Sommaire des motifs de décision portant sur Palynziq

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Palynziq est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Palynziq

Les SMD relatifs aux éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Palynziq, un produit dont l’ingrédient médicinal est pegvaliase. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Mise à jour : 2025-08-01

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02526247 – 2,5 mg/0,5 ml, pegvaliase, solution, administration sous-cutanée
  • DIN 02526255 – 10 mg/0,5 ml, pegvaliase, solution, administration sous-cutanée
  • DIN 02526263 – 20 mg/ml, pegvaliase, solution, administration sous-cutanée

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

SPDN Nº 279408

2023-09-25

Délivrance d’un AC 2024-05-15

Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour ajouter un site de fabrication de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.

PM Nº 282310

2023-12-20

Délivrance d’une LNO 2024-01-31

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement aux spécifications relatives à la libération ou la durée de conservation de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. La présentation a été considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PM Nº 276555

2023-06-23

Délivrance d’une LNO 2023-08-04

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour des changements ayant une incidence sur les épreuves de contrôle de la qualité de la substance médicamenteuse (libération et stabilité). La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

SPDN Nº 269980

2022-11-22

Délivrance d’un AC 2023-04-04

Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP et corriger certaines informations scientifiques. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables et Essais cliniques. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré.

SPDN Nº 266365

2022-07-27

Délivrance d’un AC 2023-02-17

Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour ajouter un site de fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.

Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DINs 02526247, 02526255, 02526263)

Sans objet

Date de la première vente 2022-08-26

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PDN Nº 251687

2021-04-14

Délivrance d’un AC 2022-03-30

Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Palynziq

SMD émis le : 2022-07-13

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Palynziq.

Pegvaliase

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02526247 - 2,5 mg/0,5 ml pegvaliase, solution, administration sous-cutanée
  • DIN 02526255 - 10 mg/0,5 ml pegvaliase, solution, administration sous-cutanée
  • DIN 02526263 - 20 mg/ml pegvaliase, solution, administration sous-cutanée

BioMarin International Ltd.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 251687

 

Le 30 mars 2022, Santé Canada a émis à l’intention de BioMarin International Limited un Avis de conformité pour le produit médicamenteux Palynziq.

L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l’évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Palynziq est considéré comme étant favorable pour la réduction la concentration de phénylalanine dans le sang des patients âgés de 16 ans ou plus atteints de phénylcétonurie (PCU) et présentant une hyperphénylalaninémie non contrôlée (taux sanguins de phénylalanine supérieurs à 600 micromoles/L) malgré une prise en charge avec les options thérapeutiques disponibles.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Palynziq, une enzyme recombinante phénylalanine ammonia-lyase, a été autorisé pour la réduction la concentration de phénylalanine dans le sang des patients âgés de 16 ans ou plus atteints de phénylcétonurie (PCU) et présentant une hyperphénylalaninémie non contrôlée (taux sanguins de phénylalanine supérieurs à 600 micromoles/L) malgré une prise en charge avec les options thérapeutiques disponibles.

Les données disponibles sur l’efficacité et l’innocuité de Palynziq chez des patients adolescents âgés de 16 à moins de 18 ans sont négligeables. Aucune donnée pouvant démontrer l’innocuité et l’efficacité de Palynziq chez les patients âgés de moins de 16 ans n’est actuellement disponible.

Aucune donnée pouvant démontrer l’efficacité et l’innocuité de Palynziq chez les patients gériatriques n’est actuellement disponible.

Palynziq (2,5 mg/0,5 ml, 10 mg/0,5 ml, and 20 mg/ml pegvaliase) se présente sous forme d’une solution. En plus de l’ingrédient médicinal, la solution contient le chlorure de sodium, l’acide trans-cinnamique, la trométamol, le chlorhydrate de trométamol, et l’eau pour préparation injectable.

L’utilisation de Palynziq est contre-indiqué chez les patients qui :

  • présentent une réaction d’hypersensibilité systémique sévère (p. ex., maladie sérique sévère, angioœdème sévère, réaction anaphylactique sévère), ou présentent une récidive de réaction anaphylactique légère à modérée à Palynziq ou à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant.
  • ont présenté une réaction anaphylactique à un produit contenant du polyéthylène glycol (PEG) ou à un autre produit contenant un interféron pégylé.

Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Palynziq est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

 

2 Pourquoi Palynziq a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que Palynziq a un profil avantages-risques favorable pour la réduction la concentration de phénylalanine dans le sang des patients âgés de 16 ans ou plus atteints de phénylcétonurie (PCU) et présentant une hyperphénylalaninémie non contrôlée (taux sanguins de phénylalanine supérieurs à 600 micromoles/L) malgré une prise en charge avec les options thérapeutiques disponibles.

La phénylcétonurie est un rare trouble génétique autosomique récessif au cours duquel les patients ont un gène anormal pour la phénylalanine hydroxylase (PAH), une enzyme qui dégrade l’acide aminé phénylalanine. Un diagnostic de PCU est habituellement confirmé peu après la naissance, car le dépistage de cette maladie est une pratique courante au Canada immédiatement après l’accouchement.

Chez les personnes en bonne santé, les concentrations de phénylalanine sanguine sont d’environ 60 micromoles/L. Ces niveaux atteignent habituellement plus de 1 200 micromoles/L chez les personnes atteintes de PCU grave non traitée. Un taux élevé de phénylalanine sanguine est toxique pour les cellules du cerveau, car il inhibe la synthèse des protéines. Cela entraîne une morphologie anormale des protéines myélinantes et l’arrêt ou le retard du développement des dendrites et des synapses dans le cortex cérébral. La toxicité prolongée induite par la phénylalanine est associée à des déficiences ou à des anomalies importantes au niveau des mesures psychosociales, des troubles psychologiques, des dysfonctionnements importants, des capacités cognitives et de la qualité de vie globale.

La prévalence de la PCU varie géographiquement, mais elle est estimée à environ une naissance vivante sur 12 000 au Canada. La gravité de la maladie peut varier selon que la PAH est profondément déficiente ou complètement absente et si les traitements alimentaires et non alimentaires ont été efficaces. L’objectif du traitement de la PCU est de réduire les niveaux de phénylalanine sanguine à l’intervalle sous-toxique de 120 à 360 micromoles/L. La phénylcétonurie est gérée principalement en limitant l’apport alimentaire du patient en phénylalanine, ce qui nécessite habituellement l’apport d’aliments médicaux à faible teneur en phénylalanine formulés spécifiquement pour les patients atteints de PCU. Les restrictions doivent être imposées dès que possible, de préférence au cours de la première semaine de vie et elles doivent se poursuivre tout au long de la vie du patient.

Avant l’autorisation de Palynziq, le seul médicament autorisé au Canada pour le traitement de la PCU était le dichlorhydrate de saproptérine, un cofacteur synthétique qui améliore la métabolisation de la phénylalanine chez les patients présentant une activité résiduelle de la PAH. On estime que de 25 % à 50 % des patients atteints de PCU sont réceptifs à la saproptérine. D’autres options de traitement sont donc nécessaires pour répondre aux besoins de cette population de patients.

Palynziq (pegvaliase) est une enzyme de phénylalanine ammonia-lyase recombinante (rAvPAL) à laquelle des fractions de polyéthylèneglycol (PEG) ont été ajoutées. La pegvaliase fournit une autre voie pour la dégradation de la phénylalanine que celle de la PAH endogène. L’enzyme rAvPAL convertit la phénylalanine en ammoniac et en acide trans-cinnamique, réduisant ainsi les niveaux élevés de phénylalanine sanguine caractéristiques de la PCU. L’ajout du PEG augmente la demi-vie de l’enzyme et diminue l’immunogénicité.

L’efficacité clinique de Palynziq a été principalement évaluée au cours de l’étude 302, qui a été effectuée chez des patients qui avaient déjà participé à l’étude 301 (une étude sur l’innocuité et la tolérabilité). Il s’agissait de deux études de phase III effectuées chez des patients atteints de PCU âgés de 16 ans ou plus ayant un taux moyen de phénylalanine sanguine supérieur à 600 micromoles/L au moment du dépistage et en moyenne au cours des six mois précédant le dépistage. Le schéma posologique de l’étude 301 comprenait des périodes d’induction, de titrage et d’entretien, tandis que l’étude 302 visait à démontrer l’efficacité et l’innocuité du traitement d’entretien au moyen de Palynziq.

L’étude 302 a été structurée en quatre parties et la partie 2, une période d’essai d’interruption à répartition aléatoire de huit semaines, a été désignée comme étant le principal objectif de l’évaluation clinique de l’efficacité. Au cours de la partie de l’étude consacrée à l’essai d’interruption à répartition aléatoire, il y avait 29 patients dans chacun des groupes qui restaient sur le schéma posologique d’entretien de 20 mg ou 40 mg de Palynziq administré une fois par jour et 14 patients dans chacun des groupes qui ont reçu 20 mg ou 40 mg d’un placebo administré une fois par jour. Aucun des patients qui sont entrés dans la période de l’étude d’essai d’interruption à répartition aléatoire était âgé de moins de 18 ans.

Le principal paramètre de l’étude 302 était le changement des concentrations de phénylalanine sanguine du niveau de référence à la huitième semaine de l’essai d’interruption à répartition aléatoire. Le bassin de 58 patients traités activement comprenait 29 patients de chacun des groupes traités au moyen d’une dose de 20 mg ou de 40 mg de Palynziq administrée une fois par jour et il a été évalué par rapport à chacun des deux groupes traités à l’aide d’un placebo (dose de 20 mg et de 40 mg). Cela a été fait en raison de différences statistiquement importantes entre les deux groupes traités à l’aide d’un placebo et était acceptable puisque les analyses de mise en commun des données ont été préspécifiées dans le plan d’analyse statistique.

Au cours de la période d’essai d’interruption à répartition aléatoire, les concentrations moyennes de phénylalanine sanguine au niveau de référence étaient de 563,9 micromoles/L dans le groupe traité à l’aide de 20 mg d’un placebo administré une fois par jour, de 508,2 micromoles/L dans le groupe traité à l’aide de 40 mg d’un placebo administré une fois par jour et de 503,9 micromoles/L dans le groupe de patients activement traités. À la huitième semaine, les concentrations moyennes de phénylalanine sanguine au niveau de référence étaient de 1 509,0 micromoles/L dans le groupe traité à l’aide de 20 mg d’un placebo administré une fois par jour, de 1 164,4 micromoles/L dans le groupe traité à l’aide de 40 mg d’un placebo administré une fois par jour et de 559,2 micromoles/L dans le groupe de patients activement traités. Les écarts de la moyenne des moindres carrés dans les niveaux de phénylalanine sanguine après huit semaines étaient de -923,25 micromoles/L (intervalle de confiance [IC] à 95 % : -1 135,0 -711,5; p < 0,0001) pour le groupe traité activement par rapport au groupe à l’aide de 20 mg d’un placebo administré une fois par jour et de -638,3 micromoles/L (IC à 95 % : -859,0, -417,6; p < 0,0001) pour le groupe traité activement par rapport au groupe traité à l’aide de 40 mg d’un placebo administré une fois par jour. Après huit semaines, les patients traités au moyen de Palynziq ont maintenu leurs réductions de phénylalanine sanguine, tandis que les patients qui ont reçu le placebo ont retrouvé leurs niveaux de référence d’avant le traitement.

Le profil d’innocuité de Palynziq provient principalement des études 301 et 302. L’étude 301 était une étude ouverte et randomisée (1:1) effectuée chez 261 patients atteints de PCU afin d’évaluer l’innocuité et la tolérabilité de Palynziq autoadministré au cours d’un schéma posologique d’induction, de titrage et d’entretien (I/T/E). Les patients étaient âgés de 16 à 55 ans (moyenne : 29 ans). Au niveau de référence, les patients avaient un taux moyen de phénylalanine sanguine de 1 233 micromoles/L, 149 patients (57 %) ont reçu une partie de leur apport protéique total à partir d’aliments médicaux et 41 patients (16 %) suivaient un régime de limitation de la phénylalanine (défini comme recevant plus de 75 % de l’apport protéique total provenant d’aliments médicaux).

Les patients ont commencé le traitement au moyen d’un schéma d’induction, suivi d’un titrage par étapes pour atteindre leur dose d’entretien aléatoire de 20 mg ou de 40 mg une fois par jour. Le temps médian pour atteindre la dose d’entretien était de 10 semaines (intervalle : de neuf à 29 semaines) dans le groupe traité au moyen d’une dose de 20 mg une fois par jour et de 11 semaines (intervalle : de 10 à 33 semaines) dans le groupe traité à l’aide d’une dose de 40 mg une fois par jour. La durée moyenne totale du dosage de l’étude 301 était de 24,4 semaines.

Les données sur l’innocuité des patients exposés à Palynziq au moyen de diverses études ont été compilées dans une base de données sur l’innocuité, y compris 299 patients exposés pendant 24 semaines, 209 patients exposés pendant un an, 181 patients exposés pendant deux ans et 160 patients exposés pendant trois ans ou plus. Collectivement, les patients avaient 789 années-patients d’exposition à la pegvaliase. La base de données sur l’innocuité était limitée par l’absence d’un groupe de comparaison pour toutes les semaines de traitement sauf pour huit semaines au cours de l’étude 302.

Les événements indésirables les plus fréquemment signalés chez les participants traités au moyen de Palynziq étaient les réactions au site d’injection (93 %), l’arthralgie (86 %) et les réactions d’hypersensibilité (> 65 %), y compris les réactions cutanées, la maladie sérique, l’angioœdème et les réactions d’hypersensibilité systémique aiguë (c’est-à-dire, l’anaphylaxie; 5,6 %). Parmi les autres événements indésirables fréquemment signalés, il y a les maux de tête (55 %) et l’hypophénylalaninémie (46 %). On n’a signalé aucun événement mortel attribué au traitement au moyen de Palynziq.

Le profil d’innocuité de Palynziq chez les patients âgés de 16 ans à moins de 18 ans n’a pas été considéré comme ayant des différences significatives par rapport au profil d’innocuité chez les patients âgés de 18 ans et plus. Toutefois, les données sur l’innocuité fournies dans cette population étaient limitées à 12 patients.

Un encadré Mises en garde et précautions importantes a été inclus dans la monographie de produit de Palynziq pour faire ressortir le risque de réactions allergiques graves et potentiellement mortelles qui pourraient se produire à tout moment après l’administration d’un traitement au moyen de Palynziq.

BioMarin International Limited a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Palynziq. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable.

Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Palynziq qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.

Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Palynziq a été accepté.

D’après les données non cliniques et les études cliniques, Palynziq présente un profil d’innocuité acceptable. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés à l’aide de l’étiquetage et une surveillance adéquate. La monographie de produit de Palynziq comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d’innocuité identifiées.

Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Palynziq?

 

L’examen de l’élément de la qualité de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Palynziq était fondé sur une évaluation critique du dossier de données présenté à Santé Canada. Les examens effectués par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et l’Agence européenne des médicaments (EMA) ont été utilisés comme références ajoutées, conformément à la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada. La décision réglementaire canadienne sur la PDN de Palynziq a été prise de manière indépendante sur la base de l’examen canadien.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.

 

Étapes importantes de la présentation: Palynziq

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation 2020-10-14
Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle 2021-04-09
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire émise 2021-06-04
Examen  
Évaluation de la qualité terminée 2022-03-07
Évaluation du plan de gestion des risques terminée 2022-03-10
Évaluation non clinique terminée 2022-03-25
Évaluation clinique/médicale terminée 2022-03-28
Évaluation biostatistique terminée 2022-03-28
Examen de l'étiquetage terminé 2022-03-29
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques 2022-03-30

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Les exigences en matière d’activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

 

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard dePalynziq?

 

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d’être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à Palynziq est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

La pegvaliase est produite par l’ajout de fractions de polyéthylèneglycol (PEG) à l’enzyme phénylalanine ammonia-lyase recombinante (rAvPAL). L’enzyme rAvPAL convertit la phénylalanine en ammoniac et en acide trans-cinnamique, réduisant ainsi les niveaux élevés de phénylalanine sanguine caractéristiques de la phénylcétonurie (PCU).

Les principaux aspects pharmacocinétiques de l’absorption, de la distribution, du métabolisme et de l’élimination de la pegvaliase ont été caractérisés chez les patients atteints de PCU. La pharmacocinétique de la pegvaliase présente une forte variabilité interpatient et intrapatient en raison de l’hétérogénéité de la réponse immunitaire chez les patients adultes atteints de PCU. La réponse immunitaire affecte la clairance et le temps qu’il faut pour atteindre l’équilibre, avec des titres d’anticorps plus élevés qui sont corrélés avec une clairance de la pegvaliase plus élevée.

Le profil pharmacocinétique de la pegvaliase a été élaboré principalement à partir des données des études de phase III 301 et 302, dont la partie 3 de l’étude 302 portait tout particulièrement sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la pegvaliase. Dans la partie 3 de l’étude 302, on n’a observé aucune augmentation cliniquement significative de l’exposition à la pegvaliase entre les doses de 20 mg et de 40 mg administrées une fois par jour par rapport à la concentration maximale (Cmax) ou à la surface sous la courbe en fonction du temps de la concentration plasmatique du médicament pour la période allant de 0 à 24 heures après l’administration de la dose (SSC0-24). La Cmax moyenne (± écart-type [ET]) était de 14,04 ± 16,26 mcg/ml à la dose quotidienne de 20 mg et de 16,69 ± 19,456 mcg/ml à la dose quotidienne de 40 mg. La SSC0-24 (± ET) était de 262,18 ± 280,38 mcg*h/ml à la dose quotidienne de 20 mg et de 246,78 ± 338,59 mcg*h/ml à la dose quotidienne de 40 mg.

Tous les patients traités à l’aide de la pegvaliase au cours des études 301 et 302 ont développé une réponse soutenue à l’aide d’anticorps anti-médicament (AAM), 91 % des patients (235 patients sur 258) développant cette réponse d’ici la quatrième semaine du traitement. Les titres moyens des AAM ont atteint un sommet deux semaines après le début du traitement et sont demeurés élevés pendant toute la durée des études.

Des anticorps neutralisants ont été détectés chez 88 % des patients (249 patients sur 284). Les titres moyens des anticorps neutralisants ont atteint un sommet et ils ont atteint un plateau à la 16e et à la 20e semaines de traitement et sont demeurés présents pendant toute la durée des études. Seize patients ont éprouvé des réactions d’hypersensibilité systémique aiguë (réaction anaphylactique) et ont reçu un résultat négatif pour des anticorps d’immunoglobuline E (IgE) propres à la pegvaliase au moment de l’épisode ou dans ses environs. L’incidence et les titres de l’IgE anti-PEG n’ont pas été mesurés. Les réactions d’hypersensibilité observées étaient plus fréquentes pendant les périodes d’induction et de titrage et diminuaient pendant la phase d’entretien du traitement. Les titres d’anticorps ne prédisaient pas les réactions d’hypersensibilité.

Même si des données limitées sont disponibles dans ces populations de patients, le poids corporel, le sexe et l’âge n’étaient pas associés à des effets notables sur la pharmacocinétique de la pegvaliase. On n’a effectué aucune étude clinique pour évaluer l’effet de l’insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique de la pegvaliase.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Palynziq approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Palynziq a été principalement évaluée au cours de l’étude 302, qui a été effectuée chez des patients qui avaient déjà participé à l’étude 301 (une étude sur l’innocuité et la tolérabilité, décrite dans la section Innocuité clinique). Il s’agissait de deux études de phase III qui comprenaient des patients atteints de phénylcétonurie (PCU) âgés de 16 ans ou plus. Les patients avaient un taux moyen de phénylalanine sanguine supérieur à 600 micromoles/L au moment du dépistage et en moyenne au cours des six mois précédant le dépistage. Le schéma posologique de l’étude 301 comprenait des périodes d’induction, de titrage et d’entretien, tandis que l’étude 302 visait à démontrer l’efficacité et l’innocuité du traitement d’entretien au moyen de Palynziq. Les parties 1, 2 et 4 de l’étude 302 sont décrites ci-dessous. La partie 3, qui évalue la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de Palynziq, est abordée dans la section Pharmacologie clinique.

La période d’admissibilité (partie 1) de l’étude 302 comprenait 164 patients traités auparavant au moyen de Palynziq (152 patients provenant de l’étude 301 et 12 patients provenant d’autres études), qui ont poursuivi le traitement à des doses d’entretien de 20 mg ou 40 mg administrées une fois par jour pendant une période maximale de 13 semaines. À la fin des 13 semaines de la partie 1, 86 des 164 patients avaient obtenu une réduction de 20 % ou plus du niveau moyen de phénylalanine sanguine par rapport à leur niveau de référence de prétraitement tout en prenant Palynziq à leur dose d’entretien assignée et en passant à la période d’essai d’interruption à répartition aléatoire de l’étude (partie 2). Douze patients ont interrompu le traitement et 57 patients sont passés directement à la période de prolongation ouverte (partie 4).

La période d’essai d’interruption à répartition aléatoire de huit semaines (partie 2) de l’étude 302 était le principal objectif de l’évaluation clinique de l’efficacité et la seule partie comportant un plan statistique officiel. Il y avait 29 patients dans chacun des groupes qui conservaient le schéma posologique d’entretien de 20 mg ou 40 mg de Palynziq une fois par jour et 14 patients dans chacun des groupes qui ont reçu 20 mg ou 40 mg d’un placebo une fois par jour. Aucun des patients qui sont entrés dans la période de l’étude d’essai d’interruption à répartition aléatoire n’était âgé de moins de 18 ans.

Le principal paramètre de l’étude 302 était le changement des niveaux de phénylalanine du sang du niveau de référence à la huitième semaine de l’essai d’interruption à répartition aléatoire. L’analyse primaire a été effectuée en évaluant le bassin de 58 patients traités activement (29 patients de chacun des groupes traités avec une dose de 20 mg ou de 40 mg de Palynziq administrée une fois par jour) par rapport à chacun des deux groupes traités à l’aide d’un placebo. Cela a été fait en raison de différences statistiquement importantes entre les deux groupes traités à l’aide d’un placebo et était acceptable puisque les analyses de mise en commun des données ont été préspécifiées dans le plan d’analyse statistique.

Au début de la période d’essai d’interruption à répartition aléatoire, les concentrations moyennes de phénylalanine sanguine étaient de 563,9 micromoles/L dans le groupe à répartition aléatoire traité à l’aide de 20 mg d’un placebo administré une fois par jour, de 508,2 micromoles/L dans le groupe à répartition aléatoire traité à l’aide de 40 mg d’un placebo administré une fois par jour et de 503,9 micromoles/L dans le groupe de patients activement traités. À la huitième semaine, les concentrations moyennes de phénylalanine sanguine au niveau de référence étaient de 1 509,0 micromoles/L dans le groupe traité à l’aide de 20 mg d’un placebo administré une fois par jour, de 1 164,4 micromoles/L dans le groupe traité à l’aide de 40 mg d’un placebo administré une fois par jour et de 559,2 micromoles/L dans le groupe de patients activement traités. Les écarts de la moyenne des moindres carrés dans les niveaux de phénylalanine sanguine après huit semaines de traitement à l’insu à répartition aléatoire étaient de -923,25 micromoles/L (intervalle de confiance [IC] à 95 % : -1 135,0 -711,5; p < 0,0001) pour le groupe traité activement par rapport au groupe à l’aide de 20 mg d’un placebo administré une fois par jour et de -638,3 micromoles/L (IC à 95 % : -859,0, -417,6; p < 0,0001) pour le groupe traité activement par rapport au groupe traité à l’aide de 40 mg d’un placebo administré une fois par jour. Après huit semaines, les patients traités au moyen de Palynziq ont maintenu leurs réductions de phénylalanine sanguine, tandis que les patients qui ont reçu le placebo ont retrouvé leurs niveaux de référence d’avant le traitement.

En plus des données de la période d’essai d’interruption à répartition aléatoire, l’évaluation de l’efficacité était également axée sur les données de la population d’induction, de titrage et d’entretien (I/T/E). Cette population comprenait 285 patients qui ont reçu Palynziq selon un schéma posologique I/T/E au cours des études de phase III 301 (décrites dans la section Innocuité clinique) et 302, et des études de phase II 205 et PAL-003. Le paramètre d’efficacité primaire d’intérêt était le niveau moyen de phénylalanine sanguine, qui a été évalué à de nombreux moments tout au long de l’évaluation.

Au niveau de référence de prétraitement, le niveau moyen de phénylalanine sanguine dans la population I/T/E était de 1 227,3 micromoles/L (intervalle : de 285 à 2 330 micromoles/L). La durée de la période de titrage variait en fonction de la tolérance du patient et la plupart des patients ont obtenu une dose d’entretien de 20 mg à 40 mg par jour sur une période d’environ six mois. À ce moment, le taux moyen de phénylalanine était de 766,4 micromoles/L, ce qui représente une réduction d’environ 40 % par rapport au niveau de référence. Une période de traitement continue a suivi, au cours de laquelle des doses d’entretien de 20 mg à 60 mg par jour ont été adaptées en fonction de l’efficacité et de la tolérance du patient. Les concentrations moyennes de phénylalanine sanguine étaient de 546,6 micromoles/L après une année de traitement et de 390,3 micromoles/L après 18 mois. Les concentrations moyennes sont demeurées stables entre 300 et 400 micromoles/L pendant une période maximale de quatre ans pour les patients demeurant dans l’étude. Les lignes directrices actuelles de la pratique clinique indiquent une concentration cible de phénylalanine sanguine de 120 à 360 micromoles/L. Dans la population I/T/E, 190 patients (66,7 %) ont atteint un niveau de phénylalanine sanguine ≤ 360 micromoles/L en tout temps pendant le traitement. Le délai moyen pour atteindre cet objectif était de 10,35 mois (intervalle : de 0,5 à 57,1 mois). Les patients étaient habituellement en mesure de maintenir ou d’augmenter leur apport en protéines à partir d’aliments intacts au cours du traitement tout en atteignant les concentrations cibles de phénylalanine sanguine.

La période de prolongation à long terme (partie 4) de l’étude 302 comprenait 202 patients qui ont poursuivi leur traitement au moyen de Palynziq. Les doses ont été ajustées par le médecin (5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 60 mg une fois par jour) pour obtenir d’autres réductions de la phénylalanine sanguine et maintenir les concentrations de phénylalanine déjà atteintes. La dose quotidienne moyenne était de 33,2 mg administrée une fois par jour et la durée moyenne du traitement était de 1 034 jours (intervalle : de 17 à 1 729 jours).

Indication

L’indication proposée par le promoteur L’indication approuvée par Santé Canada
Palynziq (pegvaliase injectable) est indiqué pour le traitement des patients atteints de phénylcétonurie (PCU) âgés de 16 ans et plus dont le contrôle de la phénylalanine sanguine est inadéquat (taux de phénylalanine sanguin supérieur à 600 micromoles/L) sous traitement existant. Palynziq (pegvaliase injectable) est indiqué pour réduire la concentration de phénylalanine dans le sang des patients âgés de 16 ans ou plus atteints de phénylcétonurie (PCU) et présentant une hyperphénylalaninémie non contrôlée (taux sanguins de phénylalanine supérieurs à 600 micromoles/L) malgré une prise en charge avec les options thérapeutiques disponibles.

L’indication proposée a été révisée pour représenter plus précisément la population de patients participants aux études 301 et 302. Le schéma posologique recommandé comprend des phases d’induction, de titrage et d’entretien visant à accélérer graduellement la réponse immunitaire du patient tout en augmentant les niveaux de dose thérapeutique. Les doses d’entretien proposées vont de 20 mg à 60 mg par jour dépendamment de la réponse et de la tolérabilité du patient concernant la phénylalanine sanguine. Le tableau de dosage recommandé et les lignes directrices détaillées en matière de dosage et d’administration sont fournis dans la monographie de produit de Palynziq.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Palynziq approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d’innocuité de Palynziq provient principalement des deux études de phase III, 301 et 302, qui incluaient des patients atteints de PCU dans la population I/T/E. L’étude 302 et la population I/T/E sont décrites dans la section Efficacité clinique. L’étude 301, une étude sur l’innocuité et la tolérabilité, est décrite ci-dessous.

L’étude 301 était une étude ouverte et randomisée (1:1) effectuée chez 261 patients atteints de PCU afin d’évaluer l’innocuité et la tolérabilité de Palynziq autoadministré au cours d’un schéma posologique d’I/T/E. Les patients étaient âgés de 16 à 55 ans (moyenne : 29 ans). Au niveau de référence, les patients avaient un taux moyen de phénylalanine sanguine de 1 233 micromoles/L, 149 patients (57 %) ont reçu une partie de leur apport protéique total à partir d’aliments médicaux et 41 patients (16 %) suivaient un régime de limitation de la phénylalanine (défini comme recevant plus de 75 % de l’apport protéique total provenant d’aliments médicaux).

Les patients ont commencé le traitement au moyen d’un schéma d’induction (2,5 mg une fois par semaine pendant quatre semaines), suivi d’un titrage progressif pour atteindre leur dose d’entretien aléatoire de 20 mg ou de 40 mg administrée une fois par jour. La durée de la période de titrage variait en fonction de la tolérance du patient, pour une durée maximale de 30 semaines. La période d’entretien a été définie comme étant un schéma posologique d’au moins trois semaines à la dose d’entretien aléatoire, qui a été atteinte par 103 patients dans le groupe traité au moyen de la dose de 20 mg une fois par jour et 92 patients dans le groupe traité au moyen de la dose de 40 mg une fois par jour (en tout, 195 patients sur 261; 75 %). Le temps médian pour atteindre la dose d’entretien était de 10 semaines (intervalle : de neuf à 29 semaines) dans le groupe traité au moyen d’une dose de 20 mg une fois par jour et de 11 semaines (intervalle : de 10 à 33 semaines) dans le groupe traité à l’aide d’une dose de 40 mg une fois par jour. La durée moyenne totale du dosage de l’étude 301 était de 24,4 semaines. Après l’étude 301, 152 patients sont passés à la période d’admissibilité (partie 1) de l’étude 302 et 51 patients sont passés à la période de prolongation à long terme (partie 4) de l’étude 302.

Les données sur l’innocuité des patients exposés à Palynziq ont été compilées dans une base de données sur l’innocuité, y compris 299 patients exposés pendant 24 semaines, 209 patients exposés pendant un an, 181 patients exposés pendant deux ans et 160 patients exposés pendant trois ans ou plus. Collectivement, les patients avaient 789 années-patients d’exposition à la pegvaliase. La base de données sur l’innocuité était limitée par l’absence d’un groupe de comparaison pour toutes les semaines de traitement sauf pour les huit semaines de traitement de la période d’essai d’interruption à répartition aléatoire (partie 2) de l’étude 302.

Les événements indésirables les plus fréquemment signalés chez les patients traités au moyen de Palynziq étaient les réactions au site d’injection (93 %), l’arthralgie (86 %) et les réactions d’hypersensibilité (> 65 %), y compris les réactions cutanées, la maladie sérique, l’angioœdème et les réactions d’hypersensibilité systémique aiguë (c’est-à-dire, l’anaphylaxie; 5,6 %). Parmi les autres événements indésirables fréquemment signalés, il y a les maux de tête (55 %) et l’hypophénylalaninémie (46 %). On n’a signalé aucun événement mortel attribué au traitement au moyen de Palynziq.

Le profil d’innocuité de Palynziq chez les patients âgés de 16 ans à moins de 18 ans n’a pas été considéré comme ayant des différences significatives par rapport au profil d’innocuité chez les patients âgés de 18 ans et plus. Toutefois, les données sur l’innocuité fournies dans cette population étaient limitées à 12 patients.

Un encadré « Mises en garde et précautions importantes » a été inclus dans la monographie de produit de Palynziq afin de mettre en évidence le risque de réactions d’hypersensibilité systémique, y compris l’anaphylaxie. Celles-ci ont été signalées après l’administration de Palynziq et peuvent se produire à tout moment pendant le traitement. Les doses initiales de Palynziq doivent être administrées sous la supervision d’un professionnel de la santé équipé pour gérer une réaction d’hypersensibilité systémique aiguë (anaphylactique). Les patients doivent être surveillés de près pendant au moins une heure après l’injection. De plus, de l’épinéphrine auto-injectable doit être prescrite au patient. Avant la première dose autoadministrée ou administrée par le soignant, le patient ou le soignant et un observateur formé doivent être informés de l’utilisation appropriée de l’épinéphrine. Le patient devrait également recevoir l’instruction d’avoir de l’épinéphrine auto-injectable en tout temps au cours du traitement et de demander des soins médicaux immédiats en cas d’utilisation d’épinéphrine. Enfin, Palynziq devrait être interrompu chez les patients qui subissent une réaction d’hypersensibilité systémique grave et chez les patients qui subissent une réaction anaphylactique récurrente légère à modérée.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Palynziq approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

On a effectué des études toxicologiques non cliniques chez des animaux sains normaux sans phénylcétonurie (PCU). On a détecté des réductions dépendantes de la dose des concentrations plasmatiques de phénylalanine chez toutes les espèces, avec certains cas qui entraînent une déplétion de la phénylalanine, y compris chez les femelles gestantes. Cette observation est compatible avec les effets pharmacologiques de la pegvaliase et la déplétion peut être attribuée à l’administration de la pegvaliase à des animaux normaux avec des concentrations normales de phénylalanine plasmatique au niveau de référence.

On a effectué des études de toxicité à doses répétées sur des rats auxquels on a administré de la pegvaliase par voie sous-cutanée à des doses de 0, 1, 8 et 25 mg/kg de poids corporel deux fois par semaine pendant quatre semaines ou 26 semaines. À des doses de 1 et 8 mg/kg, les expositions systémiques étaient inférieures à l’exposition humaine à la dose de 40 mg/jour. On a détecté une vacuolisation dépendante de la dose dans de nombreux organes et tissus à des doses de 8 et 25 mg/kg, et cette vacuolisation a persisté dans les histiocytes des organes et des tissus concernés après la fin de l’administration du schéma posologique. Les résultats des paramètres de pathologie clinique et de l’examen histopathologique indiquent que la vacuolisation n’est pas associée aux toxicités liées aux organes. Cependant, la vacuolisation observée chez les cellules épithéliales des tubules rénaux était associée à l’hypertrophie cellulaire et était donc considérée comme étant un effet indésirable. Ainsi, la dose sans effet nocif observé (DSENO) pour la toxicité systémique générale en lien avec la pegvaliase chez les rats était de 1 mg/kg deux fois par semaine. L’exposition à la DSENO était inférieure au niveau d’exposition humaine de 40 mg/jour.

On a effectué une étude de toxicité à doses répétées de 39 semaines chez les macaques de Buffon auxquels on a administré de la pegvaliase par voie sous-cutanée à des doses de 0,01, 0,1, 1, 3 et 7/5/3 mg/kg de poids corporel deux fois par semaine. Les expositions systématiques, toutes doses confondues, étaient moindres que les expositions chez l’humain à des doses de 40 mg/jour. Dans le groupe traité au moyen de la dose la plus élevée (groupe de 7/5/3 mg/kg de poids corporel), on a observé des signes de toxicité qui limite la dose, y compris la réduction de la consommation de nourriture, la perte de poids et l’hypoactivité, chez des animaux ayant reçu des doses de 7 mg/kg de poids corporel deux fois par semaine. La dose a donc été réduite à 5 mg/kg de poids corporel deux fois par semaine chez ces animaux. Toutefois, on a observé des résultats semblables. Chez ces animaux, on a ensuite réduit la dose à 3 mg/kg de poids corporel deux fois par semaine. Dans les groupes auxquels on a administré une dose de 3 mg/kg de poids corporel deux fois par semaine, on a observé une artérite systémique touchant de petites artères et artérioles dans un large éventail d’organes et de tissus. L’apparition de l’artérite a été attribuée à la réponse immunitaire associée à l’administration chronique d’une protéine étrangère aux animaux. L’incidence et la gravité de l’artérite systémique dépendaient de la dose. Les résultats des paramètres de pathologie clinique et de l’examen histopathologique indiquent que l’inflammation vasculaire observée n’est pas associée aux toxicités liées aux organes. En raison de l’artérite systémique observée aux niveaux de dose plus élevés, la DSENO pour la toxicité systémique générale de la pegvaliase chez les macaques de Buffon était de 1 mg/kg de poids corporel deux fois par semaine. L’exposition à la DSENO était inférieure au niveau d’exposition humaine de 40 mg/jour.

Aucune étude n’a été effectuée pour évaluer le potentiel cancérogène ou génotoxique de la pegvaliase, ce qui est acceptable et conforme aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation (ICH).

On a effectué une étude combinée sur la fécondité et le développement embryofœtal au cours de laquelle la pegvaliase était administrée par voie sous-cutanée à des rats mâles et femelles à des doses de 0 (contrôle du véhicule), 2, 8 ou 20 mg/kg de poids corporel par jour (correspondant à 2, 8 et 20 fois la dose humaine maximale recommandée de 60 mg/jour, respectivement). Les doses ont été administrées pendant la période précédant l’accouplement (41 jours chez les mâles, 28 jours chez les femelles), tout au long de l’accouplement (maximum de huit jours) et après l’accouplement chez les mâles (minimum de 77 doses totales) ou pendant la gestation chez les femelles jusqu’au 17e jour de la gestation (JG) (qui couvre la période d’organogénèse jusqu’à la fermeture du palais dur). On a observé des réductions indésirables du poids corporel, du gain corporel et de la consommation alimentaire chez les rats mâles et femelles à la dose de 20 mg/kg. On n’a observé aucun effet indésirable sur les paramètres du sperme, les cycles œstraux ou sur les indices d’accouplement, de la fertilité et de la grossesse. Cependant, on a observé des effets indésirables sur la fertilité des femelles aux niveaux de dose de 8 et 20 mg/kg, ce qui comprend des diminutions dépendantes de la dose dans le nombre de corps jaunes et le nombre de sites d’implantation. On a observé des signes de toxicité embryofœtale, y compris la réduction de la taille moyenne de la portée, du poids des fœtus et du nombre de fœtus vivants, à une dose maternelle de 20 mg/kg de poids corporel par jour. On a également détecté de la pegvaliase dans le sang fœtal à la dose de 20 mg/kg. On n’a observé aucune malformation externe, viscérale ou squelettique liée à la pegvaliase. À la lumière de ces observations, la DSENO pour les effets sur la fertilité féminine chez les rats était de 2 mg/kg de poids corporel par jour et la DSENO pour la toxicité développementale chez les rats après l’administration par voie sous-cutanée maternelle était de 8 mg/kg de poids corporel par jour.

On a effectué une étude sur le développement embryofœtal au cours de laquelle la pegvaliase était administrée par voie sous-cutanée à des lapines gestantes. Des doses de 2 ou 5 mg/kg de poids corporel par jour (correspondant à deux ou cinq fois la dose humaine maximale recommandée de 60 mg/jour, respectivement) ont été administrées à l’aide d’un schéma posologique divisé – des doses ont été administrées du septième au douzième JG, du onzième au seizième JG ou du quinzième au vingtième JG. La période allant du septième au vingtième JG comprend l’implantation par organogénèse jusqu’à la fermeture du palais dur. On a détecté des signes de toxicité maternelle aux niveaux de dose de 2 et 5 mg/kg, y compris une réduction du gain de poids corporel, de la perte de poids corporel, une réduction de la consommation alimentaire et/ou des signes cliniques. À la dose de 5 mg/kg, la toxicité maternelle s’est accompagnée d’une augmentation des avortements et des pertes post-implantation (en raison de l’augmentation des résorptions), des décès fœtaux, des réductions du poids fœtal et du pourcentage de fœtus mâles vivants, qui ont tous été considérés comme étant liés à la pegvaliase.

L’exposition à la pegvaliase in utero a également entraîné de nombreuses malformations fœtales externes, viscérales et squelettiques chez les lapins, avec l’incidence de malformations jugées dépendantes de la dose. Dans le groupe témoin, on n’a observé aucune malformation externe ou viscérale et on a observé des malformations squelettiques qui étaient situées dans la plage des valeurs pour les témoins historiques. La tératogénicité qui a été observée était liée à la pegvaliase et n’était pas associée à la toxicité maternelle. Étant donné qu’on a observé une toxicité maternelle et développementale avec deux doses, on n’a pas pu déterminer les DSENO pour ces deux doses. En outre, la pegvaliase a été détectée dans le sang fœtal et sa concentration s’est accrue directement avec l’augmentation des doses maternelles.

On a effectué des études développementales prénatales et postnatales au cours desquelles des doses de 0 (contrôle du véhicule), 2, 8 ou 20 mg/kg de poids corporel par jour (correspondant à 2, 8 et 20 fois la dose humaine maximale recommandée de 60 mg/jour, respectivement) ont été administrées par voie sous-cutanée à des rates. La période de dosage comprenait une période de préaccouplement de 28 jours, l’accouplement, la gestation et la lactation, jusqu’au 21e jour de la phase de développement postnatal. On a observé des signes de toxicité maternelle à une dose de 20 mg/kg, y compris des signes cliniques indésirables ou de mauvais comportements maternels associés à de mauvaises conditions des portées, de même qu’une diminution du poids corporel moyen, du gain pondéral et de la consommation de nourriture. Même si on n’a détecté aucun effet indésirable, on en a observé en ce qui a trait aux indices d’accouplement, de fertilité et de gestation, des réductions du poids des bébés, de la taille des portées et de la survie de la progéniture pendant la période de lactation. L’effet sur le poids corporel a été résolu après le sevrage. On n’a observé aucun autre effet indésirable chez la progéniture, y compris les effets sur le développement physique, le développement neuro-comportemental, la maturation sexuelle et la reproduction. À la lumière de ces résultats, les DSENO pour la toxicité maternelle et la toxicité développementale de la pegvaliase chez les rats après une administration sous-cutanée maternelle étaient de 8 mg/kg de poids corporel par jour.

Dans les études sur le développement prénatal et postnatal, on a détecté de la pegvaliase dans le lait des femelles de tous les groupes de doses au 14e jour de la phase de développement postnatal, avec des concentrations qui augmentent en fonction de la dose. Même si la pegvaliase n’a pas été observée chez la progéniture des femelles auxquelles on a administré de la pegvaliase au 14e jour de la phase de développement postnatal, on a observé une réduction dépendante de la dose de la concentration moyenne de phénylalanine plasmatique chez la progéniture. Ces résultats démontrent qu’une exposition à la pegvaliase dans l’utérus ou une exposition à cette même substance par le biais de l’allaitement provoque des effets pharmacologiques indésirables chez la progéniture.

La monographie de produit de Palynziq présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Palynziq, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Palynziq approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

Tel que décrit ci-dessus, l’examen de l’élément qualité de la Présentation de drogue nouvelle de Palynziq a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Palynziq contient la substance médicamenteuse pegvaliase, une version de l’enzyme de phénylalanine ammonia-lyase recombinante (rAvPAL) Anabaena variabilis à laquelle des fractions de polyéthylèneglycol (PEG) ont été ajoutées. L’enzyme existe sous forme tétramérique. Elle catalyse la désamination non oxydative de la phénylalanine en ammoniac et en acide trans-cinnamique, réduisant ainsi les niveaux élevés de phénylalanine sanguine caractéristiques de la phénylcétonurie (PCU).

On a effectué des études de caractérisation détaillées qui ont démontré que la pegvaliase présente de façon constante la structure caractéristique et l’activité biologique souhaitées. On a évalué les impuretés liées au produit et au procédé et on les a jugées adéquatement contrôlées.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Le processus de fabrication de la pegvaliase se déroule en deux étapes : la synthèse et la purification de l’intermédiaire de la rAvPAL, suivie de l’ajout de la fraction de PEG (PEGylation).

L’intermédiaire de la rAvPAL est exprimé à partir des cellules d’Escherichia coli, qui ont été conçues pour exprimer cette protéine par la technologie de l’acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant. Une culture de la semence de cellules d’E. coli est débutée et utilisée pour inoculer un bioréacteur de production dans lequel la culture cellulaire s’étend à l’échelle commerciale. Lorsque les critères établis sont atteints, les cellules sont récoltées et lysées. La centrifugation est effectuée et le surnageant (qui contient l’intermédiaire de la rAvPAL) est récolté et passé dans un train de filtres.

Le processus de purification en aval pour l’intermédiaire de la rAvPAL comprend une série d’étapes de chromatographie, de filtration et de concentration. L’intermédiaire est filtré et entreposé à -70 °C ou transformé en amont. La rAvPAL subit une réaction de PEGylation, suivie d’une filtration pour éliminer les sous-produits de PEGylation résiduelle et pour formuler la substance médicamenteuse. La substance médicamenteuse en vrac formulée est ensuite entreposée à -70 °C.

La fabrication du produit pharmaceutique nécessite l’équilibrage de la substance médicamenteuse en vrac à la température ambiante, la filtration, la mise en commun, le mélange et la filtration stérile. Les seringues sont remplies et bouchées, inspectées visuellement et entreposées à des températures allant de 2 °C à 8 °C avant l’assemblage de l’appareil et l’emballage secondaire.

On effectue la validation du processus à l’aide de lots d’intermédiaire de la rAvPAL, de substance médicamenteuse (pegvaliase) et de produit médicamenteux (Palynziq). Les données sur la qualification du rendement des processus examinées tiennent compte de la cohérence des processus de fabrication et démontrent que toutes les caractéristiques pertinentes ont été respectées.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de la pegvaliase avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Palynziq est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques). On a effectué des analyses de lots de cohérence et les résultats ont indiqué que les méthodes conviennent à leur utilisation prévue et appuient la cohérence du processus de fabrication.

On a mis en œuvre une stratégie complète de contrôle pour la fabrication de l’intermédiaire de la rAvPAL, de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. La stratégie de contrôle a été jugée appropriée pour contrôler les paramètres critiques du processus et s’assurer que la production de Palynziq satisfait aux critères et spécifications prédéfinis.

On a effectué la validation des méthodes d’analyse non officinales conformément aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation (ICH). On a analysé l’exactitude, la précision, la spécificité, la limite de quantification, la limite de détection, la linéarité, la portée et la robustesse en fonction des besoins. Les caractéristiques proposées par le promoteur étaient également conformes aux lignes directrices de l’ICH. Tous les critères d’acceptation de la libération et de la stabilité ont été respectés pour l’intermédiaire de la rAvPAL, la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux.

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 24 mois à 2 °C à 8 °C est considérée comme acceptable. Palynziq peut être entreposé à la température ambiante pour une période maximale de 30 jours. Après le retrait de la réfrigération, le produit ne doit pas être retourné au réfrigérateur. Des directives supplémentaires sur l’entreposage et la manutention sont incluses dans la monographie de produit de Palynziq.

Installations et équipement

Sur la base d’un score d’évaluation des risques déterminé par Santé Canada, une évaluation sur place de l’installation de fabrication de la substance médicamenteuse a été jugée nécessaire.

En raison de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) en cours, une évaluation sur place (ESP) était impossible à effectuer au cours de la période d’examen. Afin d’atténuer le risque de ne pas exécuter une ESP, certains documents évalués pendant une ESP ont été demandés et confirment que le système de qualité et son fonctionnement continuent d’être appropriés.

Une évaluation sur place de l’installation de fabrication du produit médicamenteux n’a pas été jugée nécessaire.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Les banques maîtresses et les banques de cellules de travail ont été caractérisées de façon exhaustive et confirmées comme étant exemptes de contaminants fongiques, de bactériophages et d’autres agents adventifs. Les matières premières entrantes sont évaluées en fonction de la contamination microbienne. Des analyses de matériaux et d’intermédiaires en cours de fabrication ont été intégrées au processus de fabrication pour contrôler la contamination microbienne.

Il n’y a pas de réactifs ni de matières premières provenant de sources humaines ou animales utilisés dans la fabrication de la pegvaliase. L’enzyme est exprimée par un processus de fermentation microbienne et, par conséquent, les études sur la clairance virale n’étaient pas requises.

 

Date modifiée: