Sommaire des motifs de décision portant sur Kerendia

Tel que décrit ci-dessus, l'examen de l'élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Kerendia a été effectué selon diverses méthodes décrites dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

Pharmacologie clinique

La finérénone, l'ingrédient médicinal de Kerendia, est un antagoniste non stéroïdien sélectif des récepteurs des minéralcorticoïdes (RM). La finérénone se lie aux RM et bloque la liaison de l'aldostérone, un composant du système rénine-angiotensine-aldostérone (système RAA). L'aldostérone joue un rôle central dans la régulation homéostatique de la tension artérielle et des concentrations plasmatiques de sodium et de potassium. Les mécanismes d'action de Kerendia qui contribuent à la réduction des événements rénaux et cardiovasculaires ne sont pas entièrement compris et peuvent être dus à des effets multifactoriels dans différents tissus. Les mécanismes d'action possibles qui ont été signalés dans certaines conditions expérimentales comprennent :

• l'atténuation de l'inflammation et de la fibrose qui pourraient être le médiateur de la suractivation des RM,
• in vitro, l'inhibition de l'interaction des RM avec des coactivateurs transcriptionnels impliqués dans l'expression de médiateurs pro‑inflammatoires et profibrotiques en fonction de la dose,
• le blocage des RM par finérénone in vivo, qui contrebalance la rétention du sodium dans les reins et les processus hypertrophiques dans les reins, le cœur et les vaisseaux sanguins.

La finérénone n'a pas d'affinité pertinente avec les récepteurs androgènes, progestérone, œstrogènes et glucocorticoïdes et il est donc peu probable qu'elle cause des effets indésirables liés aux hormones sexuelles (p. ex., gynécomastie).

La pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la finérénone ont été évaluées dans une série d'études de phase I, II et III. La biodisponibilité orale absolue de la finérénone est estimée à 43,5 %. La finérénone est éliminée presque exclusivement sous forme de métabolites, environ 80 % et 20 % de la dose administrée étant excrétée dans l'urine et les matières fécales, respectivement. Les paramètres pharmacocinétiques de la finérénone sont linéaires dans la plage de dose étudiée de 1,25 mg à 20 mg.

Une augmentation de l'exposition à la finérénone a été observée chez des populations d'intérêt spécial, y compris des sujets âgés, des sujets présentant une insuffisance rénale modérée et sévère (définie comme un taux de filtration glomérulaire estimé [eGFR] de 15 à <60 ml/min/1,73 m²) et des sujets présentant une déficience hépatique modérée (Child Pugh B). Étant donné que la dose de finérénone est fondée sur de multiples facteurs, y compris les concentrations sériques de potassium, le eGFR, et les conditions préexistantes, il n'est pas nécessaire de rajuster la dose chez les sujets âgés et les sujets ayant une déficience hépatique modérée. Les sujets qui ont une insuffisance rénale modérée à grave devraient entreprendre un traitement à la finérénone à une dose plus faible (10 mg) que les sujets qui ont une légère insuffisance rénale et une fonction rénale normale (20 mg), selon le eGFR de référence. Il n'y a eu aucune expérience clinique avec des sujets atteints d'une maladie rénale terminale (eGFR de <15 ml/min/1,73 m²) ou d'une déficience hépatique grave (Child Pugh C) au cours des études de phase I.

Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est un contributeur majeur à la clairance métabolique de la finérénone. Par conséquent, les inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 ont été identifiés comme des facteurs extrinsèques potentiellement pertinents. L'utilisation concomitante de la finérénone avec de puissants inhibiteurs CYP3A4 est contre‑indiquée en raison d'une augmentation prévue de l'exposition de finérénone (mesurée par la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps [SSC]) de plus de 350 %. Des interactions entre la finérénone et les inhibiteurs modérés du CYP3A4, de l'érythromycine et du vérapamil, ont été identifiées dans le cadre d'études cliniques sur l'interaction entre médicaments. Il est recommandé de faire preuve de prudence et de surveiller davantage les concentrations de potassium lorsque la finérénone est administrée en même temps que des inhibiteurs modérés du CYP3A4, car une augmentation de l'exposition à la finérénone (mesurée par la SSC) de 170 à 248 % a été observée. En raison d'une diminution prévue de plus de 80 % de l'exposition à la finérénone, il faut éviter l'utilisation concomitante de finérénone avec des inducteurs du CYP3A4 modérés et forts.

Des études pharmacodynamiques ont évalué les effets de la finérénone sur des sujets en bonne santé, des patients atteints de néphropathie chronique et de diabète de type 2 et sur l'intervalle QT.

Chez des sujets en bonne santé, des régimes à doses multiples de finérénone (doses quotidiennes de 20 mg ou de 40 mg sur 10 jours) ont entraîné l'activation du système RAA. Ce résultat était fondé sur des augmentations réversibles de l'activité rénine plasmatique et des concentrations sériques d'aldostérone, qui sont revenues aux valeurs de référence dans les 48 heures suivant la dernière dose. Après l'activation des RM avec l'agoniste fludrocortisone, des doses uniques de finérénone allant jusqu'à 20 mg ont montré des effets natriurétiques tout en diminuant l'excrétion urinaire de potassium par rapport au placebo. La dose unique la plus élevée de 80 mg et la dose multiple la plus élevée de 40 mg de finérénone n'ont pas eu d'effet sur les paramètres des signes vitaux chez les participants en bonne santé.

D'après les données des études de la phase III chez des patients adultes atteints de néphropathie chronique et de diabète de type 2 (décrites dans la section Efficacité clinique), la réduction relative corrigée par placebo du rapport albuminurie/créatinine urinaire (UACR) chez les patients répartis aléatoirement pour recevoir de la finérénone au mois 4 était de 31 % et 32 % pour les études FIDELIO‑DKD et FIGARO‑DKD, respectivement. Dans les deux études, la réduction d'UACR a été maintenue pendant au moins 48 mois. Dans une étude de détermination de la dose de la phase IIb chez des patients adultes atteints de néphropathie chronique et de diabète de type 2, les réductions relatives corrigées par placebo dans l'UACR au jour 90 étaient de 25 % et de 38 % chez les patients traités une fois par jour avec des doses de finérénone de 10 mg et de 20 mg, respectivement.

Dans une étude QT dédiée à 57 participants en bonne santé, il n'y avait aucune indication d'un effet de prolongation cliniquement pertinent de la finérénone sur l'intervalle QT/QT corrigé (QTc) après des doses uniques de 20 mg (thérapeutique) ou de 80 mg (supra‑thérapeutiques).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Kerendia approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Kerendia a été évaluée dans deux études pivots de phase III à répartition aléatoire et à double insu, contrôlés par placebo et multicentriques, FIDELIO‑DKD et FIGARO‑DKD. Dans les deux études, l'effet de Kerendia (dose quotidienne de 10 mg ou de 20 mg) sur les résultats rénaux et cardiovasculaires a été évalué chez les adultes atteints de néphropathie chronique et de diabète de type 2 par rapport au traitement au placebo. Les résultats de ces deux études ont fourni suffisamment de preuves pour appuyer l'utilisation sûre et efficace de Kerendia dans la population cible.

Étude FIDELIO-DKD

L'étude FIDELIO-DKD a été menée chez des patients adultes atteints de néphropathie chronique et de diabète de type 2, présentant soit un UACR de 30 à <300 mg/g, un eGFR de 25 à <60 ml/min/1,73 m² et une rétinopathie diabétique, soit un UACR de ≥300 mg/g et un eGFR de 25 à <75 ml/min/1,73 m² et d'une concentration sérique de potassium de ≤4,8 mmol/l au moment du dépistage. De plus, les patients devaient recevoir la norme de soins, notamment une dose indiquée maximale tolérée d'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) ou d'inhibiteur du récepteur de l'angiotensine (ARA). Les patients chez qui on a diagnostiqué une insuffisance cardiaque avec réduction de la fraction d'éjection et symptômes persistants (New York Heart Association II‑IV) ont été exclus.

Au total, 5 674 patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir 10 mg ou 20 mg de Kerendia (2 833 patients au total pour les deux doses) ou un placebo (2 841 patients) une fois par jour pendant une durée moyenne de traitement de 2,2 ans, avec un temps de suivi médian de 2,6 ans.

Le paramètre principal était un composite du temps écoulé jusqu'à la première apparition de l'un des éléments suivants :

• une insuffisance rénale (définie comme une dialyse chronique ou une greffe de rein, ou une diminution soutenue du eGFR à moins de 15 ml/min/1,73 m² sur au moins 4 semaines),
• une baisse soutenue du eGFR de 40 % ou plus par rapport au niveau de référence sur au moins 4 semaines, ou
• la mort rénale.

Kerendia s'est révélé supérieur au placebo, car il réduisait considérablement le risque du paramètre principal composite par rapport au placebo dans une analyse du délai jusqu'à l'événement au moyen du modèle des risques proportionnels de Cox et du test Mantel‑Haenzel (RR 0,82; IC à 95 % : 0,73 à 0,93; p = 0,0014).

Le paramètre secondaire clé était un composite du temps écoulé jusqu'à la première apparition de de décès cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde non fatal, d'accident vasculaire cérébral non fatal ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Kerendia a considérablement réduit le risque du paramètre secondaire composite clé comparativement au placebo (RR 0,86; IC à 95 % : 0,75 à 0,99; p = 0,0339).

L'effet du traitement pour les paramètres principaux des reins et les paramètres secondaires clés cardiovascularies était généralement uniforme dans tous les sous‑groupes, peu importe les caractéristiques de référence. L'effet du traitement pour le paramètre principal était principalement attribuable à un effet sur une réduction de la diminution soutenue du eGFR, bien que la réduction de l'insuffisance rénale ait également contribué à l'effet du traitement. Il y a eu trop peu de décès rénaux pendant l'étude pour permettre une inférence statistique, et l'incidence observée était la même dans les groupes traités par Kerendia et placebo (deux événements chacun).

Étude FIGARO-DKD

L'étude FIGARO-DKD a été administrée à des patients adultes atteints de néphropathie chronique et de diabète de type 2, avec un UACR de 30 à <300 mg/g et un eGFR de 25 à 90 ml/min/1,73 m², ou un UACR de ≥300 mg/g et un eGFR de ≥60 ml/min/1,73 m² au moment du dépistage. De plus, les patients devaient avoir une concentration sérique de potassium de ≤4,8 mmol/l au moment du dépistage et ils avaient reçu une thérapie de base standard, notamment une dose indiquée maximale tolérée d'un inhibiteur du système rénine-angiotensine (soit IECA ou ARA). Les patients chez qui on a diagnostiqué une insuffisance cardiaque avec réduction de la fraction d'éjection et symptômes persistants (New York Heart Association II‑IV) ont été exclus.

Au total, 7 352 patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir 10 mg ou 20 mg de Kerendia (3 686 patients au total pour les deux doses) ou un placebo (3 666 patients) une fois par jour pendant une durée moyenne de traitement de 2,9 ans, avec un temps de suivi médian de 3,4 ans.

Le paramètre principal était un composite du temps écoulé jusqu'à la première occurrence de l'un des événements suivants : mort cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

Kerendia a considérablement réduit le risque du paramètre principal composite comparativement au placebo dans une analyse du délai jusqu'à l'événement à l'aide du modèle de risques proportionnels de Cox et du test Mantel‑Haenzel (RR 0,87; IC à 95 % : 0,76 à 0,98; p = 0,0264).

Parmi les composantes du paramètre principal composite, l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque était le principal facteur des résultats, bien que la mort cardiovasculaire ait également contribué à l'effet du traitement. Les autres composantes n'étaient pas statistiquement significatives. Il y a eu un nombre important d'événements dans chaque composante du composite primaire, y compris 408 décès cardiovasculaires au total et 280 hospitalisations totales pour insuffisance cardiaque dans les deux groupes de traitement. L'effet du traitement pour le paramètre principal était uniforme dans tous les sous‑groupes (indépendamment des caractéristiques de référence).

Le paramètre secondaire était une combinaison du temps jusqu'à la première occurrence d'insuffisance rénale, un déclin soutenu du eGFR de 40 % ou plus par rapport au niveau de référence sur au moins quatre semaines, ou la mort rénale. Bien qu'un taux d'incidence plus faible ait également été observé pour le paramètre secondaire composite comparativement au placebo, cette différence n'a pas atteint la signification statistique (RR 0,87, IC à 95 % : 0,76 à 1,01; p = 0,0689).

Indication

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Kerendia approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Kerendia chez les patients atteints de néphropathie chronique et de diabète de type 2 a été évaluée dans les études de phase III FIDELIO‑DKD et FIGARO‑DKD décrites dans la section Efficacité clinique. Dans l'étude FIDELIO‑DKD, 2 827 patients ont reçu Kerendia pendant la durée moyenne du traitement de 2,2 ans. Dans l'étude FIGARO‑DKD, 3 683 patients ont reçu Kerendia pendant la durée moyenne du traitement de 2,9 ans.

Des effets indésirables graves ont été signalés dans l'étude FIDELIO‑DKD (32 % des patients traités avec Kerendia comparativement à 34 % des patients traités au placebo) et dans l'étude FIGARO‑DKD (31 % des patients traités avec Kerendia comparativement à 33 % des patients traités au placebo). Les effets indésirables ont entraîné l'arrêt permanent du traitement pour 7 % des patients qui ont reçu Kerendia et de 6 % des patients qui ont reçu le placebo dans le cadre de l'étude FIDELIO‑DKD, et de 6 % des patients qui ont reçu Kerendia et de 5 % des patients qui ont reçu le placebo dans l'étude FIGARO‑DKD.

Les effets indésirables qui ont été signalés à une fréquence plus élevée chez les patients traités avec Kerendia et qui se sont produits chez 5 % ou plus des patients recevant Kerendia étaient les suivants :

• Étude FIDELIO‑DKD :
  • hyperkaliémie (18,3 % ‑ Kerendia c. 9,0 % ‑ placebo)
  • diminution du eGFR (6,3 % ‑ Kerendia c. 4,7 % ‑ placebo)
• Étude FIGARO‑DKD :
  • hyperkaliémie (10,8 % ‑ Kerendia c. 5,3 % ‑ placebo).

Les effets indésirables qui ont été signalés chez 1 % ou plus des patients qui ont reçu Kerendia au cours des études de phase III (FIDELIO‑DKD et FIGARO‑DKD combinés) et qui ont été signalés plus fréquemment chez les patients qui ont reçu Kerendia que chez ceux qui ont reçu un placebo comprenaient l'anémie (6,5 % c. 6,1 %), l'hyperuricémie (5,1 % c. 3,9 %), l'hyponatrémie (1,3 % c. 0,7 %), l'hypotension (4,6 % c. 3,9 %) et du prurit (2,9 % c. 2,2 %).

L'innocuité de Kerendia pendant la grossesse et l'allaitement et chez les patients qui ont une déficience hépatique grave ou une insuffisance rénale terminale est incertaine, puisque ces populations ont été exclues des études cliniques. Les patients souffrant d'insuffisance rénale grave (<25 ml/min/1,73 m²) étaient sous‑représentés. L'innocuité à long terme de Kerendia est également incertaine. La monographie de produit de Kerendia contient des mises en garde appropriées, une surveillance supplémentaire des patients, des ajustements posologiques ou des interruptions, ainsi que des descriptions des constatations et des préoccupations en matière d'innocuité, afin d'orienter les professionnels de la santé et les patients sur l'utilisation sûre et efficace de Kerendia.

Santé Canada a déterminé que des mesures appropriées de gestion des risques sont en place pour répondre aux préoccupations en matière d'innocuité soulevées pour Kerendia et pour appuyer son utilisation sûre et efficace. Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Kerendia a été jugé acceptable pour l'indication approuvée.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Kerendia approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.