Sommaire des motifs de décision portant sur Korsuva
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Korsuva est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Korsuva
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Korsuva, un produit dont l’ingrédient médicinal est difélikéfaline (sous forme d’acétate de difélikéfaline). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Mise à jour : 2023-08-28
Identification numérique de drogue (DIN) :
DIN 02529688 – 50 mcg/ml difélikéfaline, solution, administration intraveineuse
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d’activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
---|---|---|---|
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02529688) | Sans objet | Date de la première vente : 2023-02-06 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 254548 | 2021-09-10 | Délivrance d’un AC 2022-08-16 | Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Korsuva
SMD émis le : 2022-12-16
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Korsuva.
Difélikéfaline (sous forme d'acétate de difélikéfaline)
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02529688 - 50 mcg/ml difélikéfaline, solution, administration intraveineuse
Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 254548
Le 16 août 2022, Santé Canada a émis à l’intention de Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd un Avis de conformité pour le produit médicamenteux Korsuva.
L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l’évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages‑effets nocifs‑incertitudes de Korsuva est considéré comme étant favorable pour le traitement du prurit modéré à grave associé à l’insuffisance rénale chronique chez les patients adultes sous hémodialyse (HD).
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Korsuva, un agoniste des récepteurs opioïdes kappa, a été autorisé pour le traitement du prurit modéré à grave associé à l’insuffisance rénale chronique chez les patients adultes sous hémodialyse (HD).
Santé Canada ne dispose d’aucune donnée concernant l’utilisation dans la population pédiatrique (moins de 18 ans). Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour l’usage pédiatrique.
Les données issues des études cliniques suggèrent que l’utilisation chez les personnes âgées (65 ans ou plus) est associée avec des différences d’innocuité.
Korsuva (50 mcg/ml difélikéfaline, sous forme d’acétate de difélikéfaline) se présente sous forme d’une solution. En plus de l’ingrédient médicinal, la solution contient l’acide acétique, l’acétate de sodium trihydraté, le chlorure de sodium, et l’eau pour injections.
L’utilisation de Korsuva est contre-indiquée chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant.
Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Korsuva est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
2 Pourquoi Korsuva a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Korsuva a un profil avantages‑effets nocifs‑incertitudes favorable pour le traitement du prurit modéré à grave associé à l’insuffisance rénale chronique chez les patients adultes sous hémodialyse (HD).
Le prurit associé à l’insuffisance rénale chronique, aussi connu sous le nom de prurit urémique, est un état systémique commun qui présente un prurit localisé ou généralisé (démangeaison) chez les patients atteints d’une insuffisance rénale chronique qui n’est pas attribuable à une autre cause. La pathophysiologie du prurit associé à l’insuffisance rénale chronique n’est pas entièrement comprise, mais on croit qu’elle est due à une combinaison d’inflammation systémique, de déséquilibre dans le système d’opioïdes endogènes, de dépôt de toxines et de neuropathie périphérique.
La présentation clinique du prurit associé à l’insuffisance rénale chronique varie d’un patient à l’autre et peut fluctuer au fil du temps. La gravité de l’état peut aller de démangeaisons légères n’ayant aucune incidence ou une incidence minimale sur les activités quotidiennes, à des démangeaisons extrêmes qui entraînent de l’agitation, une perturbation du sommeil, de la fatigue, des symptômes de dépression, une réduction de la qualité de vie et des séances de dialyse manquées. Les résultats d’études observationnelles ont laissé entendre que le prurit modéré à grave est associé à un risque de mortalité plus élevé chez les patients effectuant de l’hémodialyse, même après ajustement pour d’autres facteurs de risque. On pense que cette relation est au moins en partie due à la mauvaise qualité du sommeil.
Au moment de l’autorisation de Korsuva, il n’y avait pas de pharmacothérapies approuvées au Canada pour l’indication proposée. Les approches actuelles pour le traitement du prurit associé à l’insuffisance rénale chronique comprennent l’optimisation de l’ordonnance de la dialyse, le traitement optimal de l’hyperparathyroïdie, de l’hyperphosphatémie et de l’hypermagnésie, les émollients topiques, les analgésiques topiques antihistaminiques oraux et les corticostéroïdes. Parmi les autres approches de traitement, il y a l’utilisation hors étiquette de médicaments qui agissent sur le système nerveux central ou le système immunitaire. Toutefois, de tels médicaments sont associés à des profils d’effets secondaires importants et s’appuient sur des données probantes limitées d’efficacité dans le traitement du prurit associé à l’insuffisance rénale chronique. La photothérapie par ultraviolet B (UVB) est une option de traitement pour le prurit associé à l’insuffisance rénale chronique réfractaire, mais elle est associée à un risque accru de cancérogenèse, peut être difficile d’accès et n’est pas recommandée dans certaines circonstances (p. ex., photosensibilité, traitement par immunosuppresseurs).
La difélikéfaline, l’ingrédient médicinal de Korsuva, est une nouvelle substance active et le premier médicament de sa catégorie. C’est un agoniste des récepteurs opioïdes kappa ciblé dont la pénétration dans le système nerveux central (SNC) est limitée et qui ne démontre pas de liaison ou d’activité fonctionnelle aux récepteurs opioïdes mu. Les récepteurs opioïdes sont connus pour moduler les signaux de démangeaison et l’inflammation, l’activation des récepteurs opioïdes réduisant la démangeaison et produisant des effets immunomodulatoires.
Les résultats de deux études pivots de phase III, l’étude KALM‑1 (CLIN3102; 378 patients) et l’étude KALM‑2 (CLIN3103; 473 patients), ont fourni des données probantes sur l’efficacité clinique de Korsuva. Dans les deux études, les patients ont reçu soit Korsuva (0,5 mcg/kg de poids corporel sec), soit un placebo trois fois par semaine pendant une phase à double insu de 12 semaines. Dans l’étude KALM‑1, la phase à double insu a été suivie d’une période d’interruption de deux semaines. Les patients n’ont reçu aucun médicament à l’étude pendant cette période et ont été surveillés pour détecter des signes ou des symptômes de dépendance physique. Dans les deux études, les patients qui ont reçu au moins 30 doses de Korsuva ou de placebo au cours de la phase à double insu de 12 semaines ont eu la possibilité de recevoir Korsuva trois fois par semaine pendant 52 semaines supplémentaires.
Le principal paramètre d’efficacité était une analyse des répondants de la proportion de patients qui ont déclaré avoir une amélioration de ≥ 3 points sur l’échelle d’évaluation numérique de l’intensité des pires démangeaisons (Worst Itching Intensity Numerical Rating Scale; WI‑NRS) sur 24 heures à la 12e semaine dans le groupe traité au moyen de Korsuva par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo. Ce paramètre a été atteint dans les deux études pivots et on a relevé des différences statistiquement importantes dans les analyses de l’intention de traiter (IT) dans les deux études pivots (851 patients au total). Les pourcentages de la moyenne des moindres carrés (MMC) des patients qui déclarent avoir obtenu une amélioration par rapport au niveau de référence de ≥ 3 points sur la WI‑NRS sur 24 heures à la 12e semaine étaient plus élevés dans le groupe traité au moyen de Korsuva que dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Dans l’étude KALM‑1, les pourcentages de la moyenne des moindres carrés étaient de 51,0 % dans le groupe traité au moyen de Korsuva par rapport à 27,6 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo (rapport de cotes de 2,72, p < 0,001). Dans l’étude KALM‑2, les pourcentages de la moyenne des moindres carrés étaient de 54,0 % dans le groupe traité au moyen de Korsuva par rapport à 42,2 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo (rapport de cotes de 1,61, p = 0,020). Dans les deux études, on a noté un effet de traitement à la deuxième et à la troisième semaines et celui‑ci a été maintenu tout au long de la période de traitement à double insu de 12 semaines.
On a principalement évalué l’innocuité clinique de Korsuva au moyen de données obtenues à partir du regroupement des données sur l’innocuité primaire, qui comprend des données provenant de 848 patients des phases contrôlées par placebo de 12 semaines des études KALM‑1 et KALM‑2 qui ont été traités soit au moyen de Korsuva, soit à l’aide d’un placebo (424 patients chacun). On a également évalué les résultats provenant d’un plus grand groupe d’innocuité composé de 1 306 patients, ce qui comprenait les études KALM‑1 et KALM‑2, leurs périodes de prolongation ouverte respectives et deux autres études de phase III de soutien ouvertes (études CLIN3101 et CLIN3105). Les patients de ce groupe ont été traités au moyen de Korsuva à la dose recommandée de 0,5 mcg/kg de poids corporel sec, avec 711 patients, 533 patients, et 400 patients ayant été exposés de façon continue pendant au moins 6 mois, 9 mois, et 12 mois, respectivement.
Dans le cadre d’analyses combinées contrôlées par placebo, les principales préoccupations en matière d’innocuité relevées pour Korsuva comprenaient la somnolence, les étourdissements, les changements de l’état mental (y compris l’état confusionnel), les perturbations de la démarche, y compris les chutes (peut-être à la suite de vertiges et de somnolence concomitants chez certains patients), les maux de tête, l’hyperkaliémie (incidence plus importante chez les patients qui prenaient des opioïdes de manière concomitante), la paresthésie (terme groupé comprenant la paresthésie, l'hypoesthésie, la paresthésie orale et l'hypoesthésie orale), les nausées et la diarrhée. On a observé une plus grande incidence de la somnolence chez les patients âgés de 65 ans et plus comparativement aux patients plus jeunes. De plus, il y a une augmentation potentielle du risque de somnolence et de vertiges chez les patients qui utilisent des antihistaminiques de façon concomitante pour la sédation, des analgésiques opioïdes ou d’autres dépresseurs du SNC.
Les changements au niveau de la somnolence, des vertiges et de l’état mental observés dans les études cliniques de phase III sont particulièrement notables, car les données non cliniques indiquent une pénétration minimale du SNC par la difélikéfaline. L’identification de ces événements dans les études cliniques suggère qu’il y a une certaine pénétration de la difélikéfaline dans le SNC à des doses cliniques. Même si la pathogenèse des événements indésirables liés au SNC n’était pas connue au moment de l’autorisation, sur la base des résultats d’études consacrées à l’abus, à la dépendance et au sevrage, on prévoit que la difélikéfaline n'a pas de potentiel significatif d'abus et de dépendance et n’était pas associée aux symptômes de sevrage des opioïdes. De plus, dans toutes les études cliniques sur la difélikéfaline, il n’y a pas eu de rapports d’événements indésirables liés à la mauvaise utilisation, à l’abus, au détournement ou à la dépendance à la difélikéfaline administrée par voie intraveineuse à des doses jusqu’à 80 fois plus élevées que la dose clinique proposée. L’évaluation des données disponibles sur l’innocuité à plus long terme n’a soulevé aucune autre préoccupation importante en matière d’innocuité.
Une barrière hématoencéphalique intacte est importante pour réduire au minimum l’absorption de difélikéfaline dans le SNC. Par conséquent, les patients présentant des perturbations cliniquement importantes de la barrière hématoencéphalique (p. ex., tumeurs malignes cérébrales primaires, métastases au SNC ou autres affections inflammatoires, sclérose en plaques active ou maladie d’Alzheimer avancée) peuvent être exposés à un risque de pénétration de la difélikéfaline dans le SNC. La monographie de produit indique donc que Korsuva devrait être prescrit avec prudence chez ces patients, en tenant compte de la question de savoir si les avantages de Korsuva l’emportent sur les risques potentiels pour la personne et en veillant à l’observation des effets potentiels sur le SNC.
Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Korsuva. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. Après examen, le PGR a été jugé acceptable.
Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Korsuva qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.
Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Korsuva a été accepté.
D’après les données non cliniques et les études cliniques, Korsuva présente un profil d’innocuité acceptable. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés à l’aide de l’étiquetage et une surveillance adéquate. La monographie de produit de Korsuva comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d’innocuité identifiées.
Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Korsuva?
La Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Korsuva a été examinée dans le cadre de la Vue d’ensemble de l’initiative de partage du travail concernant les nouvelles substances actives, une initiative de partage du travail des organismes nationaux de réglementation de la santé du Canada, de l’Australie, de Singapour, de la Suisse et du Royaume‑Uni (le Consortium Access). Ce partenariat vise à promouvoir la collaboration entre organismes de réglementation, optimiser l’utilisation des ressources, éliminer les tâches en double et renforcer la capacité de chaque organisme afin d’assurer aux consommateurs un accès en temps opportun à des produits thérapeutiques sûrs, efficaces et de qualité supérieure.
Santé Canada a effectué un examen des éléments qualitatifs de la PDN pour Korsuva alors que l’Institut suisse des produits thérapeutiques (Swissmedic) a mené un examen des éléments non cliniques et la Therapeutic Goods Administration (TGA) de l’Australie a mené un examen des éléments cliniques. Le Health Sciences Authority (HSA) de Singapour a participé en tant qu’examinateur. L’examen de la présentation s’est fait en collaboration, chaque organisme de réglementation partageant les résultats de son examen avec les autres. Toutefois, chaque organisme a pris sa décision réglementaire de manière indépendante.
L’examen de la PDN de Korsuva était fondé aussi sur une évaluation critique de l’ensemble du dossier de données présenté à Santé Canada et des examens étrangers effectués, tel que décrit dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada. La méthode 3 a été utilisée pour l’examen de l’élément qualité de la présentation, et la méthode 2 pour l’examen des éléments cliniques et non cliniques.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.
Étapes importantes de la présentation: Korsuva
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle | 2021-09-10 |
Examen préliminaire | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire émise | 2021-10-21 |
Examen | |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée | 2022-07-20 |
Évaluation de la qualité terminée | 2022-07-22 |
Évaluation non clinique terminée | 2022-08-04 |
Examen de l'étiquetage terminé | 2022-08-04 |
Évaluation clinique/médicale terminée | 2022-08-05 |
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des produits pharmaceutiques | 2022-08-16 |
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d’activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des Avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d’autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l’utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l’Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, partie III – Renseignements pour les patients sur les médicaments, à l’avis d’admissibilité, et/ou à la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l’article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Tel que décrit ci-dessus, la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Korsuva a été effectuée dans le cadre de la Vue d’ensemble de l’initiative de partage du travail concernant les nouvelles substances actives. La Therapeutic Goods Administration (TGA) de l’Australie a terminé l’examen de la partie clinique de la PDN de Korsuva. Bien que les agences aient collaboré à l’examen de la présentation, chaque agence a pris sa décision réglementaire de manière indépendante. En outre, l’examen de la partie clinique de la PDN de Korsuva a été effectué selon la méthode 2 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.
Pharmacologie clinique
La pathophysiologie du prurit associé à l’insuffisance rénale chronique est considérée comme étant multifactorielle, elle comprend une inflammation systémique et un déséquilibre dans le système d’opioïdes endogènes (p. ex., la surexposition des récepteurs des opioïdes mu et la diminution concomitante des récepteurs des opioïdes kappa). Les récepteurs opioïdes sont connus pour moduler les signaux de démangeaison et l’inflammation, l’activation des récepteurs opioïdes réduisant la démangeaison et produisant des effets immunomodulatoires.
La difélikéfaline (l’ingrédient médicinal de Korsuva) est un agoniste ciblé des récepteurs des opioïdes kappa. Elle a une faible pénétration du système nerveux central (SNC) et aucune activité de liaison ou fonctionnelle au niveau des récepteurs des opioïdes mu, ce qui évite principalement les effets secondaires associés aux récepteurs mu comme la constipation, l’euphorie, la dépendance et la dépression respiratoire. Les propriétés physicochimiques de la difélikéfaline (peptide hydrophile et synthétique d’acide D‑aminé avec une surface polaire élevée et chargée au pH physiologique) réduisent sa diffusion passive (perméabilité) et son transport actif à travers les membranes (barrière hématoencéphalique), limitant ainsi la pénétration dans le SNC.
L’activation par la difélikéfaline des récepteurs des opioïdes kappa sur les neurones sensoriels périphériques et les cellules immunitaires est considérée comme mécaniquement responsable des effets antipruritiques et anti‑inflammatoires.
Pharmacocinétique
La difélikéfaline présentait une pharmacocinétique proportionnelle à la dose après administration de doses uniques et multiples allant de 0,5 mcg/kg à 2,5 mcg/kg (de 1 à 5 fois la dose recommandée) chez les patients atteints d’une insuffisance rénale chronique et qui subissaient une hémodialyse. On a atteint l’état stable après la deuxième dose et le taux médian d’accumulation allait jusqu’à 1,6.
La liaison des protéines plasmatiques de la difélikéfaline est faible à modérée (de 24 % à 32 %) et demeure non affectée par l’insuffisance rénale. Après l’administration par voie intraveineuse de la difélikéfaline à une dose allant de 1 mcg/kg à 6 mcg/kg chez les patients effectuant une hémodialyse, la liaison des protéines plasmatiques variait de 23 % à 28 %. La difélikéfaline n’est pas métabolisée par les enzymes du cytochrome P450 (CYP), les microsomes hépatiques ou les hépatocytes humains, ou les microsomes rénaux. Dans une étude in vivo sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination chez les humains, la difélikéfaline était le composant prédominant dans les échantillons de plasma, représentant plus de 99 % de la radioactivité en circulation chez les volontaires en bonne santé et chez les patients effectuant une hémodialyse.
L’hémodialyse a réduit les concentrations plasmatiques de difélikéfaline de 70 % à 80 % et la difélikéfaline n’a pas été décelable dans le plasma après deux cycles de dialyse. Après l’administration de la difélikéfaline aux patients effectuant une hémodialyse, 11,2 % de la dose a été excrétée dans l’urine, 58,8 % dans les selles et 19,5 % dans le fluide dialysat.
D’après les résultats d’études in vitro, la difélikéfaline n’est pas un inhibiteur ou un substrat d’enzymes ou de transporteurs cliniquement pertinents. De plus, la difélikéfaline a un potentiel minime ou nul d’induction des enzymes humaines CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. Ces résultats suggèrent que la difélikéfaline n’est pas susceptible d’interagir avec des médicaments administrés conjointement.
Les résultats des analyses pharmacocinétiques de la population n’ont révélé aucune différence cliniquement importante dans la pharmacocinétique de la difélikéfaline en fonction de l’âge, du sexe et de la race ou de l’ethnicité.
Les données disponibles sur les patients effectuant une hémodialyse indiquent qu’aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, les données cliniques chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée sont limitées. La difélikéfaline n’est pas recommandée pour les patients atteints d’insuffisance hépatique grave, car on n’a pas évalué les effets de cette condition sur la pharmacocinétique de la difélikéfaline.
Selon les données disponibles, les patients atteints d’insuffisance rénale légère ont un profil pharmacocinétique comparable à celui des patients en bonne santé. La clairance corporelle totale de la difélikéfaline chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave est réduite par rapport aux participants témoins sains, appariés et les concentrations plasmatiques de difélikéfaline chez les participants effectuant une hémodialyse restent relativement constantes jusqu’à ce qu’elles soient éliminées pendant la dialyse.
Pharmacodynamique
La pénétration de la difélikéfaline dans le SNC (cerveau) est limitée par ses propriétés physicochimiques, qui réduisent au minimum la diffusion passive ou le transport actif à travers les membranes.
On a effectué une étude approfondie de l’intervalle QT dans le cadre de laquelle des volontaires en bonne santé ont reçu de la difélikéfaline sous forme d’une seule dose par voie intraveineuse de 0,5 mcg/kg (la dose clinique) ou d’une seule dose de 3,0 mcg/kg (six fois la dose clinique). Les résultats de cette étude indiquent que la difélikéfaline n’a pas prolongé l’intervalle QT corrigé (QTc) jusqu’à un niveau cliniquement pertinent.
Au cours des études de phase I et II, on a observé une augmentation des concentrations de prolactine sérique dépendante de la dose. Même s’il n’a pas été évalué dans les études de phase III, on a observé un événement indésirable apparu pendant le traitement (EIT) d’augmentation de la prolactine sanguine dans les analyses d’innocuité regroupées de phase III chez un patient traité au moyen de Korsuva. Toutefois, aucun EIT n’a été signalé qui pourrait indiquer des signes cliniques d’hyperprolactinémie chez les patients effectuant une hémodialyse exposés à Korsuva pendant une période maximale d’un an. La pertinence clinique de ces observations reste inconnue.
On a observé des diminutions dépendantes de la dose dans les taux d’hormone thyroïdienne (TSH) et de thyroxine libre au cours d’une étude de phase II effectuée chez des patients japonais, avec un retour aux niveaux de référence après l’interruption du traitement. On a observé une diminution de la TSH et une diminution des niveaux de thyroxine comme EIT chez les patients à la suite de l’administration par voie intraveineuse de la difélikéfaline, alors que ces événements n’ont pas été observés chez les patients auxquels on a administré le placebo. Même si l’on n’a pas évalué la TSH et la thyroxine libre dans les études de phase III, on a détecté un EIT de la diminution de la thyroxine libre dans les analyses d’innocuité regroupées de phase II/III chez un patient traité au moyen de Korsuva. L’enquêteur a considéré que cet EIT était lié au traitement à l’étude. Cependant, il n’y a pas eu de déséquilibre global dans les événements indésirables liés à la thyroïde entre les patients traités au moyen de Korsuva ou à l’aide d’un placebo dans les études de phase III. La pertinence clinique de ces observations reste inconnue.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Korsuva approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
Les données probantes sur l’efficacité clinique de Korsuva (difélikéfaline) ont été fournies au moyen de deux études pivots de phase III, l’étude KALM‑1 (CLIN3102; 378 patients) et l’étude KALM‑2 (CLIN3103; 473 patients), a fourni des données probantes sur l’efficacité clinique de Korsuva. Les deux études comprenaient une phase à double insu de 12 semaines au cours de laquelle les patients ont reçu soit Korsuva à une dose de 0,5 mcg/kg de poids corporel sec, soit un placebo trois fois par semaine. Dans l’étude KALM‑1, la période de traitement à double insu a été suivie d’une période d’interruption de deux semaines conçue pour évaluer les signes ou les symptômes potentiels de sevrage de drogue. Les patients n’ont reçu aucun médicament à l’étude pendant cette période et ont été surveillés pour détecter des signes ou des symptômes de dépendance physique. Dans les deux études, les patients qui ont reçu au moins 30 doses de Korsuva ou de placebo au cours de la phase à double insu de 12 semaines ont eu la possibilité de recevoir de manière ouverte une dose de 0,5 mcg/kg de poids corporel sec de Korsuva trois fois par semaine pendant 52 semaines supplémentaires.
Les patients inclus dans les deux études pivots devaient être âgés d’au moins 18 ans, effectuer une hémodialyse trois fois par semaine pour une insuffisance rénale chronique au stade ultime (IRSU) et avoir une note moyenne de référence de > 4 (dans l’étude KALM‑1) ou de ≥ 5 (dans l’étude KALM‑2) sur l’échelle d’évaluation numérique de l’intensité des pires démangeaisons (Worst Itching Intensity Numerical Rating Scale; WI‑NRS) sur 24 heures. La WI‑NRS est une échelle de cotation numérique validée pour l’évaluation de l’intensité des démangeaisons chroniques, allant de 0 (sans démangeaisons) à 10 (démangeaisons les plus désagréables possibles). Les patients ont été autorisés à continuer leurs traitements antipruritiques actuels, à condition qu’il n’y ait eu aucun changement dans les 14 jours précédant le dépistage. Les patients recevant une photothérapie aux ultraviolets B continuelle ont été exclus.
Le principal paramètre d’efficacité, qui a été atteint dans les deux études pivots, était une analyse des répondants de la proportion de patients qui ont déclaré avoir une amélioration de ≥ 3 points sur la WI‑NRS sur 24 heures à la 12e semaine dans le groupe traité au moyen de Korsuva par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo. La justification de ce paramètre en tant que seuil cliniquement significatif a été fondée sur une analyse psychométrique publiée et les résultats de l’étude d’innocuité de phase II, l’étude CR845‑CLIN2101, qui l’appuie. On a relevé des différences statistiquement importantes dans les analyses de l’intention de traiter (IT) dans les deux études pivots (851 patients au total). Les pourcentages de la moyenne des moindres carrés (MMC) des patients qui déclarent avoir obtenu une amélioration par rapport au niveau de référence de ≥ 3 points sur la WI‑NRS sur 24 heures à la 12e semaine étaient plus élevés dans le groupe traité au moyen de Korsuva que dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Dans l’étude KALM‑1, les pourcentages de la moyenne des moindres carrés étaient de 51,0 % dans le groupe traité au moyen de Korsuva par rapport à 27,6 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo (rapport de cotes de 2,72, p < 0,001). Dans l’étude KALM‑2, les pourcentages de la moyenne des moindres carrés étaient de 54,0 % dans le groupe traité au moyen de Korsuva par rapport à 42,2 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo (rapport de cotes de 1,61, p = 0,020). Dans les deux études, on a noté un effet de traitement à la deuxième et à la troisième semaines et celui‑ci a été maintenu tout au long de la période de traitement à double insu de 12 semaines.
Les principaux paramètres secondaires d’efficacité comprenaient une analyse des répondants de la WI‑NRS fondée sur la proportion de patients obtenant une amélioration de ≥ 4 points (un seuil plus prudent que le paramètre principal) et d’autres résultats validés déclarés par le patient évaluant l’incidence sur la qualité de vie. Les pourcentages de la moyenne des moindres carrés (MMC) des patients qui déclarent avoir obtenu une amélioration par rapport au niveau de référence de ≥ 4 points sur la WI‑NRS à la 12e semaine étaient plus élevés dans le groupe traité au moyen de Korsuva que dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Dans les deux études, cette différence était statistiquement importante. Dans l’étude KALM‑1, les pourcentages de la moyenne des moindres carrés étaient de 38,9 % dans le groupe traité au moyen de Korsuva par rapport à 18,0 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo (rapport de cotes de 2,89, p < 0,001). Dans l’étude KALM‑2, les pourcentages de la moyenne des moindres carrés étaient de 41,2 % dans le groupe traité au moyen de Korsuva par rapport à 28,4 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo (rapport de cotes de 1,77, p = 0,010). Les résultats des mesures supplémentaires validées de la qualité de vie (c’est‑à‑dire le changement par rapport au niveau de référence des scores totaux sur l’échelle Skindex‑10 et l’échelle 5‑D Itch à la 12e semaine) appuyaient également de façon générale l’efficacité de Korsuva dans la population de patients cible.
Indication
Santé Canada a approuvé l’indication suivante :
- Korsuva (difélikéfaline) est indiqué pour le traitement du prurit modéré à grave associé à l’insuffisance rénale chronique chez les patients adultes sous hémodialyse.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Korsuva approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
Les données provenant de trois études randomisées de phase II (études CR845-CLIN2005, CR845-CLIN2101 et PR-13A9-P2-A) ont été présentées et évaluées comme étant des études d'innocuité à l'appui. D'après les observations provenant de ces études, on a déterminé que la dose de 0,5 mcg/kg de difélikéfaline a le profil avantages risques le plus favorable et elle était la dose utilisée pour une évaluation plus poussée dans les études de phase III. Les résultats des études de soutien n'ont soulevé aucune préoccupation quant à l'efficacité. Les données sur l'innocuité étaient conformes aux constatations sur l'innocuité des études pivots de phase III et n'ont soulevé aucune autre préoccupation sur l'innocuité.
On a obtenu les principales données probantes sur l’innocuité clinique de Korsuva à partir du regroupement des données sur l’innocuité primaire, qui comprend des données provenant de 848 patients traités au moyen de Korsuva ou à l’aide d’un placebo (424 patients chacun) pendant les phases contrôlées par placebo de 12 semaines des études pivots de phase III, les études KALM‑1 et KALM‑2 (décrites dans la section Efficacité clinique). Les patients du groupe d’innocuité primaire effectuaient une hémodialyse et avaient un prurit modéré à sévère, tel qu’il est défini par les scores de référence de l’échelle WI‑NRS.
On a également évalué les résultats provenant d’un plus grand groupe de données d’innocuité, ce qui comprenait l’exposition offerte par les études KALM‑1 et KALM‑2 et leurs périodes de prolongation ouverte respectives, ainsi que l’exposition offerte par deux autres études de phase III de soutien ouvertes, les études CLIN3101 et CLIN3105. Ce groupe de données d’innocuité plus important comprenait 1 306 patients effectuant une hémodialyse qui présentaient un prurit modéré à grave. Les patients de ce groupe ont été traités au moyen de Korsuva à la dose recommandée de 0,5 mcg/kg de poids corporel sec, 711 patients ayant été exposés de façon continue à Korsuva pendant au moins six mois et 400 patients ayant été exposés de façon continue pendant au moins 12 mois.
Dans le cadre d’analyses combinées contrôlées par placebo, les principales préoccupations en matière d’innocuité relevées pour Korsuva comprenaient la somnolence, les étourdissements, les changements de l’état mental (y compris l’état confusionnel), les perturbations de la démarche, y compris les chutes (peut-être à la suite de vertiges et de somnolence concomitants chez certains patients), les maux de tête, l’hyperkaliémie (incidence plus importante chez les patients qui prenaient des opioïdes de manière concomitante), la paresthésie (terme groupé comprenant la paresthésie, l'hypoesthésie, la paresthésie orale et l'hypoesthésie orale), les nausées et la diarrhée. On a observé une plus grande incidence de la somnolence chez les patients âgés de 65 ans et plus qui ont reçu Korsuva comparativement aux patients plus jeunes. De plus, il y a une augmentation potentielle du risque de somnolence et de vertiges chez les patients qui utilisent des antihistaminiques de façon concomitante pour la sédation, des analgésiques opioïdes ou d’autres dépresseurs du SNC.
Les changements au niveau de la somnolence, des vertiges et de l’état mental observés dans les études cliniques de phase III sont particulièrement notables, car les données non cliniques indiquent une pénétration minimale du SNC par la difélikéfaline (l’ingrédient médicinal dans Korsuva). L’identification de ces événements dans les études cliniques suggère qu’il y a une certaine pénétration de la difélikéfaline dans le SNC à des doses cliniques. Même si la pathogenèse des événements indésirables liés au SNC n’était pas connue au moment de l’autorisation, sur la base des résultats d’études consacrées à l’abus, à la dépendance et au sevrage, on prévoit que la difélikéfaline n'a pas de potentiel significatif d'abus et de dépendance et n’était pas associée aux symptômes de sevrage des opioïdes. De plus, dans toutes les études cliniques sur la difélikéfaline, il n’y a pas eu de rapports d’événements indésirables liés à la mauvaise utilisation, à l’abus, au détournement ou à la dépendance à la difélikéfaline administrée par voie intraveineuse à des doses jusqu’à 80 fois plus élevées que la dose clinique proposée. L’évaluation des données disponibles sur l’innocuité à plus long terme n’a soulevé aucune autre préoccupation importante en matière d’innocuité.
Une barrière hématoencéphalique intacte est importante pour réduire au minimum l’absorption de difélikéfaline dans le SNC. Par conséquent, les patients présentant des perturbations cliniquement importantes de la barrière hématoencéphalique (p. ex., tumeurs malignes cérébrales primaires, métastases au SNC ou autres affections inflammatoires, sclérose en plaques active, maladie d’Alzheimer avancée) peuvent être exposés à un risque de pénétration de la difélikéfaline dans le SNC. La monographie de produit indique donc que Korsuva devrait être prescrit avec prudence chez ces patients, en prenant en considération si les avantages de Korsuva l’emportent sur les risques potentiels pour la personne et en veillant à l’observation des effets potentiels sur le SNC.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Korsuva approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Tel que décrit ci-dessus, la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Korsuva a été effectué dans le cadre de la Vue d’ensemble de l’initiative de partage du travail concernant les nouvelles substances actives. L’institut suisse des produits thérapeutiques (Swissmedic) a effectué l’examen de l’élément non clinique de la PDN de Korsuva. Bien que les agences aient collaboré à l’examen de la présentation, chaque agence a pris sa décision réglementaire de manière indépendante. En outre, l’examen de l’élément non clinique de la PDN de Korsuva a été effectué selon la méthode 2 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.
On a effectué des études toxicologiques à dose unique chez des souris, des rats et des singes. La difélikéfaline a été administrée par voie intraveineuse aux souris à des doses allant de 50 mg/kg à 200 mg/kg. La mortalité est survenue en moins de 30 minutes chez tous les animaux ayant reçu la dose de 200 mg/kg. On a déterminé que la dose unique maximale tolérée (DMT) était de 100 mg/kg. On a effectué une étude de détermination de la gamme de doses chez les rats, au cours de laquelle on a observé de la léthargie, une diminution du gain corporel et une réduction de la consommation alimentaire à des doses allant de 50 mg/kg à 100 mg/kg. En raison des préoccupations concernant la tolérabilité de la dose répétée plus élevée, on a choisi la dose de 25 mg/kg/jour pour la phase de détermination de la dose à dose répétée. Chez les singes, on a administré des doses uniques de difélikéfaline allant de 0,5 mg/kg à 16 mg/kg par voie intraveineuse. On a observé des signes cliniques à partir de 4 mg/kg et ils ont augmenté en gravité et en durée à des doses plus élevées. Une intervention vétérinaire était requise chez un animal qui a reçu la dose de 16 mg/kg. On a déterminé que la DMT unique chez les singes était de 8 mg/kg.
On a effectué de multiples études toxicologiques à doses répétées chez des rats, y compris une étude de 28 jours dans laquelle des doses de difélikéfaline administrées aux animaux variaient de 1 mg/kg/jour à 25 mg/kg/jour et des études de 13 semaines et de 26 semaines au cours desquelles les doses variaient de 0,25 mg/kg/jour à 25 mg/kg/jour. À la dose élevée de 25 mg/kg/jour, la marge d’exposition moyenne (fondée sur la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps [SSC]) dépassait l’exposition clinique de 50 fois supérieure à la dose thérapeutique proposée de 0,5 mcg/kg/dose. Les effets indésirables observés systématiquement dans toutes les études et dans tous les niveaux de dose comprenaient des observations cliniques et des effets sur le poids corporel et la consommation alimentaire. Ces résultats étaient transitoires et attribués aux effets pharmacodynamiques et secondaires exagérés. On a observé des effets testiculaires liés à la difélikéfaline à une fréquence habituellement faible chez les rats et principalement à la dose élevée de 25 mg/kg/jour. En raison de l’observation d’effets testiculaires à des marges d’exposition élevées, on s’attend à ce que ces effets posent un faible risque clinique.
Les études toxicologiques à doses répétées chez les singes comprenaient une étude de 28 jours dans laquelle les animaux se faisaient administrés des doses de difélikéfaline allant de 0,25 mg/kg/jour à 4 mg/kg/jour et des études de 13 semaines et de 39 semaines dans lesquelles les doses variaient de 0,06 mg/kg/jour à 1 mg/kg/jour. À la dose élevée de 1 mg/kg/jour, la marge d’exposition moyenne (fondée sur la SSC) dépassait l’exposition clinique de 50 fois supérieure à la dose thérapeutique proposée de 0,5 mcg/kg/dose. Comme on l’a observé dans les études sur les rats, les effets les plus constants liés à la difélikéfaline chez les singes comprenaient des observations cliniques et des effets sur le poids corporel et la consommation alimentaire. On a observé des signes cliniques à des doses de 0,25 mg/kg/jour et plus qui étaient de nature transitoire et étaient habituellement en fonction de la dose en ce qui concerne l’incidence, la gravité et la durée. Dans l’une des études de 39 semaines, un jour de congé de dosage était requis pour les animaux du groupe recevant la dose de 1 mg/kg/jour en raison de la gravité des signes cliniques observés. De plus, une seule femelle du groupe recevant la dose de 1 mg/kg/jour est décédée prématurément, bien que la relation avec la difélikéfaline soit incertaine. On a observé une perte de poids corporelle dépendante de la dose à des niveaux de dose de 0,25 mg/kg/jour et plus après la première dose, qui était associée à une réduction de la consommation alimentaire. Cependant, les poids moyens dans ces groupes étaient semblables aux valeurs de contrôle dans les trois jours à deux semaines suivant le début de la dose.
Les résultats des études de toxicité pour le développement et la reproduction n’ont pas permis d’identifier de préoccupations relatives à la fécondité et à l’accouplement, ni au développement embryonnaire, prénatal et postnatal à des expositions cliniquement pertinentes. Une constatation notable en ce qui concerne la toxicité maternelle était l’association entre la difélikéfaline et une diminution des gestations chez les lapines.
La difélikéfaline a été détectée dans le plasma fœtal, ce qui indique que le transfert placentaire de la difélikéfaline se produit. Cependant, d’après les résultats des études de toxicité sur la reproduction, elle n’était pas associée à la toxicité embryonnaire. On a également démontré que la difélikéfaline passait dans le lait, mais il n’y avait pas de niveaux quantifiables dans l’échantillon analysé dans le plasma des petits qui sont allaités.
Les études effectuées n’ont soulevé aucune préoccupation concernant la génotoxicité, la cancérogénicité, la phototoxicité, l’immunotoxicité ou la tolérance locale.
Les résultats d’études spécialisées indiquent que la difélikéfaline présente un faible risque d’abus ou de dépendance.
La monographie de produit de Korsuva présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Korsuva, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Korsuva approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Tel que décrit ci-dessus, la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Korsuva a été effectuée dans le cadre de la Vue d’ensemble de l’initiative de partage du travail concernant les nouvelles substances actives. Santé Canada a terminé l’examen de l’élément qualitatif de la PDN de Korsuva. Bien que les agences aient collaboré à l’examen de la présentation, chaque agence a pris sa décision réglementaire de manière indépendante. En outre, l’examen de l’élément qualitatif de la PDN de Korsuva a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.
L’information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Korsuva montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. La formulation et le processus de fabrication utilisés pour les lots cliniques se sont avérés représentatifs de ceux proposés pour les lots commerciaux. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 30 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).
On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c’est-à-dire qu’elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (l’ICH) et/ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues.
Aucun excipient d’origine humaine ou animale n’est utilisé pour la fabrication du produit médicamenteux.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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KORSUVA | 02529688 | VIFOR FRESENIUS MEDICAL CARE RENAL PHARMA LTD | Difélikéfaline (acétate de difélikéfaline) 50 MCG / ML |