Sommaire des motifs de décision portant sur NETVision

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur NETVision est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à NETVision

Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

 

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de NETVision, un produit dont l’ingrédient médicinal est oxodotréotide de gallium (68Ga). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

 

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

 

Mise à jour : 2024-06-18

 

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02525542 – ≤122 MBq/ml oxodotréotide de gallium (68Ga), solution, administration intraveineuse

 

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02525542)

Sans objet

Date de la première vente : 2023-05-03

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PDN Nº 271932

2023-01-30

Délivrance d’un AC 2023-03-21

Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit médicamenteux de Canadian Molecular Imaging Probe Consortium (CanProbe) à University Health Network (UHN) Un AC a été délivré.

PDN Nº 48874

2021-03-12

Délivrance d’un AC 2022-02-24

Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur NETVision

SMD émis le : 2022-05-26

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour NETVision.

Oxodotréotide de gallium (68Ga)

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02525542 - ≤122 MBq/ml oxodotréotide de gallium (68Ga), solution, administration intraveineuse

Canadian Molecular Imaging Probe Consortium (CanProbe)

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 248874

 

Le 24 février 2022, Santé Canada a émis à l’intention de Canadian Molecular Imaging Probe Consortium (CanProbe) un Avis de conformité pour le produit radiopharmaceutique à usage diagnostique NETVision.

L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l’évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de NETVision est considéré comme étant favorable pour l’utilisation avec la tomographie par émission de positons (TEP), en complément avec d’autres tests diagnostiques, pour la détection et la localisation des tumeurs neuroendocrines (TNE) exprimant le récepteur de la somatostatine.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

NETVision, un produit radiopharmaceutique à usage diagnostique, a été autorisé pour l’utilisation avec la tomographie par émission de positons (TEP), en complément avec d’autres tests diagnostiques, pour la détection et la localisation des tumeurs neuroendocrines (TNE) exprimant le récepteur de la somatostatine.

NETVision n’a pas été autorisé chez les enfants (< de 18 ans), son profil d’innocuité et d’efficacité n’ayant pas été établi pour cette population.

Les études cliniques de l’oxodotréotide de gallium (68Ga) figurant dans la littérature ne fournissent pas un nombre suffisant de participants âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils répondent différemment des participants plus jeunes. Jusqu’à présent, les rapports publiés sur l’expérience clinique n’ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

NETVision (≤122 MBq/ml oxodotréotide de gallium (68Ga) se présente sous forme de solution. En plus de l’ingrédient médicinal, la solution contient de l’éthanol et une solution saline tamponnée au phosphate.

L’utilisation de NETVision est contre-indiquée chez les patients qui prennent du disulfirame. NETVision est également contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit ou à tout ingrédient de la formulation, incluant les ingrédients non médicinaux et composantes du contenant.

Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de NETVision est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

 

2 Pourquoi NETVision a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que NETVision a un profil avantages-risques favorable pour l’utilisation avec la tomographie par émission de positons (TEP), en complément avec d’autres tests diagnostiques, pour la détection et la localisation des tumeurs neuroendocrines (TNE) exprimant le récepteur de la somatostatine.

Les tumeurs neuroendocrines sont le deuxième néoplasme le plus courant du système endocrinien diffus et représentent un groupe diversifié et peu commun de tumeurs malignes. Au Canada, l’incidence des TNE est d’environ de deux à six cas pour 100 000 personnes. Les tumeurs neuroendocrines proviennent de cellules neuroendocriniennes sécrétant des neuroamines et des polypeptides hormonaux, et elles présentent généralement des symptômes non spécifiques ou demeurent asymptomatiques jusqu’à des stades plus avancés de la maladie. Le diagnostic est difficile et étant donné qu’il n’est souvent pas confirmé avant que les patients n’aient atteint des stades avancés de la maladie, il y a un nombre limité d’options thérapeutiques disponibles. Il est nécessaire d’avoir des méthodes d’imagerie capables de détecter des lésions plus petites aux premiers stades de la maladie.

Les tumeurs neuroendocrines sont une maladie hétérogène caractérisée par la surexpression des récepteurs de la somatostatine (RSST). NETVision (oxodotréotide de gallium [68Ga]) est un produit radiopharmaceutique utilisé dans la détection et la localisation de tumeurs exprimant les RSST comme les TNE. Il s’agit d’une fraction d’octréotate (TATE) qui se lie aux RSST, lequelle est conjuguée à l'aide d'un chélateur DOTA au 68Ga, un radionucléide émtteur des positons (β+) dont le rendement d'émission permet l’imagerie TEP.

Les options actuelles en matière de normes de soins pour les Canadiens ayant des TNE comprennent l’échographie, la tomographie par ordinateur (CT), l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et la scintigraphie, y compris la référence actuelle pour l’agent de ciblage des RSST émettant des rayons gamma (γ), l’acide-D-phénylalanine-octréotide du 111indium-diéthylènetriaminepentaacétique (¹¹¹In-DTPA-OC), au moyen de la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine (SRS) avec ou sans tomographie par ordinateur par émission unique de photon (SPECT). En raison de la nature hétérogène des TNE, aucune modalité unique n’est entièrement efficace pour les détecter et les localiser. Contrairement à l’imagerie anatomique (p. ex., l’échographie, la CT et l’IRM), l’imagerie fonctionnelle des RSST par TEP a une applicabilité élargie, quel que soit le sous-type de TNE.

L’autorisation de commercialisation de NETVision a été fondée sur des données obtenues au moyen d’un examen systématique de la littérature scientifique appuyant l’innocuité et l’efficacité de son utilisation comme radiotraceur diagnostique visant à détecter et à localiser les TNE exprimant les RSST. Au cours des dernières années, l’utilisation clinique de l’imagerie TEP/CT au moyen de l’oxodotréotide de 68Ga a augmenté et son utilisation est actuellement appuyée par des directives pratiques canadiennes et internationales. De nombreuses études ont démontré le rendement robuste, très sensible et précis de la TEP/CT au moyen de l’oxodotréotide de 68Ga pour la détection, la localisation, la confirmation du stade des TNE ainsi que le suivi ou la surveillance de la récurrence des différents types de TNE seuls ou en combinaison avec d’autres modalités d’imagerie comme la CT/IRM et le ¹¹¹In-DTPA-OC. La littérature indique que l’oxodotréotide de 68Ga montre une affinité plus élevée pour le RSST2, des rapports tumeur/fond plus élevés et une détection supérieure des petites lésions (< 1 cm, en particulier les métastases lymphatiques et hépatiques) et les TNE ayant une faible densité du RSST2.

Le promoteur a choisi quinze études pivots au moyen d’un examen systématique de la littérature pour appuyer l’utilisation de la TEP/CT au moyen de l’oxodotréotide de 68Ga pour la détection et la localisation des TNE exprimant les RSST. Ces études représentaient 806 patients atteints de TNE bien différenciées (stade I ou stade II) qui ont subi une imagerie par TEP/CT au moyen de l’oxodotréotide de 68Ga entre 2010 et 2019. Les différents sous-types de TNE inclus étaient la TNE gastro-entéropancréatique (TNE-GEP), le phéochromocytome et paragangliome (PPGL), les TNE mixtes/inconnues et le carcinome médullaire de la thyroïde (CMT). Le protocole de TEP/CT au moyen de l’oxodotréotide de 68Ga, y compris le schéma posologique et le moment de l’imagerie après l’injection, était semblable dans toutes les études. L’administration intraveineuse de l’oxodotréotide de 68Ga s’est effectuée à une dose allant de 100 à 200 MBq et le début moyen de l’imagerie a été signalé comme étant de 40 à 65 min après l’injection. Les principaux paramètres d’efficacité étaient la sensibilité et la spécificité de la TEP/CT au moyen de l’oxodotréotide de 68Ga pour la détection et la localisation des TNE exprimant les RSST. Dans l’ensemble, la sensibilité médiane était de 91,5 % à 100 % pour quatre sous-types de TNE (TNE-GEP, PPGL, TNE mixtes/inconnues et CMT), tandis que la spécificité médiane était de 89 % à 100 % pour trois sous-types de TNE (TNE-GEP, PPGL et TNE mixtes/inconnues). Les résultats ont démontré que l’oxodotréotide de 68Ga est un radiotraceur diagnostique très sensible et spécifique qui a souvent détecté plus de lésions et, dans de nombreux cas, des lésions supplémentaires qui n’avaient pas été détectées par d’autres techniques d’imagerie.

D’après les données disponibles dans la littérature, l’oxodotréotide de 68Ga est bien toléré par les patients et on n’a signalé aucune réaction indésirable grave. On ne s’attend pas à ce que la microdose (≤ 50 µg) du médicament provoque des effets pharmacologiques et la dose efficace totale de 2,6 à 5,2 mSv est d’environ 50 % inférieure à celle du ¹¹¹In-DTPA-OC en plus d’être dans la gamme d’autres produits radiopharmaceutiques couramment utilisés (par exemple, le 18F-fludésoxyglucose). Un autre avantage de l’oxodotréotide de 68Ga est l’acquisition d’images ponctuelles par TEP/CT qui est de 45 à 90 minutes après l’injection par rapport à la SPECT/CT au moyen du ¹¹¹In-DTPA-OC qui exige que les patients effectuent une imagerie quatre heures et 24 heures après l’injection.

Un encadré « Mises en garde et précautions importantes » avec la mise en garde suivante a été inclus dans la monographie de produit concernant NETVision : les produits radiopharmaceutiques ne devraient être utilisés que par les professionnels de la santé qui sont qualifiés pour l’utilisation de substances radioactives prescrites pour l’être humain.

Le plan de gestion des risques (PGR) est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. Le Canadian Molecular Imaging Probe Consortium (CanProbe) n’a pas présenté de PGR pour NETVision à Santé Canada. Santé Canada est d’accord avec la position du promoteur selon laquelle un PGR n’était pas nécessaire pour plusieurs raisons. Premièrement, les TNE sont considérées comme étant une maladie orpheline et la population cible au Canada est relativement petite. Deuxièmement, conformément à la plupart des produits radiopharmaceutiques à émission de positons (PREP) de diagnostic, ce produit présente des risques intrinsèquement faibles pour la population cible. D’après la littérature, l’oxodotréotide de 68Ga présente un profil d’innocuité bien défini et toutes les préoccupations potentielles en matière d’innocuité sont suffisamment contrôlées par les spécifications du produit médicamenteux ou les renseignements contenus dans la monographie de produit. Enfin, CanProbe œuvre au sein du Système de pharmacovigilance existant du Centre for Probe Development and Commercialization (CPDC). Le CPDC a déjà été jugé conforme par Santé Canada en ce qui concerne la surveillance efficace des nouveaux signaux d’innocuité pour les PREP de diagnostic. Le profil d’innocuité de NETVision sera surveillé conformément à ce système et aux dispositions applicables du Règlement sur les aliments et drogues.

Les étiquettes interne et externe, et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de NETVision qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.

Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de NETVision a été accepté.

NETVision présente un profil avantages-risques positif fondé sur les données non cliniques et cliniques analysées provenant des études de la littérature. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés à l’aide de l’étiquetage et une surveillance adéquate. La monographie de produit de NETVision comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d’innocuité identifiées.

Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de NETVision?

 

La présentation d’une drogue nouvelle soumise pour NETVision a été déposée comme présentation de drogue fondée sur les données de tierces parties (PFDT), conformément à la Ligne directrice: Présentations de drogue fondées sur les données de tierces parties (Source documentaire et expérience de commercialisation).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.

 

Étapes importantes de la présentation: NETVision

Étape importante de la présentation Date
Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle 2021-03-12
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire émise 2021-05-03
Examen  
Évaluation de la qualité terminée 2022-01-21
Évaluation non clinique terminée 2022-02-24
Évaluation clinique/médicale terminée 2022-02-24
Évaluation biostatistique terminée 2022-02-24
Examen de l'étiquetage terminé 2022-02-24
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques 2022-02-24

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Les exigences en matière d’activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

 

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard deNETVision?

 

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d’être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à NETVision est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

La présentation d’une drogue nouvelle soumise pour NETVision a été déposée comme présentation de drogue fondée sur les données de tierces parties (PFDT), conformément à la Ligne directrice: Présentations de drogue fondées sur les données de tierces parties (Source documentaire et expérience de commercialisation). Par conséquent, le promoteur s’est appuyé sur des données accessibles au public afin d’appuyer l’innocuité et l’efficacité de NETVision pour l’indication proposée en vue de son utilisation avec la tomographie par émission de positons (TEP), comme complément à d’autres tests de diagnostic, pour la détection et la localisation de tumeurs neuroendocrines (TNE) exprimant les récepteurs de la somatostatine.

À la suite d’un examen systématique de la littérature, le promoteur a recensé 20 études, dont 15 ont par la suite été qualifiées d’études pivots et cinq d’études non-pivots. En raison des limites inhérentes aux données provenant de la littérature, ainsi que de l’hétérogénéité entre les publications sélectionnées en ce qui concerne les populations étudiées et la conception de l’étude, le promoteur n’a pas pu effectuer de méta-analyse.

Pharmacologie clinique

NETVision (oxodotréotide de gallium [68Ga]) se lie avec affinité nanomolaire aux récepteurs de la somatostatine, avec l’affinité la plus élevée pour le récepteur de la somatostatine 2 (RSST2), qui sont généralement surexprimés par les cellules des TNE. Le gallium-68 est un radionucléide émetteur de radiations β+ ayant un rendement d’émission qui permet la tomographie par émission de positons (TEP).

Des études pharmacocinétiques cliniques ont démontré qu’à la suite de l’administration intraveineuse de l’oxodotréotide de 68Ga, il est immédiatement et complètement biodisponible en plus d’être rapidement éliminé du sang. On a observé la plus forte absorption d’oxodotréotide de 68Ga dans les organes sains chez ceux qui expriment naturellement le RSST2. L’absorption par les reins et la vessie a été attribuée à l’excrétion dans le système rénal, tandis que l’absorption par le foie a été considérée comme représentant le métabolisme hépatique du peptide. On a signalé une absorption plus élevée pour les tissus tumoraux par rapport aux tissus normaux et l’oxodotréotide de 68Ga affichait le plus long temps de rétention dans les organes malades exprimant les RSST2. On n’a effectué aucune étude pharmacodynamique chez les humains au moyen de l’oxodotréotide de 68Ga. Cependant, étant donné que l’on administre une microdose, on ne prévoit aucun effet pharmacologique.

Les données de pharmacologique clinique appuient l’usage de NETVision pour l’indication recommandée. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de NETVision approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’évaluation de l’efficacité de NETVision est fondée sur un examen systématique de la littérature scientifique portant sur l’utilisation de l’oxodotréotide de 68Ga comme agent de radiodiagnostic chez les patients atteints de TNE. L’examen de la littérature a permis de rechercher des études comparables fournissant des données cliniques sur l’utilisation de données d’efficacité sur l’utilisation de la TEP/CT avec l’oxodotréotide de gallium (68Ga), seule ou en comparaison avec des techniques d’imagerie conventionnelles (CT et imagerie par résonance magnétique [IRM]) ou avec de l’acide-D-phénylalanine-octréotide du 111indium-diéthylènetriaminepentaacetic (111In-DTPA-OC), le précédent étalon-or et d’autres agents d’imagerie des RSST approuvés commercialement au Canada.

On a défini une étude pivot comme étant une étude qui a fait participer des patients présentant une confirmation histologique ou clinique de TNE ou de TNE soupçonnée, a permis l’extraction de données de sensibilité et de spécificité par patient pour l’oxodotréotide de 68Ga, et qui n’ont pas été exclus pendant le dépistage en fonction des critères d’exclusion. Le promoteur a choisi quinze études pivots pour appuyer l’utilisation de l’oxodotréotide de 68Ga pour la détection et la localisation des TNE exprimant les RSST. Ces études représentaient 806 patients atteints de TNE bien différenciées (stade I ou stade II) ou soupçonnées qui ont subi une imagerie par TEP/CT au moyen de l’oxodotréotide de 68Ga entre 2010 et 2019. Les différents sous-types de TNE inclus étaient la TNE gastro-entéropancréatique (TNE-GEP), le phéochromocytome et paragangliome (PPGL), les TNE mixtes/inconnues et le carcinome médullaire de la thyroïde (CMT). Toutes les études n’étaient pas randomisées et les critères d’inclusion et d’exclusion des études ont été jugés raisonnables compte tenu de la nature hétérogène de la population de patients. La principale similitude entre les études a été la confirmation de TNE de stade I ou II bien différenciées en fonction des paramètres cliniques et de l’imagerie comparative ainsi que de l’expression des RSST par histopathologie. De plus, le protocole de TEP/CT au moyen de l’oxodotréotide de 68Ga, y compris le schéma posologique et le moment de l’imagerie après l’administration, était semblable pour toutes les études. L’administration intraveineuse de l’oxodotréotide de 68Ga s’est effectuée à une dose de 100 à 200 MBq dans la majorité des études et le début moyen de l’imagerie a été signalé comme étant de 40 à 65 min après l’injection. Deux ou trois lecteurs ont interprété les images et cette interprétation a souvent, mais pas toujours, été réalisée à l’insu.

Les paramètres principaux d’efficacité étaient la sensibilité et la spécificité de la TEP/CT au moyen de l’oxodotréotide de 68Ga pour la détection et la localisation des TNE exprimant les RSST. Dans l’ensemble, la sensibilité médiane était de 91,5 % à 100 % pour quatre groupes de sous-types de TNE (TNE-GEP, PPGL, TNE mixtes/inconnues et CMT), tandis que la particularité médiane était de 89 % à 100 % pour trois groupes de sous-types de TNE (TNE-GEP, PPGL et TNE mixtes/inconnues). Les résultats de l’étude sont décrits ci-dessous en fonction du sous-type de TNE.

Tumeurs neuroendocrines gastro-entéropancréatiques (GEP)

Trois études ont évalué rétrospectivement le rendement de l’oxodotréotide de 68Ga chez 166 patients (environ 44 % de femmes, 56 % d’hommes) atteints de TNE-GEP. L’âge moyen des patients était de 56 ans (intervalle : 18 à 84 ans). Dans ces études, la sensibilité médiane était de 92 % (intervalle : 68 à 100 %; trois études) et la spécificité médiane était de 89 % (intervalle : 89 à 100 %; deux études).

Phéochromocytome et paragangliome (PPGL)

Quatre études prospectives et une étude rétrospective ont évalué le rendement de l’oxodotréotide de 68Ga chez 108 patients (51 % de femmes, 49 % d’hommes) atteints d’un PPGL. L’âge moyen des patients était de 46 ans (intervalle : 16 à 84 ans). Dans ces cinq études, la sensibilité médiane était de 100 % (intervalle : 93 % à 100 %) et la spécificité dans l’étude rétrospective était de 100 %.

Tumeurs neuroendocrines mixtes/inconnues

Cinq études rétrospectives et deux études prospectives ont évalué le rendement de l’oxodotréotide de 68Ga chez 517 patients (environ 50 % de femmes, 50 % d’hommes) atteints de TNE mixtes/inconnues. L’âge moyen des patients était de 56 ans (intervalle : 1 à 87 ans). Dans ces études, la sensibilité médiane était de 94 % (intervalle : 81 % à 96 %; sept études) et la spécificité médiane était de 92 % (intervalle : 50 % à 100 %; six études).

Carcinome médullaire de la thyroïde (CMT)

Une étude a examiné de manière prospective le rendement de l’oxodotréotide de 68Ga chez 15 patients (53 % de femmes, 47 % d’hommes). L’âge moyen des patients était de 44 ans (intervalle : 20 à 68 ans) ayant un carcinome médullaire de la thyroïde (CMT) confirmé histologiquement, mais une imagerie conventionnelle négative après thyroïdectomie. En utilisant l’histologie, l’imagerie conventionnelle et le suivi clinique/imagerie comme norme de référence, la sensibilité était de 100 % (15/15 patients) tandis que la spécificité n’a pas été calculée.

Résultats faussement positifs et faussement négatifs

Dans ces études, les causes les plus fréquemment signalées de résultats faussement positifs étaient l’inflammation (y compris les macrophages exprimant RSST2) et une mauvaise interprétation de la faible absorption de 68Ga-oxodotréotide. L’absorption faussement positive a également été rapportée en raison de lésions tumorales bénignes (par exemple hémangiome, méningiome, dysplasie fibreuse et fibroadénome mammaire) et d’autres absorptions non néoplasiques (par exemple, arthrite, ganglions lymphatiques réactifs et rate accessoire). L’absorption dans le pancréas doit également être interprétée avec prudence en raison de l’absorption physiologique élevée dans la tête pancréatique. Les causes les plus fréquemment rapportées de résultats faussement négatifs étaient la petite taille des lésions (< 5 mm) et des TNE peu différenciées/de haut grade, qui ont une expression de RSST2 faible ou nulle.

Analyse globale de l’efficacité

Ensemble, ces études pivots ont démontré que l’oxodotréotide de 68Ga est un radiotraceur de diagnostic très sensible et spécifique qui a souvent détecté plus de lésions et, dans de nombreux cas, des lésions supplémentaires qui n’avaient pas été détectées par d’autres techniques d’imagerie. En raison des limites inhérentes à ces études (p. ex., petites cohortes et populations mixtes de patients), on ne peut en tirer aucune conclusion statistique et, par conséquent, seules des données descriptives ont été incluses dans la monographie de produit de NETVision.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à NETVision a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :

NETVision (oxodotréotide de gallium [68Ga] pour injection) est indiqué pour l’utilisation avec la tomographie par émission de positons (TEP) pour la détection et la localisation des tumeurs neuroendocrines (TNE) exprimant le récepteur de la somatostatine.

Pour favoriser une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

NETVision (oxodotréotide de gallium [68Ga] pour injection) est indiqué pour l’utilisation avec la tomographie par émission de positons (TEP), en complément avec d’autres tests diagnostiques, pour la détection et la localisation des tumeurs neuroendocrines (TNE) exprimant le récepteur de la somatostatine.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de NETVision approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’évaluation de l’innocuité de NETVision est fondée sur un examen systématique de la littérature scientifique portant sur l’utilisation de l’oxodotréotide de gallium (68Ga) comme agent de radiodiagnostic chez les patients atteints de TNE. Les données sur l’innocuité ont été compilées à partir d’études choisies dans le cadre de l’analyse systématique de la littérature, qui comprenait 20 études cliniques et deux méta-analyses. Les méta-analyses comprenaient une évaluation de l’innocuité et les résultats sont présentés dans la monographie de produit. Le promoteur a également souligné les renseignements sur l’innocuité d'un essai effectué par des enquêteurs avec l’oxodotréotide de 68Ga fabriqué par CanProbe. Ensemble, les données représentent un total de 2 967 patients auxquels on a administré l’oxodotréotide de 68Ga entre 2010 et 2019 (1 493 patients dans la littérature et 1 474 patients auxquels on a administré le produit fabriqué par CanProbe).

D’après les données disponibles dans la littérature, l’oxodotréotide de 68Ga a été bien toléré par les patients et on n’a signalé aucune réaction indésirable grave. Le profil de risque était principalement caractérisé par des nausées et des vomissements, des affections au site d’injection et des réactions d’hypersensibilité ainsi que des réactions non graves, peu fréquentes et transitoires comme la tachychardie et la douleur abdominale. On ne s’attend pas à ce que la microdose (≤ 50 µg) provoque des effets pharmacologiques et la dose efficace totale de 2,6 à 5,2 mSv est d’environ 50 % inférieure à celle du ¹¹¹Indium (¹¹¹In)-Octréotide et est dans la gamme d’autres produits radiopharmaceutiques émettant des positons couramment utilisés (PRPP; par exemple, le 18F-fludésoxyglucose).

On a signalé les réactions indésirables ci-dessous dans la littérature, toutes sans gravité, mais possiblement liées à l’injection de l’oxodotréotide de 68Ga :

  • Œdème unilatéral du corps entier ipsilatéral au membre supérieur injecté survenant (spontanément résolutif) (n = 1);
  • Douleurs abdominales chez des patients ayant des antécédents de gastrite (n = 2);
  • Démangeaisons au site d’injection (mineur; résolues de façon spontanée) (n = 1);
  • Tachycardie asymptomatique (résolue de façon spontanée) (n = 1).

Les enquêteurs ont également signalé les réactions indésirables présumées sans gravités suivantes à CanProbe au cours des essais cliniques réalisés à l’aide de l’oxodotréotide de 68Ga fabriqué par CanProbe et elles ont été évaluées par les enquêteurs comme étant possiblement ou probablement liés à l’oxodotréotide de 68Ga (fréquences signalées basées sur les doses totales vérifiées du produit fourni par CanProbe au moment de cette évaluation) :

  • Vomissements (peu fréquent)
  • Nausées (peu fréquent)
  • Réaction allergique (démangeaisons généralisées temporaires disparaissant spontanément; peu fréquent)
  • Goût métallique dans la bouche (peu fréquent)
  • Réactions au site d'injection (par exemple douleur, démangeaisons, rougeurs, sensation de brûlure, picotements, fourmillements; fréquent)

De plus, des réactions d’hypersensibilité telles qu’une éruption cutanée et un prurit peuvent survenir, et les réactions moins fréquences incluent l’angioœdème ou des cas présentant des caractéristiques d’anaphylaxie.

Il n’y a eu que des signalements isolés d’événements indésirables sans gravités considérés comme étant probablement liées à l’oxodotréotide de 68Ga au cours des 15 dernières années d’utilisation à des fins de recherche et commerciales. L’examen de la littérature réalisé par CanProbe a permis de déceler un total de 1 493 patients uniques qui ont reçu de l’oxodotréotide de gallium (68Ga). Cependant, le nombre réel de patients dans le monde qui ont reçu jusqu’à présent de l’oxodotréotide de 68Ga est beaucoup plus élevé, car ce nombre ne tient pas compte d’autres études et de l’utilisation commerciale accrue (trousses de présentation) de ce produit depuis le milieu de 2016.

On n’a pas étudié l’efficacité et l’innocuité de l’oxodotréotide de 68Ga pendant la grossesse ou l’allaitement ou chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique. Étant donné que le rayonnement d’ionisation de l’oxodotréotide de 68Ga est potentiellement nocif pour le fœtus ou un nourrisson allaité, des mises en garde et des précautions standard sont incluses dans la monographie de produit.

L’utilisation concomitante de l’oxodotréotide de 68Ga avec des analogues de la somatostatine (ASS) entraîne une interaction théorique entre les médicaments puisque les deux lient les RSST. De plus, l'utilisation concomitante de corticostéroïdes et d'ASS pose un problème théorique d'interaction médicamenteuse, car certaines données indiquent que les corticostéroïdes peuvent induire une régulation négative des récepteurs RSST2. En l’absence d’un consensus clinique, les diverses lignes directrices ou références de la littérature ont été résumées dans la monographie de produit avec une recommandation pour que le médecin traitant tienne compte des objectifs de l’imagerie par TEP et de la situation du patient avant de décider de suspendre ces thérapies.

NETVision contient ≤ 10 % d’éthanol, ce qui produirait un taux d’alcoolémie (TA) maximal d’environ 8,9 mg/dl en supposant un volume administré maximal de 4,5 ml et un volume sanguin humain de 4 L. Les patients qui prennent du disulfiram (Antabuse) ne devraient pas recevoir de l’oxodotréotide de gallium (68Ga) en raison d’effets secondaires potentiellement graves à un TA aussi faible que 5 mg/dl.

Ces résultats, combinés à l’utilisation étendue de cet agent d’imagerie dans les lignes directrices actuelles de la pratique clinique (canadienne et internationale), appuient l’utilisation sécuritaire et efficace de la TEP/CT avec l’oxodotréotide de 68Ga pour la détection et la localisation des TNE exprimant les récepteurs de la somatostatine.

La monographie de produit approuvée de NETVision présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés. Un encadré « Mises en garde et précautions importantes » avec la mise en garde suivante a été inclus dans la monographie de produit concernant NETVision : les produits radiopharmaceutiques ne devraient être utilisés que par les professionnels de la santé qui sont qualifiés pour l’utilisation de substances radioactives prescrites pour l’être humain.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de NETVision approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

La présentation d’une drogue nouvelle (PDN) soumise pour NETVision a été déposée comme présentation de drogue fondée sur les données de tierces parties (PFDT), conformément à la Ligne directrice : Présentations de drogue fondées sur les données de tierces parties (Source documentaire et expérience de commercialisation). Par conséquent, le promoteur n’a effectué aucune étude non clinique pour appuyer cette PDN. On a effectué un examen de la littérature pour déterminer les études non cliniques pertinentes à l’aide de la substance médicamenteuse l’oxodotréotide de 68Ga ou de la fraction d’oxodotréotide non étiquetée.

On a effectué une analyse comparative des affinités de liaison du récepteur de la somatostatine (RSST) in vitro pour divers analogues de somatostatine (ASS) à l’aide de données provenant d’études publiées dans la littérature scientifique. Toutes les études ont été effectuées sur des cellules tumorales exprimant le RSST. L’oxodotréotide de 68Ga présente l’affinité de liaison in vitro la plus élevée au RSST2 parmi les ASS étudiées : > 10 fois plus élevé que le DOTATOC et 100 fois plus élevé que la norme de référence, acide-D-phénylalanine-octréotide du 111indium-diéthylènetriaminepentaacétique (111In-DTPA-OC). L’oxodotréotide était aussi le plus spécifique au RSST2, qui est le sous-type de récepteur couramment surexprimé par les TNE. De plus, on a constaté que les changements apportés au ligand radioactif et les changements mineurs apportés au chélateur ou au composant de l’ASS avaient un effet important sur l’affinité et la biodistribution du RSST. Notamment, l’utilisation du gallium semble augmenter considérablement l’affinité du RSST2 par rapport à l’oxodotréotide marqué par l’yttrium ou à l’oxodotréotide non étiqueté.

On a fourni des données probantes documentaires pour démontrer que les cellules tumorales exprimant le RSST2 sont en mesure d’internaliser la fraction TATE in vivo ainsi que l’oxodotréotide de 68Ga in vitro. Ensemble, ces études fournissent des données probantes de l’absorption spécifique de l’oxodotréotide de 68Ga par une tumeur.

On n’a présenté aucune étude pharmacodynamique secondaire. Par contre, aucun effet pharmacodynamique secondaire important n’est prévu étant donné la très faible quantité (< 50 ug) de peptide d’oxodotréotide administré à des fins diagnostiques.

Les études de biodistribution effectuées chez des rats sains ont révélé les valeurs d’absorption les plus élevées pour les reins, le pancréas et les glandes surrénales. On sait que ces organes expriment des RSST dans des conditions physiologiques normales. On a signalé l’absorption la plus rapide dans les reins, ce qui est compatible avec l’excrétion du médicament principalement par le système rénal.

Quatre études ont apporté la preuve d'un rapport tumeur:normal élevé et d'une rétention tumorale du l’oxodotréotide de 68Ga dans les cellules tumorales in vivo. Ces données appuient le rendement diagnostique de l’oxodotréotide de 68Ga pour la détection de cellules tumorales exprimant les RSST.

Une étude a révélé des données probantes sur la stabilité de l’oxodotréotide dans le sérum humain et a constaté que l’étendue moyenne de la liaison de la protéine plasmatique (LPP) de l’oxodotréotide de 68Ga était de 30,6 %. Cette étendue de la LPP est conforme à la nature hydrophile du médicament, à la courte demi-vie plasmatique et à la clairance sanguine rapide.

En l’absence d’études de toxicité non clinique sur l’oxodotréotide de 68Ga dans la littérature scientifique, on a fait référence à une étude de toxicité aiguë à dose unique qui a été effectuée à l’aide du peptide de l’oxodotréotide non étiqueté chez des rats Wistar en bonne santé (nombre total [n] = 5) et des souris BALB/c (n = 5). On a administré aux animaux une dose unique du peptide de l’oxodotréotide non marqué (saline par injection intraveineuse pénienne) à 1 000 fois la dose cible de 200 µg de peptide humain pour l’agent thérapeutique connexe de 177Lu-oxodotréotide. On n’a observé aucune anomalie comportementale 24 h après l’injection et les examens post-mortem n’ont montré aucune anomalie pathologique macroscopique ou histologique microscopique (foie, rein, estomac, rate, poumons et intestin), ce qui a donné une dose sans effet toxique observable (DSENO) d’environ 752 µg/kg chez les rats. La DSENO chez les rats pour l’oxodotréotide équivaut à une dose humaine de 200 µg/kg (en supposant un peptide de 50 kg) ou un peptide de 10 mg. Étant donné que la dose maximale de peptide cible humain pour l’oxodotréotide de 68Ga est de 50 µg, cela donne une marge d’innocuité de ≥ 200 fois.

Le promoteur n’a pas inclus dans cette présentation d’études de génotoxicité, de mutagénicité, de cancérogénicité ou de toxicité reproductives ou développementales. Ces études ne sont habituellement pas requises pour les médicaments radiopharmaceutiques. Néanmoins, l’étiquette indique la capacité du rayonnement à agir comme cancérogène et mutagène. Comme l’oxodotréotide de 68Ga est un produit radiopharmaceutique de diagnostic émettant des positons destinés à une administration unique ou peu fréquente sous forme de microdose (≤ 50 µg), il y a un risque relativement faible d’effets génotoxiques. Néanmoins, l’étiquette porte la mention des effets génotoxiques potentiels dus aux dommages chromosomiques causés par les électrons Auger dans les cellules qui absorbent le médicament.

À la lumière de l’utilisation prévue de NETVision, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit. 

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de NETVision approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

NETVision (oxodotréotide de gallium (68Ga) pour injection) est un produit radiopharmaceutique de diagnostic émetteur de positons (PREP) pour injection intraveineuse. Il est destiné à être utilisé pour la détection et la localisation des tumeurs neuroendocrines (TNE) exprimant le récepteur de somatostatine 2 (RSST2). La substance médicamenteuse, oxodotréotide de 68Ga, consiste en du 68Ga conjugué à un analogue de la somatostatine ciblant le RSST2, l'octréotate, par l’intermédiaire du chélateur universel DOTA.

Le produit médicamenteux est fourni sous forme de solution stérile contenant une dose cible de 100 à 200 MBq au moment de l’injection.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Cette section ne s’applique pas. La fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux est un processus continu. En raison de la décomposition radioactive du 68Ga et du temps de synthèse rapide, l’isolation de la substance médicamenteuse est impossible. Par conséquent, toutes les analyses liées aux substances médicamenteuses sont effectuées sur le produit médicamenteux.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

La matière de départ, le 68Ga sous forme de 68GaCl3, est éluée à partir d’un générateur de 68Ge/68Ga obtenu commercialement et qualifié.

Pour fabriquer la substance médicamenteuse, le précurseur de l’oxodotréotide est mélangé avec un tampon de réaction et du 68GaCl3, suivi par un radiomarquage (par chauffage et brassage) pour chélater le 68Ga en oxodotréotide. La solution est ensuite transférée sur une cartouche de purification, piégeant la substance médicamenteuse brute pendant que la solution de réaction passe à travers la cartouche afin de l’éliminer.

Les contrôles critiques en cours de processus sont les conditions de réaction de radiomarquage, y compris la température et le temps de la réaction.

Le processus de fabrication se poursuit par l’élution de la substance médicamenteuse avec de l’éthanol dans un flacon grand format contenant une solution tampon de phosphate, produisant le produit médicamenteux formulé. Le produit médicamenteux est ensuite transféré par l’intermédiaire d’une ligne de transfert réutilisable au moyen d’une chaîne de filtration en tandem dans un flacon grand format pour le final dans une cellule chaude de classe A. L’activité est ensuite mesurée, en tenant compte de la fin de la synthèse du produit médicamenteux stérilisé final.

L’intégrité du filtre est évaluée au moyen d’un essai du point de bulle. Des échantillons de contrôle de la qualité, de stérilité et de conservation sont ensuite distribués, et le cas échéant, suivis par des doses de produit médicamenteux administrées dans des récipients finaux de 10 ml ou de 30 ml dotés d’un dispositif de fermeture. Le flacon grand format lui-même peut également être utilisé comme flacon à dose pour le patient.

Les contrôles critiques en cours de processus comprennent un essai d’intégrité du filtre stérile, la concentration de radioactivité à la fin de la synthèse (≤ 122 MBq/ml) et la surveillance de la différence de pression, de la vitesse de l’air et de l’environnement dans la zone de classe A.

On a validé le processus de fabrication continu de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux ainsi que les contrôles du processus. Les résultats des lots de validation du processus ont démontré que le processus peut systématiquement produire un produit médicamenteux de haute qualité qui convient à l’approvisionnement commercial.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. La compatibilité de l’oxodotréotide de 68Ga avec les excipients est soutenue par les données fournies sur la stabilité.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

La substance médicamenteuse n’est pas isolée et analysée. Chaque lot de produits médicamenteux NETVision est analysé pour l’apparence, le pH, l’identité, la pureté, les impuretés, la teneur totale en peptide, la teneur en éthanol, les endotoxines bactériennes et la stérilité. Les caractéristiques du produit médicamenteux sont bien justifiées et jugées acceptables. Les procédures analytiques ont été validées conformément aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation (ICH). On a vérifié les méthodes pour les endotoxines bactériennes et la stérilité conformément aux normes de la United States Pharmacopeia (USP).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

La durée de conservation proposée pour le produit médicamenteux est de cinq heures après la fin de la synthèse lorsqu’elle est entreposée à une température allant de 15 °C à 30 °C lorsque le contenant est fermé en position verticale. La durée de conservation et l’état d’entreposage du produit médicamenteux sont adéquatement étayés par les données sur la stabilité et ils sont considérés comme étant acceptables. Les résultats de stabilité ont démontré la compatibilité du produit médicamenteux avec le dispositif de fermeture des contenants.

Le système principal de fermeture du contenant satisfait aux caractéristiques officinales.

Les composantes proposées pour l’emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

Le site participant à la production est conforme aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

L’injection d’oxodotréotide de gallium (68Ga) est une solution aqueuse stérile sans endotoxine destinée à l’injection intraveineuse. Il ne contient pas d’agents de conservation antimicrobiens et n’a pas de propriétés antimicrobiennes inhérentes connues. Le contenu microbiologique est contrôlé tout au long du processus de fabrication afin de réduire au minimum la charge microbiologique.

Dans l’ensemble, les contrôles microbiologiques utilisés pour l’installation, les matières et les réactifs, la préparation de la solution et pendant le processus de fabrication sont acceptables.

La méthode d’analyse de la charge microbienne a été validée et les résultats ont démontré que l’injection d’oxodotréotide de gallium (68Ga) n’a pas d’effet négatif sur la fiabilité de l’analyse de la charge microbiologique et qu’il n’y a pas d’activité antimicrobienne détectable inhérente au produit médicamenteux. On a évalué les niveaux de charge microbiologique à l’aide de la méthode validée sur quatre lots de produits médicamenteux dégradés filtrés de manière préstérile. Les résultats ont démontré que le processus est bien contrôlé en ce qui concerne le fardeau microbiologique et la contamination microbienne potentielle. Par conséquent, la surveillance systématique de la charge microbiologique n’est pas jugée nécessaire pour la fabrication commerciale.

Le promoteur a fourni une attestation générale concernant l’encéphalopathie spongiforme bovine et l’encéphalopathie spongiforme transmissible (ESB/EST), qui indique que toutes les matières premières et tous les composants de contact du produit utilisés dans le processus de fabrication de NETVision ne comportent aucun ingrédient animal ou satisfont à la norme sur l’ESB/EST.

Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d’origine animale ni humaine.

 

Date modifiée: