Sommaire des motifs de décision portant sur Korsuva

 

Tel que décrit ci-dessus, la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Korsuva a été effectuée dans le cadre de la Vue d’ensemble de l’initiative de partage du travail concernant les nouvelles substances actives. La Therapeutic Goods Administration (TGA) de l’Australie a terminé l’examen de la partie clinique de la PDN de Korsuva. Bien que les agences aient collaboré à l’examen de la présentation, chaque agence a pris sa décision réglementaire de manière indépendante. En outre, l’examen de la partie clinique de la PDN de Korsuva a été effectué selon la méthode 2 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

Pharmacologie clinique

La pathophysiologie du prurit associé à l’insuffisance rénale chronique est considérée comme étant multifactorielle, elle comprend une inflammation systémique et un déséquilibre dans le système d’opioïdes endogènes (p. ex., la surexposition des récepteurs des opioïdes mu et la diminution concomitante des récepteurs des opioïdes kappa). Les récepteurs opioïdes sont connus pour moduler les signaux de démangeaison et l’inflammation, l’activation des récepteurs opioïdes réduisant la démangeaison et produisant des effets immunomodulatoires.

La difélikéfaline (l’ingrédient médicinal de Korsuva) est un agoniste ciblé des récepteurs des opioïdes kappa. Elle a une faible pénétration du système nerveux central (SNC) et aucune activité de liaison ou fonctionnelle au niveau des récepteurs des opioïdes mu, ce qui évite principalement les effets secondaires associés aux récepteurs mu comme la constipation, l’euphorie, la dépendance et la dépression respiratoire. Les propriétés physicochimiques de la difélikéfaline (peptide hydrophile et synthétique d’acide D‑aminé avec une surface polaire élevée et chargée au pH physiologique) réduisent sa diffusion passive (perméabilité) et son transport actif à travers les membranes (barrière hématoencéphalique), limitant ainsi la pénétration dans le SNC.

L’activation par la difélikéfaline des récepteurs des opioïdes kappa sur les neurones sensoriels périphériques et les cellules immunitaires est considérée comme mécaniquement responsable des effets antipruritiques et anti‑inflammatoires.

Pharmacocinétique

La difélikéfaline présentait une pharmacocinétique proportionnelle à la dose après administration de doses uniques et multiples allant de 0,5 mcg/kg à 2,5 mcg/kg (de 1 à 5 fois la dose recommandée) chez les patients atteints d’une insuffisance rénale chronique et qui subissaient une hémodialyse. On a atteint l’état stable après la deuxième dose et le taux médian d’accumulation allait jusqu’à 1,6.

La liaison des protéines plasmatiques de la difélikéfaline est faible à modérée (de 24 % à 32 %) et demeure non affectée par l’insuffisance rénale. Après l’administration par voie intraveineuse de la difélikéfaline à une dose allant de 1 mcg/kg à 6 mcg/kg chez les patients effectuant une hémodialyse, la liaison des protéines plasmatiques variait de 23 % à 28 %. La difélikéfaline n’est pas métabolisée par les enzymes du cytochrome P450 (CYP), les microsomes hépatiques ou les hépatocytes humains, ou les microsomes rénaux. Dans une étude in vivo sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination chez les humains, la difélikéfaline était le composant prédominant dans les échantillons de plasma, représentant plus de 99 % de la radioactivité en circulation chez les volontaires en bonne santé et chez les patients effectuant une hémodialyse.

L’hémodialyse a réduit les concentrations plasmatiques de difélikéfaline de 70 % à 80 % et la difélikéfaline n’a pas été décelable dans le plasma après deux cycles de dialyse. Après l’administration de la difélikéfaline aux patients effectuant une hémodialyse, 11,2 % de la dose a été excrétée dans l’urine, 58,8 % dans les selles et 19,5 % dans le fluide dialysat.

D’après les résultats d’études in vitro, la difélikéfaline n’est pas un inhibiteur ou un substrat d’enzymes ou de transporteurs cliniquement pertinents. De plus, la difélikéfaline a un potentiel minime ou nul d’induction des enzymes humaines CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. Ces résultats suggèrent que la difélikéfaline n’est pas susceptible d’interagir avec des médicaments administrés conjointement.

Les résultats des analyses pharmacocinétiques de la population n’ont révélé aucune différence cliniquement importante dans la pharmacocinétique de la difélikéfaline en fonction de l’âge, du sexe et de la race ou de l’ethnicité.

Les données disponibles sur les patients effectuant une hémodialyse indiquent qu’aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, les données cliniques chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée sont limitées. La difélikéfaline n’est pas recommandée pour les patients atteints d’insuffisance hépatique grave, car on n’a pas évalué les effets de cette condition sur la pharmacocinétique de la difélikéfaline.

Selon les données disponibles, les patients atteints d’insuffisance rénale légère ont un profil pharmacocinétique comparable à celui des patients en bonne santé. La clairance corporelle totale de la difélikéfaline chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave est réduite par rapport aux participants témoins sains, appariés et les concentrations plasmatiques de difélikéfaline chez les participants effectuant une hémodialyse restent relativement constantes jusqu’à ce qu’elles soient éliminées pendant la dialyse.

Pharmacodynamique

La pénétration de la difélikéfaline dans le SNC (cerveau) est limitée par ses propriétés physicochimiques, qui réduisent au minimum la diffusion passive ou le transport actif à travers les membranes.

On a effectué une étude approfondie de l’intervalle QT dans le cadre de laquelle des volontaires en bonne santé ont reçu de la difélikéfaline sous forme d’une seule dose par voie intraveineuse de 0,5 mcg/kg (la dose clinique) ou d’une seule dose de 3,0 mcg/kg (six fois la dose clinique). Les résultats de cette étude indiquent que la difélikéfaline n’a pas prolongé l’intervalle QT corrigé (QTc) jusqu’à un niveau cliniquement pertinent.

Au cours des études de phase I et II, on a observé une augmentation des concentrations de prolactine sérique dépendante de la dose. Même s’il n’a pas été évalué dans les études de phase III, on a observé un événement indésirable apparu pendant le traitement (EIT) d’augmentation de la prolactine sanguine dans les analyses d’innocuité regroupées de phase III chez un patient traité au moyen de Korsuva. Toutefois, aucun EIT n’a été signalé qui pourrait indiquer des signes cliniques d’hyperprolactinémie chez les patients effectuant une hémodialyse exposés à Korsuva pendant une période maximale d’un an. La pertinence clinique de ces observations reste inconnue.

On a observé des diminutions dépendantes de la dose dans les taux d’hormone thyroïdienne (TSH) et de thyroxine libre au cours d’une étude de phase II effectuée chez des patients japonais, avec un retour aux niveaux de référence après l’interruption du traitement. On a observé une diminution de la TSH et une diminution des niveaux de thyroxine comme EIT chez les patients à la suite de l’administration par voie intraveineuse de la difélikéfaline, alors que ces événements n’ont pas été observés chez les patients auxquels on a administré le placebo. Même si l’on n’a pas évalué la TSH et la thyroxine libre dans les études de phase III, on a détecté un EIT de la diminution de la thyroxine libre dans les analyses d’innocuité regroupées de phase II/III chez un patient traité au moyen de Korsuva. L’enquêteur a considéré que cet EIT était lié au traitement à l’étude. Cependant, il n’y a pas eu de déséquilibre global dans les événements indésirables liés à la thyroïde entre les patients traités au moyen de Korsuva ou à l’aide d’un placebo dans les études de phase III. La pertinence clinique de ces observations reste inconnue.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Korsuva approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Les données probantes sur l’efficacité clinique de Korsuva (difélikéfaline) ont été fournies au moyen de deux études pivots de phase III, l’étude KALM‑1 (CLIN3102; 378 patients) et l’étude KALM‑2 (CLIN3103; 473 patients), a fourni des données probantes sur l’efficacité clinique de Korsuva. Les deux études comprenaient une phase à double insu de 12 semaines au cours de laquelle les patients ont reçu soit Korsuva à une dose de 0,5 mcg/kg de poids corporel sec, soit un placebo trois fois par semaine. Dans l’étude KALM‑1, la période de traitement à double insu a été suivie d’une période d’interruption de deux semaines conçue pour évaluer les signes ou les symptômes potentiels de sevrage de drogue. Les patients n’ont reçu aucun médicament à l’étude pendant cette période et ont été surveillés pour détecter des signes ou des symptômes de dépendance physique. Dans les deux études, les patients qui ont reçu au moins 30 doses de Korsuva ou de placebo au cours de la phase à double insu de 12 semaines ont eu la possibilité de recevoir de manière ouverte une dose de 0,5 mcg/kg de poids corporel sec de Korsuva trois fois par semaine pendant 52 semaines supplémentaires.

Les patients inclus dans les deux études pivots devaient être âgés d’au moins 18 ans, effectuer une hémodialyse trois fois par semaine pour une insuffisance rénale chronique au stade ultime (IRSU) et avoir une note moyenne de référence de > 4 (dans l’étude KALM‑1) ou de ≥ 5 (dans l’étude KALM‑2) sur l’échelle d’évaluation numérique de l’intensité des pires démangeaisons (Worst Itching Intensity Numerical Rating Scale; WI‑NRS) sur 24 heures. La WI‑NRS est une échelle de cotation numérique validée pour l’évaluation de l’intensité des démangeaisons chroniques, allant de 0 (sans démangeaisons) à 10 (démangeaisons les plus désagréables possibles). Les patients ont été autorisés à continuer leurs traitements antipruritiques actuels, à condition qu’il n’y ait eu aucun changement dans les 14 jours précédant le dépistage. Les patients recevant une photothérapie aux ultraviolets B continuelle ont été exclus.

Le principal paramètre d’efficacité, qui a été atteint dans les deux études pivots, était une analyse des répondants de la proportion de patients qui ont déclaré avoir une amélioration de ≥ 3 points sur la WI‑NRS sur 24 heures à la 12^e semaine dans le groupe traité au moyen de Korsuva par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo. La justification de ce paramètre en tant que seuil cliniquement significatif a été fondée sur une analyse psychométrique publiée et les résultats de l’étude d’innocuité de phase II, l’étude CR845‑CLIN2101, qui l’appuie. On a relevé des différences statistiquement importantes dans les analyses de l’intention de traiter (IT) dans les deux études pivots (851 patients au total). Les pourcentages de la moyenne des moindres carrés (MMC) des patients qui déclarent avoir obtenu une amélioration par rapport au niveau de référence de ≥ 3 points sur la WI‑NRS sur 24 heures à la 12^e semaine étaient plus élevés dans le groupe traité au moyen de Korsuva que dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Dans l’étude KALM‑1, les pourcentages de la moyenne des moindres carrés étaient de 51,0 % dans le groupe traité au moyen de Korsuva par rapport à 27,6 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo (rapport de cotes de 2,72, p < 0,001). Dans l’étude KALM‑2, les pourcentages de la moyenne des moindres carrés étaient de 54,0 % dans le groupe traité au moyen de Korsuva par rapport à 42,2 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo (rapport de cotes de 1,61, p = 0,020). Dans les deux études, on a noté un effet de traitement à la deuxième et à la troisième semaines et celui‑ci a été maintenu tout au long de la période de traitement à double insu de 12 semaines.

Les principaux paramètres secondaires d’efficacité comprenaient une analyse des répondants de la WI‑NRS fondée sur la proportion de patients obtenant une amélioration de ≥ 4 points (un seuil plus prudent que le paramètre principal) et d’autres résultats validés déclarés par le patient évaluant l’incidence sur la qualité de vie. Les pourcentages de la moyenne des moindres carrés (MMC) des patients qui déclarent avoir obtenu une amélioration par rapport au niveau de référence de ≥ 4 points sur la WI‑NRS à la 12^e semaine étaient plus élevés dans le groupe traité au moyen de Korsuva que dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Dans les deux études, cette différence était statistiquement importante. Dans l’étude KALM‑1, les pourcentages de la moyenne des moindres carrés étaient de 38,9 % dans le groupe traité au moyen de Korsuva par rapport à 18,0 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo (rapport de cotes de 2,89, p < 0,001). Dans l’étude KALM‑2, les pourcentages de la moyenne des moindres carrés étaient de 41,2 % dans le groupe traité au moyen de Korsuva par rapport à 28,4 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo (rapport de cotes de 1,77, p = 0,010). Les résultats des mesures supplémentaires validées de la qualité de vie (c’est‑à‑dire le changement par rapport au niveau de référence des scores totaux sur l’échelle Skindex‑10 et l’échelle 5‑D Itch à la 12^e semaine) appuyaient également de façon générale l’efficacité de Korsuva dans la population de patients cible.

Indication

Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

• Korsuva (difélikéfaline) est indiqué pour le traitement du prurit modéré à grave associé à l’insuffisance rénale chronique chez les patients adultes sous hémodialyse.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Korsuva approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Les données provenant de trois études randomisées de phase II (études CR845-CLIN2005, CR845-CLIN2101 et PR-13A9-P2-A) ont été présentées et évaluées comme étant des études d'innocuité à l'appui. D'après les observations provenant de ces études, on a déterminé que la dose de 0,5 mcg/kg de difélikéfaline a le profil avantages risques le plus favorable et elle était la dose utilisée pour une évaluation plus poussée dans les études de phase III. Les résultats des études de soutien n'ont soulevé aucune préoccupation quant à l'efficacité. Les données sur l'innocuité étaient conformes aux constatations sur l'innocuité des études pivots de phase III et n'ont soulevé aucune autre préoccupation sur l'innocuité.

On a obtenu les principales données probantes sur l’innocuité clinique de Korsuva à partir du regroupement des données sur l’innocuité primaire, qui comprend des données provenant de 848 patients traités au moyen de Korsuva ou à l’aide d’un placebo (424 patients chacun) pendant les phases contrôlées par placebo de 12 semaines des études pivots de phase III, les études KALM‑1 et KALM‑2 (décrites dans la section Efficacité clinique). Les patients du groupe d’innocuité primaire effectuaient une hémodialyse et avaient un prurit modéré à sévère, tel qu’il est défini par les scores de référence de l’échelle WI‑NRS.

On a également évalué les résultats provenant d’un plus grand groupe de données d’innocuité, ce qui comprenait l’exposition offerte par les études KALM‑1 et KALM‑2 et leurs périodes de prolongation ouverte respectives, ainsi que l’exposition offerte par deux autres études de phase III de soutien ouvertes, les études CLIN3101 et CLIN3105. Ce groupe de données d’innocuité plus important comprenait 1 306 patients effectuant une hémodialyse qui présentaient un prurit modéré à grave. Les patients de ce groupe ont été traités au moyen de Korsuva à la dose recommandée de 0,5 mcg/kg de poids corporel sec, 711 patients ayant été exposés de façon continue à Korsuva pendant au moins six mois et 400 patients ayant été exposés de façon continue pendant au moins 12 mois.

Dans le cadre d’analyses combinées contrôlées par placebo, les principales préoccupations en matière d’innocuité relevées pour Korsuva comprenaient la somnolence, les étourdissements, les changements de l’état mental (y compris l’état confusionnel), les perturbations de la démarche, y compris les chutes (peut-être à la suite de vertiges et de somnolence concomitants chez certains patients), les maux de tête, l’hyperkaliémie (incidence plus importante chez les patients qui prenaient des opioïdes de manière concomitante), la paresthésie (terme groupé comprenant la paresthésie, l'hypoesthésie, la paresthésie orale et l'hypoesthésie orale), les nausées et la diarrhée. On a observé une plus grande incidence de la somnolence chez les patients âgés de 65 ans et plus qui ont reçu Korsuva comparativement aux patients plus jeunes. De plus, il y a une augmentation potentielle du risque de somnolence et de vertiges chez les patients qui utilisent des antihistaminiques de façon concomitante pour la sédation, des analgésiques opioïdes ou d’autres dépresseurs du SNC.

Les changements au niveau de la somnolence, des vertiges et de l’état mental observés dans les études cliniques de phase III sont particulièrement notables, car les données non cliniques indiquent une pénétration minimale du SNC par la difélikéfaline (l’ingrédient médicinal dans Korsuva). L’identification de ces événements dans les études cliniques suggère qu’il y a une certaine pénétration de la difélikéfaline dans le SNC à des doses cliniques. Même si la pathogenèse des événements indésirables liés au SNC n’était pas connue au moment de l’autorisation, sur la base des résultats d’études consacrées à l’abus, à la dépendance et au sevrage, on prévoit que la difélikéfaline n'a pas de potentiel significatif d'abus et de dépendance et n’était pas associée aux symptômes de sevrage des opioïdes. De plus, dans toutes les études cliniques sur la difélikéfaline, il n’y a pas eu de rapports d’événements indésirables liés à la mauvaise utilisation, à l’abus, au détournement ou à la dépendance à la difélikéfaline administrée par voie intraveineuse à des doses jusqu’à 80 fois plus élevées que la dose clinique proposée. L’évaluation des données disponibles sur l’innocuité à plus long terme n’a soulevé aucune autre préoccupation importante en matière d’innocuité.

Une barrière hématoencéphalique intacte est importante pour réduire au minimum l’absorption de difélikéfaline dans le SNC. Par conséquent, les patients présentant des perturbations cliniquement importantes de la barrière hématoencéphalique (p. ex., tumeurs malignes cérébrales primaires, métastases au SNC ou autres affections inflammatoires, sclérose en plaques active, maladie d’Alzheimer avancée) peuvent être exposés à un risque de pénétration de la difélikéfaline dans le SNC. La monographie de produit indique donc que Korsuva devrait être prescrit avec prudence chez ces patients, en prenant en considération si les avantages de Korsuva l’emportent sur les risques potentiels pour la personne et en veillant à l’observation des effets potentiels sur le SNC.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Korsuva approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.