection (3,5 % par rapport à 0,3 %, respectivement).
Deux décès ont été signalés dans l’ensemble du programme d’élaboration clinique. Les deux décès se sont produits chez des patients qui ont reçu Adtralza. Cependant, selon les antécédents médicaux des patients et les conditions de comorbidité, aucun décès n’a été considéré comme étant lié à Adtralza.
Les troubles oculaires, y compris la conjonctivite, la kératite, la blépharite et la kératoconjonctivite, ont été signalés comme étant des domaines d’intérêt en raison de l’augmentation des cas chez les patients traités au moyen d’Adtralza. Habituellement, ces événements étaient de gravité légère à modérée et n’ont pas entraîné d’interruption du traitement.
On a observé une augmentation du nombre d’éosinophiles dans le sang chez les patients traités au moyen d’Adtralza, un effet connu des produits biologiques qui inhibent l’interleukine-13. Habituellement, l’augmentation du nombre d’éosinophiles dans le sang est transitoire et n’a pas entraîné de séquelles cliniques.
La fréquence des événements indésirables entraînant l’interruption du médicament à l’étude dans les groupes traités au moyen d’Adtralza et à l’aide d’un placebo était de 2,3 % et 2,8 %, respectivement.
Dans l’ensemble, le profil d’innocuité d’Adtralza, administré en monothérapie, était semblable au profil d’innocuité observé lorsqu’il était utilisé avec des corticostéroïdes topiques administrés de manière concomitante.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Adtralza approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Le tralokinumab, l’ingrédient médicinal dans Adtralza, est un anticorps monoclonal d’immunoglobuline G4 entièrement humain (IgG4) qui se lie spécifiquement à l’interleukine-13 (IL-13) de type 2.
Les principales études présentes dans la trousse de données non cliniques comprenaient des études pharmacodynamiques primaires, des études de toxicité à doses répétées et des études de toxicité reproductives et développementales. Dans l’ensemble, on n’a relevé aucun problème important dans la trousse de données non cliniques.
Dans des études pharmacodynamiques primaires in vitro, on a démontré que le tralokinumab se lie à l’IL-13 humaine et inhibe l’interaction de l’IL-13 avec les récepteurs de l’IL-13, le récepteur de l’interleukin-13 α1 (IL-13Rα) et le récepteur de interleukin-13 α2 (IL-13Rα2). On a également démontré que le tralokinumab inhibe l’activité fonctionnelle induite par l’IL-13 dans les essais cellulaires.
Des études toxicologiques pivots ont été effectuées chez des macaques de Buffon, une espèce pertinente sur le plan pharmacologique, et comprenaient une étude de toxicité sous-cutanée à doses répétées de 13 semaines, une étude de toxicité intraveineuse à doses répétées de 26 semaines, une étude sous-cutanée à doses répétées de 13 semaines visant à évaluer les paramètres de fécondité chez les mâles, une étude sous-cutanée à doses répétées visant à évaluer les paramètres liés à la fertilité chez les femelles et une étude intraveineuse sur le développement prénatal et post-natal amélioré. On n’a observé aucun effet indésirable jusqu’aux doses les plus élevées mises à l’essai dans ces études. Les expositions (surface sous la courbe de la concentration en fonction du temps) aux doses sans effet nocif observé (DSENO) étaient au moins 27 fois plus élevées que l’exposition humaine estimée. On n’a pas effectué d’études de cancérogénicité et de génotoxicité, ce qui a été jugé acceptable et conforme aux lignes directrices pertinentes de l’International Council for Harmonisation (ICH).
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Adtralza approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Le tralokinumab, l’ingrédient médicinal dans Adtralza, est un anticorps monoclonal d’immunoglobuline humaine G4 (IgG4) recombinant qui inhibe la signalisation de l’IL-13, bloquant ainsi la stimulation des réponses inflammatoires caractéristiques de la dermatite atopique.
Caractérisation de la substance médicamenteuse
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour fournir une assurance que le tralokinumab présente systématiquement la structure de caractéristiques et l’activité biologique désirées.
Les données des études de validation du processus démontrent que les étapes de traitement contrôlent adéquatement les niveaux de produits et les impuretés liées au processus. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ont été jugées conformes aux limites établies.
Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus
Substance médicamenteuse
La substance médicamenteuse, le tralokinumab, est fabriquée à l’aide de la technologie de l’acide désoxyribonucléique recombinant dans une lignée cellulaire de myélome murin bien caractérisée qui est couramment utilisée pour la fabrication d’anticorps monoclonaux.
Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse, le tralokinumab, est amorcé par la décongélation et l’inoculation de cellules à partir d’un seul flacon de la banque de cellules de travail. Cette étape est suivie par l’expansion de la culture, la fermentation, la récolte de la culture cellulaire, la purification, l’inactivation virale à faible pH, la filtration virale, la concentration et la diafiltration, la formulation, la filtration, la distribution et l’entreposage (à -40 °C).
Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse a été élaboré au moyen de sept processus différents, avec la fabrication de lots à l’échelle non clinique, clinique et commerciale. On a effectué des études de comparabilité (essais de caractérisation côte à côte, de rejet ou de stabilité) tout au long de l’élaboration pour démontrer que les changements apportés à chaque processus successif n’ont pas eu d’incidence sur les attributs de qualité essentiels de la substance médicamenteuse et que la substance médicamenteuse fabriquée à l’aide du processus commercial proposé est comparable aux matières utilisées pour la fabrication du produit pharmaceutique utilisé pour les études cliniques.
Produit pharmaceutique
La formulation du produit pharmaceutique a été élaborée en fonction de l’expérience acquise en ce qui concerne la solubilité, l’intégrité structurelle et la stabilité du produit. Le produit pharmaceutique est destiné à une administration sous-cutanée unique et ne contient aucun agent de conservation. Tous les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique sont de qualité officinale et sont couramment utilisés dans les produits biopharmaceutiques pour l’administration parentérale.
Les changements apportés tout au long de l’élaboration comprenaient l’augmentation de la concentration de tralokinumab, les modifications de la formulation, le volume de remplissage ciblé, l’installation de remplissage et le changement dans le système de fermeture passant du flacon à la seringue préremplie accessoirisée. Trois études de comparabilité ont été effectuées pour évaluer les changements apportés tout au long de l’élaboration, avec les résultats des essais de caractérisation côte à côte, des essais de libération et des essais de stabilité, en respectant les critères d’acceptation préétablis, démontrant que le produit pharmaceutique fabriqué à l’aide du processus à l’échelle commerciale proposé est comparable aux matières du produit pharmaceutique utilisés dans les études cliniques.
Le processus de fabrication du produit pharmaceutique proposé commence par une décongélation contrôlée de la substance médicamenteuse, suivi de l’expédition (à une température allant de 2 °C à 8 °C) à l’installation de remplissage et de finition de plusieurs produits. À la réception à l’installation de remplissage et de finition, la substance médicamenteuse est réchauffée, mise en commun, mélangée et soumise à une filtration pour la réduction de la charge microbiologique. Après l’équilibrage de la température, la substance médicamenteuse subit une filtration stérile, suivie d’un remplissage aseptique dans des seringues. Une fois bouchées, les seringues remplies sont soumises à une inspection visuelle et à une inspection de la limite de qualité acceptable. Les seringues remplies sont entreposées à une température allant de 2 °C à 8 °C jusqu’au début de l’étiquetage, de l’assemblage dans les seringues préremplies et des processus d’emballage. Tout équipement de contact avec un produit utilisé dans la fabrication du produit pharmaceutique est soit dédié, soit destiné à un usage unique.
Contrôles de fabrication
La méthode de fabrication et les contrôles utilisés au cours du processus de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique sont validés de manière appropriée et considérés étant comme dûment contrôlés à l’intérieur de limites justifiées.
Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. La compatibilité du tralokinumab avec les excipients est appuyée par les données fournies sur la stabilité.
Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux
La stratégie de contrôle pour le processus de fabrication de la substance médicamenteuse comprend le contrôle des matières de départ (y compris les banques de cellules maîtresses et de cellules de travail), le contrôle des étapes essentielles et des intermédiaires (en maintenant les paramètres de processus opérationnels, les paramètres de processus critiques et les contrôles en cours de fabrication dans les limites des plages acceptables et des critères d’acceptation éprouvés, respectivement), ainsi que les essais de libération et de stabilité. De même, la stratégie de contrôle pour le processus de fabrication du produit pharmaceutique comprend le contrôle des étapes critiques du processus au moyen de paramètres de processus opérationnels, de paramètres de processus critiques, de contrôles en cours de fabrication et d’essais de libération et de stabilité.
Toutes les méthodes d’analyse non officinales pour les essais de libération et de stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique ont été validées de manière appropriée conformément aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation.
Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux
Selon les données de stabilité présentées, la durée de conservation proposée et les conditions d’entreposage de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique ont été adéquatement étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation à long terme proposée de 36 mois pour Adtralza lorsqu’il est entreposé à une température de 5 °C ± 3 °C, ainsi que la durée de conservation facultative à court terme (en service) de 14 jours à ≤ 30 °C, après entreposage à une température allant de 2 °C à 8 °C, sont considérées comme acceptables.
Les composantes proposées pour l’emballage sont considérées comme acceptables.
Installations et équipement
L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement qui servent à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
D’après la cote d’évaluation des risques déterminées par Santé Canada, une évaluation sur place de la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique n’a pas été jugée nécessaire.
Les deux sites effectuant la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Évaluation de l’innocuité des agents adventifs
Des études de clairance virale, effectuées à petite échelle et représentatives du processus à l’échelle commerciale, démontrent que les étapes de purification du processus de fabrication de la substance médicamenteuse sont en mesure d’atteindre un profil d’innocuité acceptable pour les agents adventifs.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
---|---|---|---|
ADTRALZA | 02540193 | LEO PHARMA INC | Tralokinumab 300 MG / 2 ML |
ADTRALZA | 02521288 | LEO PHARMA INC | Tralokinumab 150 MG / ML |