Sommaire des motifs de décision portant sur Semglee

 

Tel que décrit ci‑dessus, l’examen de l’élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle de Semglee a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

L’objectif du programme clinique d’un médicament biosimilaire est de démontrer qu’il n’existe aucune différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d’un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l’étendue des données cliniques requises. Le programme d’études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles.

Cette présentation était un nouveau dépôt d’une présentation précédente portant le numéro de contrôle 202772. Un avis d’insuffisance (ADI) concernant cette présentation a été émis au promoteur le 20 décembre 2017 en raison de lacunes dans l’étude comparative pivot sur la biodisponibilité (étude GLARGCT100111). Le promoteur a présenté une réponse à l’ADI le 30 avril 2018, mais il a finalement retiré la présentation le 15 février 2019.

Au total, quatre nouvelles études comparatives ont été présentées dans cette PDN pour appuyer la détermination de la biosimilarité entre Semglee et le médicament biologique de référence, Lantus.

Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives

L’activité principale de l’insuline glargine, l’ingrédient médicinal dans Semglee, est la régulation de la métabolisation du glucose. L’insuline et ses analogues abaissent les niveaux de glucose sanguin en stimulant la prise de glucose périphérique, en particulier par les muscles squelettiques et les tissus adipeux, et en inhibant la production de glucose hépatique. L’insuline inhibe la lipolyse dans l’adipocyte, inhibe la protéolyse et améliore la synthèse des protéines.

Conformément à la présentation précédente portant le numéro de contrôle 202772, un ADI a été émis au promoteur en raison de lacunes dans l’étude comparative pivot sur la biodisponibilité (étude GLARGCT100111). Ces lacunes ont été axées sur la sensibilité de la méthode de détection de l’insuline glargine plasmatique, l’exclusion de > 33 % des patients de l’analyse pharmacocinétique primaire pour la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps (SSC) et l’échec du paramètre pharmacodynamique (la surface sous la courbe du taux de perfusion de glucose [SSC_TPG]) afin de respecter les marges préspécifiées pour la bioéquivalence.

En réponse à l’ADI, l’analyse a posteriori effectuée sur l’étude GLARGCT100111 n’a pas été jugée suffisante. Cela était dû aux préoccupations persistantes concernant l’exclusion des participants des analyses et des règles de traitement des données a posteriori, un faible pouvoir statistique pour l’évaluation pharmacodynamique et un manque de réanalyse de l’échantillon au moyen d’une méthode de détection suffisamment sensible.

Cette présentation connue sous le numéro de contrôle 252068 comble les lacunes dans la présentation précédente au moyen de deux études croisées comparatives de la biodisponibilité à dose unique de phase I et réplicative du clamp euglycémique effectuées chez des participants sains (études MYL‑1501D‑1003 et MYL‑1501D‑1004). Un nouvel essai de détection de l’insuline glargine a également été élaboré pour ces études.

L’étude MYL‑1501D‑1003 était une étude de clamp euglycémique du glucose de phase I randomisée, à double insu, à dose unique, à trois traitements, à six périodes, à six séquences et entièrement répliquée effectuée chez 95 participants en bonne santé, dont 88 participants ont contribué à l'ensemble de données pharmacocinétiques, tandis que 87 participants ont contribué à l'ensemble de données pharmacodynamiques. L’objectif principal de cette étude était d’évaluer la biodisponibilité comparative de l’insuline glargine entre deux processus de fabrication de Semglee (processus V et VI) et le médicament biologique de référence (Lantus provenant des États‑Unis [Lantus‑É.‑U.]) La formulation à commercialiser de Semglee est fabriquée selon le processus VI. Les données présentées étaient conformes aux exigences énoncées dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques de Santé Canada.

Les principaux paramètres pharmacocinétiques de cette étude étaient la concentration maximale (C_max) observée du métabolite 1 (M1) de l’insuline glargine et la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps du M1 de l’insuline glargine de 0 à 24 heures (SCC_0‑24). Les principaux paramètres pharmacodynamiques étaient le taux maximal de perfusion de glucose (TPG_max) et la surface sous la courbe du taux de perfusion de glucose de 0 à 24 heures (SSC_TPG 0‑24). Ces paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques sont jugés appropriés.

Les rapports du moindre carré géométrique entre tous les groupes de traitement répondaient aux critères prédéterminés de 80 % à 125 % de Santé Canada pour la bioéquivalence. Le rapport du moindre carré géométrique pour la C_max (intervalle de confiance [IC] à 90 %) était de 99,99 % (95,30 %, 104,33 %) et il était de 99,33 % (95,11 %, 103,22 %) pour la SSC_0‑24 entre Semglee (processus VI) et Lantus‑É.‑U.

L’évaluation comparative de la biodisponibilité des paramètres pharmacodynamiques a été effectuée à l’aide de méthodes publiées pour un produit pharmaceutique à haute variabilité (PPHV). Cela a été jugé acceptable étant donné que la variabilité intra‑ et inter‑participants des données sur les clamps euglycémiques était supérieure au seuil de 30 % pour un PPHV. Ces moyennes et ces IC étaient conformes aux critères prédéterminés de Santé Canada pour la bioéquivalence dans tous les groupes de traitement. Le rapport du moindre carré géométrique (IC à 95 %) pour le TPG_max était de 99,56 % (-0,0819) et la SSC_TPG 0‑24 était de 98,05 % (-0,1129) entre Semglee (processus VI) et Lantus‑É.‑U.

L’étude MYL‑1501D‑1004 était un essai de 24 h de clamp à glucose euglycémique multicentrique, randomisé, à double insu, à dose unique, avec quadruple permutation, entièrement répliqué et à deux traitements effectuée chez 48 volontaires en bonne santé. Parmi ceux-ci, 40 participants ont été inclus dans l'ensemble d'analyse pharmacocinétique, et 45 participants ont été inclus dans l'ensemble d'analyse pharmacodynamique. L’objectif principal de cette étude était d’évaluer la biodisponibilité comparative de Semglee lorsqu’il est administré à partir d’un flacon ou de la formulation sous forme de cartouche à commercialiser. La moyenne géométrique des moindres carrés (IC à 90 %) entre les présentations sous forme de flacons et de cartouches pour les paramètres primaires pharmacocinétiques était de 97,82 % (90,33 %, 105,94 %) pour la SSC_0‑24 et de 97,80 % (91,55 %, 10,48 %) pour la C_max. Les moyennes géométriques des moindres carrés pour les paramètres pharmacodynamiques (IC à 95 %) étaient de 99,98 % (92,83 %, 107,68 %) pour la SSC_TPG 0‑24 et de 99,54 % (92,39 %, 107,24 %) pour le TPG_max. Les paramètres primaires pharmacocinétiques et pharmacodynamiques se trouvaient dans les critères prédéterminés pour la bioéquivalence de 80 % à 125 % de Santé Canada.

Dans l’ensemble, les études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives soumise n’ont révélé aucune différence cliniquement significative en matière de pharmacocinétique ou de pharmacodynamique entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Semglee approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Études cliniques comparatives d’évaluation de l’efficacité, de l’innocuité et d’immunogénicité

L’étude MYL‑1501D‑3003, une étude de prolongation de l’étude MYL‑GAI‑3001, a été conçue comme une étude randomisée, ouverte, multicentrique et de commutation. Dans cette étude, 127 patients atteints de diabète sucré de type 1 ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 1:1 pour recevoir l’un des deux schémas de traitement. Un groupe a été traité à l’aide de Lantus‑É.‑U. de façon constante pendant 36 semaines. L’autre groupe a été traité au moyen de Semglee pendant une période de traitement de 12 semaines, suivi par l’administration de Lantus‑É.‑U. pendant une période de traitement de 12 semaines, puis d’une dernière période de traitement de 12 semaines au moyen de Semglee. L’examen de cette étude se limitait à évaluer les données comparatives sur l’efficacité, l’innocuité et l’immunogénicité afin de déterminer si des différences cliniquement significatives entre les groupes de traitement empêcheraient une détermination de la biosimilarité fondée sur les résultats des études de phase I (voir la section Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives).

Dans l’étude MYL‑1501D‑3003, on n’a observé aucune différence cliniquement significative dans l’efficacité en ce qui concerne le changement de l’hémoglobine glycosylée (HbA1c) du niveau de référence à la 36^e semaine entre le groupe de traitement qui est passé de Semglee à Lantus‑É.‑U. et le groupe traité seulement à l’aide de Lantus‑É.‑U., avec une différence des moyennes des moindres carrés de 0,01 (IC à 95 % : -0,089, 0,101). On n’a noté aucune différence cliniquement significative dans le type, la fréquence, la gravité ou la sévérité des événements indésirables apparus en cours de traitement (EIT) au cours de la période de traitement de 36 semaines. Les données d’immunogénicité n’ont révélé aucune différence cliniquement pertinente dans l’incidence du titrage des anticorps anti‑médicaments entre Semglee et Lantus‑É.‑U. tout au long de la période de traitement. Le titrage des anticorps anti‑médicaments n’était pas corrélé avec aucun des changements au niveau de l’efficacité et l’incidence des anticorps neutralisants était faible dans l’ensemble des études.

L’étude MYL‑1501D‑3004 était un essai randomisé, à double insu, multicentrique et de non‑infériorité de Semglee produit à partir de deux processus de fabrication (processus V et VI) en combinaison avec l’insuline lispro chez un total de 219 patients atteints de diabète sucré de type 1. Le produit à commercialiser est utilisé dans le processus de fabrication VI. Toutefois, le processus V a été utilisé pour les études comparatives d’efficacité et d’innocuité cliniques. Par conséquent, la présente étude fournit des données complémentaires en évaluant les données comparatives sur l’efficacité et l’innocuité entre le processus V et le processus VI. Son principal critère d’efficacité a été atteint en démontrant que Semglee fabriqué à l’aide du processus VI n’est pas inférieur à Semglee fabriqué au moyen du processus V à la marge de non‑infériorité préspécifiée de 0,4 % en ce qui concerne le changement dans HbA1c du niveau de référence à la 18^e semaine avec une différence de la moyenne des moindres carrés de -0,03 (IC à 95 % : -0,171, 0,110).

On n’a noté aucune différence cliniquement significative entre les processus de fabrication V et VI pour le type, la fréquence, la gravité ou la sévérité des EIT au cours de la période de traitement de 18 semaines. L’incidence de l’hypoglycémie grave (2,8 % dans le groupe du processus V par rapport à 3,6 % dans le groupe du processus VI) et des réactions allergiques locales ou systémiques (0 cas dans le groupe du processus V par rapport à 1 cas dans le groupe du processus VI) étaient comparables entre les processus de fabrication. On n’a observé aucune différence cliniquement pertinente dans l’incidence ou le titrage des anticorps anti‑médicament entre Semglee fabriqué au moyen du processus V ou à l’aide du processus VI (le produit à commercialiser).

Dans l’ensemble, le profil d’efficacité, d’innocuité et d’immunogénicité de Semglee est considéré comme étant comparable à celui qui a été établi pour le médicament biologique de référence, Lantus.

La monographie de produit approuvée de Semglee présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés, tout comme dans la monographie de produit de Lantus. Un encadré « Mises en garde et précautions importantes » décrivant le risque d’hypoglycémie et de réactions hypoglycémiques ou hyperglycémiques non corrigées, ainsi que les considérations importantes en matière de dosage et d’administration a été ajouté dans la monographie de produit de Semglee, tout comme dans la monographie de produit de Lantus.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Semglee approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Indications

Semglee est considéré comme étant un agent biologique similaire à Lantus, le médicament biologique de référence. Lantus est autorisé et commercialisé au Canada pour l’administration sous‑cutanée une fois par jour pour le traitement des patients âgés de plus de 17 ans atteints d’un diabète sucré de type 1 ou d’un diabète sucré de type 2 qui ont besoin d’insuline basale (à action prolongée) pour le contrôle de l’hyperglycémie, ainsi que pour le traitement des patients pédiatriques (âgés de plus de six ans) atteints de diabète sucré de type 1 qui ont besoin d’insuline basale (à action prolongée) pour le contrôle de l’hyperglycémie.

Dans le cadre de la présente présentation de drogue, le promoteur a demandé l’autorisation de Semglee pour toutes des indications qui sont actuellement autorisées pour Lantus.

La similarité entre Semglee et Lantus a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de similarité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d’appliquer au médicament biosimilaire les renseignements relatifs à l’innocuité et à l’efficacité du médicament biologique de référence, ce qui fait en sorte qu’il n’est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications. Les indications ont été autorisées sur la base de la démonstration de la similarité entre Semglee et le médicament biologique de référence, en si qui concerne dans les données comparatives structurelles, analytiques et fonctionnelles, ainsi que dans les données issues d’études non cliniques et cliniques.