Sommaire des motifs de décision portant sur Albrioza

Pharmacologie clinique

Le mécanisme par lequel le phénylbutyrate sodique et l’ursodoxicoltaurine (les ingrédients médicinaux d’Albrioza) exercent leur effet thérapeutique chez les patients atteints de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) est inconnu. In vitro, la combinaison du phénylbutyrate sodique et de l’ursodoxicoltaurine peut réduire la mort des cellules neuronales. L’activité peut être attribuée au phénylbutyrate sodique, à l’ursodoxicoltaurine, à leurs métabolites ou à leurs dérivés.

La justification de l’utilisation du phénylbutyrate sodique et de l’ursodoxicoltaurine pour le traitement de la SLA était fondée sur l’historique des publication sur chaque entité dans le traitement de divers troubles neurologiques, y compris la SLA. Le promoteur a proposé des voies mécanistes particulières par lesquelles chaque composante peut contribuer aux actions de la combinaison, mais ces contributions demeurent spéculatives.

Le phénylbutyrate est un acide gras aromatique à chaîne courte approuvé au Canada pour la réduction de l’ammoniac plasmatique élevé dans les cas de troubles du cycle de l’urée. Il est rapidement métabolisé, principalement dans le foie, en phénylacétate, un autre acide gras aromatique à chaîne courte. Le phénylacétate (également un composé endogène de la flore intestinale) est à son tour rapidement métabolisé en phénylacétylglutamine, qui est excrété par les reins.

L’ursodoxicoltaurine est un acide biliaire naturel (secondaire et hydrophile), tout comme les deux dérivés : l’acide ursodésoxycholique et l’acide glycoursodésoxycholique. Comme pour tous les acides biliaires, ces entités sont soumises à une circulation entérohépatique importante, de sorte que, dans des conditions physiologiques, moins de 10 % de la masse totale d’acide biliaire atteint la circulation systémique. Au Canada, l’ursodiol est approuvé pour le traitement des maladies cholestatiques du foie. De plus, l’acide biliaire injectable, l’acide désoxycholique est approuvé pour la réduction de la graisse sous-mentonnière.

Le promoteur a fourni deux rapports pour appuyer la pharmacologie clinique du produit combiné :

• une étude pharmacocinétique à dose unique, chez des adultes volontaires en bonne santé nourris versus à jeun (nombre de patients [n] = 14);
• échantillonnage clairsemé chez les patients atteints de la SLA (n = 89) dans l’étude pivot de phase II sur l’innocuité et l’efficacité : un échantillon recueilli au cours des visites à la 12^e et 24^e semaine, soit une heure ou quatre heures après l’administration de la dose.

Un modèle pharmacocinétique de population a été élaboré à partir des études susmentionnées. Le modèle appuie les prédictions de l’exposition au phénylbutyrate sodique et au phénylacétate chez les patients atteints de la SLA, notamment :

• la concentration maximale moyenne observée sérique (C_max) à l’état stationnaire de 131 μg/ml pour le phénylbutyrate sodique et de 24 μg/ml pour le phénylacétate;
• l’élimination de la circulation sanguine dans les six heures suivant l’administration de la dose;
• la cinétique non linéaire saturable pour le métabolisme du phénylacétate;
• une augmentation importante (~ 100 %) de l’exposition au phénylbutyrate sodique et au phénylacétate à jeun et de l’exposition au phénylacétate (~ 50 %) avec un poids corporel faible (< 70 kg par rapport à > 70 kg). Il y a un potentiel d’additivité lorsque les deux facteurs se conjuguent.

Les concentrations plasmatiques d’ursodoxicoltaurine et de dérivés étaient habituellement à l’intérieur des intervalles signalés, mais une variabilité élevée empêchait l’identification des effets de covariables (âge, poids corporel, sexe ou utilisation d’antibiotiques). Aucune analyse pharmacocinétique de la population n’a été effectuée pour les dérivés d’ursodoxicoltaurine, compte tenu de l’important recyclage entérohépatique.

On n’a effectué aucune étude approfondie sur l’intervalle QT. Le promoteur doit terminer et soumettre les résultats de la sous-étude prévue de la prolongation de l’intervalle QTc et de l’exposition à Albrioza chez au moins 50 participants.

La pharmacologie secondaire a démontré la possibilité d’effets « hors cible » pour le phénylbutyrate sodique et l’ursodoxicoltaurine ainsi que leurs métabolites et dérivés respectifs, par l’intermédiaire de multiples récepteurs et systèmes organiques. On a tenu compte de ce qui suit : décennies d’utilisation comme produits pour les troubles hépatiques, une abondante documentation faisant état de l’utilisation chez les humains à d’autres fins (et des réactions indésirables établies) et la nature endogène des composés.

Au cours de l’examen, on a relevé des lacunes dans le programme de pharmacologie clinique, notamment ce qui suit :

• aucune donnée sur l’exposition-réponse, ce qui empêchait l’optimisation de la dose;
• aucune étude pharmacocinétique particulière (p. ex., insuffisance hépatique ou rénale) ou de facteur extrinsèque (p. ex., interaction entre médicaments) pour éclairer les recommandations en matière de dosage;
• aucune évaluation de l’effet des ingrédients pharmaceutiques actifs combinés par rapport aux ingrédients pharmaceutiques actifs individuels;
• aucune évaluation du potentiel d’interaction médicamenteuse entre les deux composants;
• si le métabolite de phénylacétate et les dérivés des entités mères (ursodiol, acide glycoursodésoxycholique) contribuent à la pharmacologie primaire et dans quelle mesure le font-ils.

Les incertitudes qui en découlent ont été prises en compte dans l’ensemble des données, le contexte de la maladie et la population de patients, et elles ont été traitées avec un libellé prudent et préventif approprié dans la monographie de produit d’Albrioza. Dans le cadre des conditions conformément à la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C), le promoteur a accepté de fournir des renseignements supplémentaires pour combler certaines des lacunes relevées dans le programme actuel de pharmacologie clinique.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Albrioza approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité d’Albrioza pour le traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) était fondée sur une seule étude de phase II (étude Centaur) menée chez des patients américains atteints de la SLA. L’étude Centaur visait à déterminer si Albrioza jumelé à la norme de soins pouvait offrir des résultats supérieurs à la norme de soins seule. Pour les patients qui ont effectué l’étude Centaur, on a ajouté une période de prolongation ouverte et elle a également été incluse pour évaluer l’innocuité à long terme d’Albrioza.

Étude Centaur

Cette étude était une étude randomisée de 24 semaines contrôlée par placebo et à double insu, effectuée chez des patients atteints de SLA familiale ou sporadique, comme définis par les critères El Escorial révisés de la Fédération mondiale de neurologie. L’étude Centaur a permis d’inscrire un total de 137 patients dans 25 sites aux États-Unis d’Amérique.

La conception de l’étude consistait en une répartition aléatoire des patients selon un ratio de 2:1 pour recevoir soit Albrioza (n = 89), soit un placebo (n = 48) pendant 24 semaines (population de l’intention de traiter [IT]). Deux des patients répartis aléatoirement dans le groupe traité au moyen d’Albrioza n’ont pas reçu d’évaluation d’efficacité de suivi. Par conséquent, la population modifiée de l’IT (ITm) comprenait 135 patients, dont 87 patients dans le groupe traité au moyen d’Albrioza et 48 patients dans le groupe traité à l’aide d’un placebo.

Une fois qu’ils ont été répartis aléatoirement, les patients ont reçu le contenu d’un sachet d’Albrioza ou d’un placebo, une fois par jour pendant les trois premières semaines en fonction de leur groupe de traitement assigné. Après trois semaines de traitement, on a augmenté la dose à un sachet deux fois par jour, si elle était bien tolérée.

Les caractéristiques de base de la maladie étaient habituellement comparables entre les deux groupes de traitement; 95 % étaient Caucasiens, l’âge médian était de 57,7 ans (tranche d’âge : de 18 ans à moins de 80 ans), et 68 % étaient des hommes. Trente pour cent des patients du groupe traité au moyen d’Albrioza étaient des patients présentaient un début d’atteinte des fonctions bulbaires par rapport à 21 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Les patients inscrits présentaient un début de symptôme de SLA dans les 18 derniers mois et une capacité vitale lente supérieure à 60 % de la capacité prévue. En moyenne, les patients ont reçu un diagnostic de SLA six mois avant le niveau de référence de l’étude avec un délai approximatif de 13,5 mois depuis l’apparition du premier symptôme.

Le paramètre principal d’efficacité était la comparaison du taux (c’est-à-dire la pente) de réduction dans les scores totaux de l’échelle révisée de cotation fonctionnelle de la SLA (ALSFRS-R) entre Albrioza plus la norme de soins par rapport à la norme de soins seule, par rapport au niveau de base à la 24^e semaine au sein de la population ITm. L’échelle ALSFRS-R consiste en 12 questions qui évaluent la fonction motrice fine, la fonction motrice brute, les fonctions bulbaires et les fonctions respiratoires des patients atteints de SLA (parole, salivation, déglutition, écriture, coupe de nourriture, habillage et hygiène, se tourner dans le lit, la marche, monter les escaliers, dyspnée, orthopnée et insuffisance respiratoire). Chaque article est ensuite noté de 0 à 4, et les notes plus élevées représentent une plus grande capacité fonctionnelle.

Des paramètres secondaires ont également été inclus comprenant le taux de déclin de la force musculaire fondé sur le test exact de la force isométrique des membres (Accurate Test of Limb Isometric Strength) (ATLIS), les biomarqueurs de mort neuronale, la mesure de la fonction pulmonaire fondée sur la capacité vitale lente et la survie (composite du délai avant le décès, la trachéostomie, la ventilation assistée permanente et l’hospitalisation).

D’après les scores de l’ALSFRS-R, les résultats obtenus de l’étude de Centaur ont démontré que le paramètre d’efficacité primaire a été atteint. Lorsqu’on compare les groupes traités à l’aide d’un placebo et au moyen d’Albrioza, les résultats ont montré que le déclin des scores de l’échelle ALSFRS-R par rapport au niveau de référence était statistiquement beaucoup moins élevé chez les patients traités au moyen d’Albrioza que chez les patients traités à l’aide d’un placebo sur une période de 24 semaines (écart estimé absolu de 2,32 points avec le modèle de référence partagé, p = 0,03). Les taux moyens estimés du score de l’échelle ALSFRS-R étaient de -1,24 point par mois avec Albrioza et de -1,66 point par mois avec un placebo (écart de 0,42 point par mois; p = 0,03). L’analyse a posteriori de l’IT, y compris les 137 patients répartis aléatoirement, était semblable à l’analyse de l’ITm. De plus, l’effet d’Albrioza a été conservé dans les analyses de sensibilité lorsqu’on corrige les effets de l’utilisation concomitante du traitement standard de la SLA (riluzole et édaravone), sans différence importante notée entre Albrioza utilisé seul ou avec l’édaravone, le riluzole ou les deux. Cependant, aucun des paramètres secondaires n’a atteint une importance statistique par rapport au placebo.

Même si les données de l’étude unique Centaur de phase II sont prometteuses, puisque le critère d’efficacité primaire a été atteint, les résultats ne sont pas substantiels ni convaincants. On a cerné certains problèmes avec la mise en œuvre et les analyses de l’étude qui limitent l’interprétation et la robustesse des résultats. Voici quelques-uns de ces problèmes : petite taille de l’échantillon de patients, courte durée de l’étude, un taux plus élevé d'utilisation du riluzole et de l'édaravone comme traitement de fond dans le groupe placebo, un taux plus élevé d'initiation d'edaravone ou de riluzone suite à la ligne de base chez les patients traités au moyen d’Albrioza, hypothèse de linéarité du déclin fonctionnel au fil du temps dans l’analyse primaire de la pente d’efficacité (qui n’est pas établie), possibilité de la levée de l’insu en raison d’événements indésirables gastro-intestinaux et de goût amer, beaucoup de données manquantes à la 24^e semaine et interruption importante par le patient. Il convient de noter qu’un plus grand nombre de patients traités au moyen d’Albrioza que de patients traités à l’aide d’un placebo ont interrompu le traitement en raison d’événements indésirables et de la progression de la maladie, et qu’un plus grand nombre de patients traités à l’aide d’un placebo ont terminé l’étude. De plus, les résultats concernant le paramètre primaire étaient modestes, les paramètres secondaires n’ont pas atteint une importance statistique, il n’y a pas eu de signalement de perte de données en raison du taux de mortalité dans l’analyse primaire, la trachéostomie et les hospitalisations ont été incluses dans la définition de survie sans évaluer les décès seulement et on a signalé aucun avantage de survie à la 24^e semaine. De plus, comme les données probantes étaient fondées sur une population ayant un diagnostic récent et une bonne fonction respiratoire, l’efficacité chez les patients atteints d’une maladie plus avancée n’a pas pu être déterminée.

Compte tenu des problèmes susmentionnés, Santé Canada a déterminé qu’il est nécessaire d’obtenir d’autres données probantes provenant d’une étude contrôlée par placebo dans une plus grande population pour confirmer les avantages cliniques. À ce titre, Amylyx Pharmaceuticals Inc. s’est engagée à fournir le rapport final de l’étude de confirmation de phase III contrôlée par placebo sur Albrioza dans le but d’appuyer un avantage clinique.

Étude de prolongation ouverte

On a ajouté une étude de prolongation continue ouverte pour une période allant jusqu’à 132 semaines pour les patients qui ont terminé l’étude Centaur de phase II de 24 semaines. L’objectif principal de l’étude de prolongation ouverte était d’évaluer l’innocuité à long terme d’Albrioza. Au total, 56 patients du groupe traité au moyen d’Albrioza (RA) et 34 patients du groupe traité à l’aide d’un placebo (RP) ont été inscrits à l’étude de prolongation ouverte et traités au moyen d’Albrioza.

Les paramètres secondaires comprenaient, par ordre hiérarchique, le taux de déclin du score de l’échelle ALSFRS-R, le taux de principaux événements de l’étude (le décès, la trachéostomie, la ventilation assistée permanente et l’hospitalisation), le taux de progression supérieur et inférieur dans le test exact de la force isométrique des membres (ATLIS), le taux de progression de la capacité vitale lente, le taux de progression dans les domaines de l’échelle ALSFRS-R et le score de progression total de l’ATLIA.

D’après l’échelle ALSFRS-R, les résultats obtenus de l’étude de prolongation ouverte ont démontré que le taux de déclin était beaucoup moins élevé dans le groupe RA que dans le groupe RP. De plus, les patients traités plus tôt et plus longtemps au moyen d’Albrioza ont conservé des capacités motrices plus élevées que ceux dont l’amorce d’Albrioza a été retardée de 24 semaines. D’autres mesures n’étaient habituellement pas importantes.

Cependant, même si on a atteint le critère d’efficacité primaire et que les données de l’étude de prolongation ouverte sont prometteuses, on a noté certains problèmes en ce qui concerne l’interprétation et la robustesse des données recueillies. Voici quelques-uns de ces problèmes : la conception de l’étude ouverte, le faible taux de participation (66 %) des patients participant à la phase contrôlée, le taux élevé d’interruption, la grande quantité de données manquantes concernant les interruptions (seulement 40 % avec des mesures de l’échelle ALSFRS-R à la 48^e semaine) et les décès pendant l’étude (un taux de mortalité de 15 % à 20 % à la 48^e semaine) non inclus dans les analyses fonctionnelles. De plus, l’hypothèse de la linéarité des paramètres d’efficacité sur une longue période était incertaine, le taux de décès seul n’était pas rapporté, l’utilisation de la trachéostomie et des hospitalisations dans l’analyse de survie a des limites et ces événements n’ont pas été recueillis au cours du suivi de la survie.

Conclusion sur l’efficacité

Dans l’ensemble, les données provenant de l’étude Centaur unique de phase II et de l’étude de prolongation ouverte sont considérées comme étant prometteuses plutôt que substantielles. Les problèmes identifiés dans les deux études en ce qui concerne la conduite et les analyses limitent l’interprétation et la robustesse des résultats.

De plus, comme les données probantes sont fondées sur une population restreinte de personnes atteintes de SLA ayant un diagnostic plus récent et une bonne fonction respiratoire, l’efficacité chez les patients atteints d’une maladie plus avancée ne peut être déterminée. Par conséquent, on a déterminé que d’autres données probantes provenant d’une étude clinique contrôlée par placebo effectuée dans une plus grande population sont nécessaires pour confirmer les avantages cliniques.

En se fondant sur le profil avantages-effets nocifs-incertitudes du produit, on a décidé de délivrer l’autorisation de mise en marché au promoteur en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en reconnaissance des données probantes prometteuses, mais non confirmées d’efficacité clinique. Amylyx Pharmaceuticals s’est engagée à fournir le rapport final pour l’étude de confirmation de phase III contrôlée par placebo visant à vérifier l’avantage clinique.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Albrioza a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

• Albrioza (phénylbutyrate sodique et ursodoxicoltaurine) est indiqué pour le traitement des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Albrioza approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a évalué l’innocuité clinique d’Albrioza au cours d’une seule étude de phase II de 24 semaines (étude Centaur) et de son étude de prolongation ouverte à long terme allant jusqu’à 132 semaines. Les renseignements sur les deux études ont déjà été décrits dans la section Efficacité clinique.

Dans l’étude Centaur, les événements indésirables apparus en cours de traitements (EIT) les plus courants comprenaient ceux qui suivent : diarrhée (placebo = 10 %; Albrioza = 18 %), les nausées (placebo = 4 %; Albrioza = 9 %), la constipation (placebo = 4 %; Albrioza = 8 %), le malaise abdominal, la douleur et la douleur haute (placebo = 2 %; Albrioza = 10 %), la fatigue (placebo = 2 %; Albrioza = 8 %), la protéinurie (placebo = 4 %; Albrioza = 6 %), la diminution de l’appétit (placebo = 4 %; Albrioza = 7 %), les étourdissements (placebo = 2 %; Albrioza = 6 %), la somnolence (placebo = 0 %; Albrioza = 3 %). Au total, on a évalué que six EIT liés au médicament chez cinq patients du groupe traité au moyen d’Albrioza (diverticulite, diarrhée, néphrolithiase, dépression, fatigue et nausées) et chez deux patients du groupe traité à l’aide d’un placebo (diarrhée et néphrolithiase) était sérieux ou graves. Dans l’ensemble, cinq patients (6 %) traités au moyen d’Albrioza et deux patients (4 %) traités à l’aide d’un placebo sont décédés au cours de l’étude de 24 semaines, la majorité d’entre eux étant atteints d’une insuffisance respiratoire ou ils ont eu un arrêt respiratoire. Trois de ces cinq patients étaient des patients traités au moyen d’Albrioza et deux étaient des patients traités à l’aide d’un placebo.

Les événements indésirables les plus fréquents au cours de l’étude de prolongation ouverte comprennent les chutes (19 %), les nausées (14 %) et la diarrhée (13 %). Dans l’ensemble, les événements indésirables observés dans la population étudiée étaient conformes aux symptômes liés à la progression de la SLA ou aux effets secondaires les plus courants d’Albrioza. Au total, on a signalé 17 événements indésirables graves chez 14 patients (16 %). Dans l’ensemble, cinq patients sont décédés avant la 24^e semaine. La cause du décès parmi ces cinq patients était l’insuffisance respiratoire (deux patients), la SLA, l’arrêt cardiaque et la progression de la maladie.

On a observé un déséquilibre dans les événements cardiaques et les anomalies électrocardiogrammes apparus au cours du traitement entre les groupes de traitement (Albrioza par rapport au placebo), tous les événements cardiaques se produisant dans le groupe traité au moyen d’Albrioza. Au total, 14 patients traités au moyen d’Albrioza ont eu 17 événements (huit événements cardiaques, neuf anomalies d’électrocardiogramme, trois patients ayant eu les deux événements). De ce nombre, huit patients ont eu un total de 11 événements au cours de l’étude Centaur (six événements cardiaques, cinq anomalies d’électrocardiogramme et trois patients ont eu les deux événements) et six patients au cours de l’étude de prolongation ouverte (deux événements cardiaques et quatre anomalies d’électrocardiogramme). Les événements cardiaques considérés comme possiblement liés au traitement au moyen d’Albrioza comprenaient la fibrillation auriculaire (deux patients), les palpitations (deux patients), le bloc atrioventriculaire de premier degré, le bloc de branche gauche, l’hémibloc gauche antérieur, la tachycardie et le retard de conduction intraventriculaire. Au cours de l’étude de prolongation ouverte, il y a eu un événement grave de mort cardiaque.

Les arythmies cardiaques et la fibrillation auriculaire sont considérées comme des risques d’innocuité importants avec le traitement au moyen d’Albrioza. Ces risques cardiaques potentiels ont été inclus dans la monographie de produit d’Albrioza et dans le plan de gestion des risques d’Albrioza.

Dans l’ensemble, les avantages du traitement au moyen d’Albrioza observés au cours de l’étude Centaur de 24 semaines et au cours de l’étude de prolongation ouverte sont considérés comme étant supérieurs aux risques potentiels pour la population prévue de patients atteints de la SLA. Les questions en matière d’innocuité soulevées peuvent être gérées au moyen de l’étiquetage et de la surveillance adéquate. Les mises en garde et précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit d’Albrioza pour faire face aux préoccupations en matière d’innocuité indiquées. De plus, dans le cadre des conditions de délivrance d’un avis de conformité en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C, la surveillance de l’innocuité concernant l’utilisation d’Albrioza sera en cours. Une évaluation supplémentaire aura lieu une fois que les conditions demandées auront été présentées.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Albrioza approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.