Sommaire des motifs de décision portant sur Mounjaro
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Mounjaro est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Mounjaro
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Mounjaro
SMD émis le : 2023-03-17
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Mounjaro.
Tirzépatide
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02532891 - 2,5 mg/0,5 ml tirzépatide, solution, injection sous-cutanée
- DIN 02532905 - 5 mg/0,5 ml tirzépatide, solution, injection sous-cutanée
- DIN 02532913 - 7,5 mg/0,5 ml tirzépatide, solution, injection sous-cutanée
- DIN 02532921 - 10 mg/0,5 ml tirzépatide, solution, injection sous-cutanée
- DIN 02532948 - 12,5 mg/0,5 ml tirzépatide, solution, injection sous-cutanée
- DIN 02532956 - 15 mg/0,5 ml tirzépatide, solution, injection sous-cutanée
Eli Lilly Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 259103
Le 24 novembre 2022, Santé Canada a émis à l’intention d’Eli Lilly Canada Inc. un Avis de conformité pour le produit médicamenteux Mounjaro.
L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l’évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Mounjaro est favorable lorsqu’indiqué comme traitement hebdomadaire d’appoint à un régime alimentaire et à de l’exercice physique pour améliorer la maîtrise glycémique chez les adultes atteints de diabète de type 2.
- En monothérapie lorsque la metformine ne convient pas en raison d’une contre-indication ou d’une intolérance.
- En association avec :
- la metformine, ou
- la metformine et une sulfonylurée, ou
- la metformine et un inhibiteur du cotransporteur rénal sodium-glucose de type 2 (iSGLT–2), ou
- une insuline basale, avec ou sans metformine.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Mounjaro, un agent antihyperglycémique, est indiqué comme traitement hebdomadaire d’appoint à un régime alimentaire et à de l’exercice physique pour améliorer la maîtrise glycémique chez les adultes atteints de diabète de type 2.
- En monothérapie lorsque la metformine ne convient pas en raison d’une contre-indication ou d’une intolérance.
- En association avec :
- la metformine, ou
- la metformine et une sulfonylurée, ou
- la metformine et un inhibiteur du cotransporteur rénal sodium-glucose de type 2 (iSGLT‑2), ou
- une insuline basale, avec ou sans metformine.
Limites d’utilisation :
- L’emploi de Mounjaro en association avec des préparations d’insulines à action rapide, à action intermédiaire ou à double action n’a pas été étudié.
- Mounjaro ne remplace pas l’insuline.
- Mounjaro ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 (autrefois appelé diabète insulinodépendant).
- Mounjaro ne doit pas être utilisé pour traiter l’acidocétose diabétique.
L’innocuité et l’efficacité de Mounjaro n’ont pas été établies chez les enfants (âgés moins de 18 ans). Mounjaro n’est pas indiqué chez les enfants.
On n’a constaté aucune différence globale quant à l’efficacité ou à l’innocuité entre les patients âgés de 65 ans ou plus et les patients plus jeunes lors des essais cliniques.
Mounjaro (2,5 mg/0,5 ml, 5 mg/0,5 ml, 7,5 mg/0,5 ml, 10 mg/0,5 ml, 12,5 mg/0,5 ml, et 15 mg/0,5 m tirzépatide) se présente sous forme de solution dans un stylo prérempli à dose unique pour l’administration sous-cutanée. En plus de l’ingrédient médicinal, la solution contient du chlorure de sodium, de l’eau pour injection, du phosphate dibasique de sodium heptahydraté, une solution d’acide chlorhydrique, et une solution d’hydroxyde de sodium.
L’utilisation de Mounjaro est contre-indiquée chez :
- les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la préparation, y compris à un ingrédient non médicinal ou à un composant du contenant.
- les patients qui présentent des antécédents personnels ou familiaux de carcinome médullaire de la thyroïde (CMT) ou atteints d’un syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM2).
- les patientes enceintes ou qui allaitent.
Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Mounjaro est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
2 Pourquoi Mounjaro a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Mounjaro a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable comme traitement hebdomadaire d’appoint à un régime alimentaire et à de l’exercice physique pour améliorer la maîtrise glycémique chez les adultes atteints de diabète de type 2.
- En monothérapie lorsque la metformine ne convient pas en raison d’une contre-indication ou d’une intolérance.
- En association avec :
- la metformine, ou
- la metformine et une sulfonylurée, ou
- la metformine et un inhibiteur du cotransporteur rénal sodium-glucose de type 2 (iSGLT‑2), ou
- une insuline basale, avec ou sans metformine.
Limites d’utilisation :
- L’emploi de Mounjaro en association avec des préparations d’insulines à action rapide, à action intermédiaire ou à double action n’a pas été étudié.
- Mounjaro ne remplace pas l’insuline.
- Mounjaro ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 (autrefois appelé diabète insulinodépendant).
- Mounjaro ne doit pas être utilisé pour traiter l’acidocétose diabétique.
Le diabète sucré est un problème de santé mondiale qui touche environ 463 millions d’adultes âgés de 20 à 79 ans dans le monde entier. Le diabète de type 2 (DT2) représente environ 90 % de tous les types de diabète et est l’une des principales causes d’insuffisance rénale, de cécité, d’amputation et de maladie cardiovasculaire. Ces complications sont parmi les principales causes de décès au Canada.
Le diabète de type 2 est habituellement géré initialement avec des changements aux habitudes de vie, plus précisément l’alimentation et l’exercice. C’est une maladie progressive; par conséquent, l’intensification du traitement et une bonne adhésion aux médicaments sont essentielles pour maintenir le contrôle glycémique au fil du temps. Malgré la disponibilité de plusieurs classes d’agents anti hyperglycémiques qui sont prescrits comme monothérapie ou comme thérapies combinées pour cibler les déficiences et les comorbidités pathophysiologiques associées au DT2, les études continuent de montrer qu’un nombre important de patients atteints de DT2 n’atteignent pas leurs objectifs en matière de contrôle glycémique, de perte de poids, de contrôle de la pression artérielle ou de contrôle des lipides.
Il existe actuellement plusieurs catégories de médicaments approuvés pour le traitement du DT2 au Canada. La metformine est le traitement initial recommandé pour le DT2. La classe des médicaments inhibiteurs du cotransporteur rénal sodium-glucose de type 2 (iSGLT‑2) a récemment été ajoutée à la liste des agents anti hyperglycémiques recommandés pour le DT2. Les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) et les agonistes des récepteurs du peptide-1 apparenté au glucagon (GLP-1) semblables au glucagon sont des thérapies à base d’incrétines. Les agents anti hyperglycémiques plus anciens comme les inhibiteurs de l’alpha-glucosidase, les thiazolidinediones et divers sécrétagogues (p. ex. les meglitinides et les sulfonylurées) sont utilisés moins fréquemment en raison de taux plus élevés d’événements indésirables. L’insuline est une option efficace de traitement de troisième ou de quatrième ligne pour le DT2 qui n’est pas adéquatement contrôlé par des agents oraux, un régime alimentaire et des exercices. Elle est également utilisée de façon intensive dans la gestion aiguë du coma diabétique et des syndromes hyperosmolaires.
L’Association canadienne du diabète recommande, en plus d’un régime alimentaire et des exercices, des thérapies pharmacologiques conçues pour atteindre un niveau initial d’hémoglobine A1C (HbA1c) de 7,0 %, avec l’objectif d’un niveau d’HbA1c de 6,5 % ou moins dans certaines populations.
Mounjaro est un peptide synthétique à 39 acides aminés qui a une activité agoniste aux récepteurs du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) et GLP-1 dépendant du glucose. En tant qu’agoniste des récepteurs GIP et GLP-1, il exerce sa fonction en se liant au récepteur GIP ou GLP-1 avec une haute affinité, en augmentant la sécrétion et la sensibilité d’insuline et en réduisant la sécrétion de glucagon.
Cinq études pivots de phase III, quatre études de phase III de soutien, et deux études de phase II ont été soumises pour appuyer l’innocuité et l’efficacité des doses de 5 mg, 10 mg et 15 mg de Mounjaro chez les patients atteints de DT2.
Les deux études de phase II (étude GPGF et étude GPGB) ont démontré l’efficacité préliminaire de Mounjaro dans la réduction de l’HbA1c chez les patients atteints de DT2. De plus, ces études ont établi une plage de dose de 5 mg, 10 mg et 15 mg avec des augmentations de dose, si nécessaire, après au moins quatre semaines.
L’étude GPGK (SURPASS-1) était une étude de phase III de 40 semaines, de groupe parallèle, randomisée, multicentrique, à double insu et contrôlée par placebo, qui a comparé l’efficacité et l’innocuité des trois doses de Mounjaro à celle du placebo chez 478 patients adultes atteints de DT2 qui n’étaient pas adéquatement contrôlés avec seulement un régime alimentaire et des exercices.
L’étude GPGL (SURPASS-2) était une étude de phase III de 40 semaines, randomisée, ouverte, multicentrique et à contrôle actif, qui a comparé les effets de réduction glycémique des trois doses de Mounjaro une fois par semaine à la semaglutide 1 mg une fois par semaine chez 1 879 patients atteints de DT2 qui n’étaient pas adéquatement contrôlés avec de la metformine concomitante.
L’étude GPGH (SURPASS-3) était une étude de phase III de 52 semaines, ouverte et à contrôle actif, qui a comparé les effets de réduction glycémique des trois doses de Mounjaro à de l’insuline degludec titrée chez 1 444 patients atteints de DT2 qui n’étaient pas adéquatement contrôlés avec de la metformine concomitante, avec ou sans iSGLT‑2.
L’étude GPGM (SURPASS-4) était une étude de phase III de longue durée de 104 semaines, ouverte, multicentrique et à groupe parallèle, qui a comparé les effets de réduction glycémique et de l’augmentation du risque cardiovasculaire des trois doses de Mounjaro à l’insuline glargine titrée chez 2 002 patients atteints de DT2, qui n’étaient pas adéquatement contrôlés par de la metformine, des iSGLT‑2, des sulfonylurées ou une combinaison de ces agents.
L’étude GPGI (SURPASS-5) était une étude de phase III de 40 semaines, randomisée, multicentrique, à double insu, en groupe parallèle, et contrôlée par placebo, qui évaluait l’efficacité et l’innocuité des trois doses de Mounjaro comme traitement complémentaire chez 475 patients atteints de DT2 avec des niveaux d’HbA1c qui se situaient entre 7,0 % et 10,5 % et qui n’avaient pas atteint de contrôle glycémique adéquat durant un traitement avec de l’insuline basale (> 0,25 U/kg/jour ou > 20 U/jour d’insuline glargine), avec ou sans metformine (≥ 1500 mg). Les patients étudiés avaient une longue histoire de diabète (durée moyenne de plus de 13 ans).
Les principaux paramètres de la réduction de l’HbA1c par rapport à la valeur de référence dans les cinq études pivots de phase III décrites ci-dessus étaient statistiquement significatifs et cliniquement pertinents. Les principaux paramètres secondaires appuyaient le paramètre principal et comprenaient : les taux de réponse des patients ayant atteint des niveaux d’HbA1c de 7 % et de 5,7 %; la réduction du taux de glucose sérique à jeun par rapport au niveau de référence; et la perte de poids.
L’évaluation de l’innocuité regroupée était fondée sur un total de 7 769 patients issus des études terminées de la phase II et de toutes les études pivots et de soutien de la phase III. De ce nombre de patients, 5 415 d’entre eux ont reçu Mounjaro et ont été exposés à 4 833 années-patients. Au total, 2 375 patients ont reçu Mounjaro pendant 52 semaines ou plus, dans le cadre des études de phase II/III; de ce nombre, 535 ont reçu un traitement pendant 78 semaines ou plus.
L’innocuité de Mounjaro a été jugée acceptable par rapport au placebo et aux comparateurs actifs. Les principaux événements indésirables observés dans les études étaient de nature gastro-intestinale, y compris des nausées et de la diarrhée. Des événements gastro-intestinaux graves peuvent entraîner des cas de déshydratation. Les événements hypoglycémiques étaient rares et surtout associés à l’utilisation d’insuline et de sulfonylurées. On a observé de légères augmentations de la fréquence cardiaque, de 2 à 4 battements par minute; cependant, la pertinence clinique est inconnue. On a observé une diminution de la pression artérielle sans aucun rapport d’hypotension. Dans certaines études, on a observé une augmentation de la pancréatite, des valeurs en laboratoire d’amylase et de lipase et des événements de cholécystite. Des réactions d’hypersensibilité se sont produites au cours de certaines études chez des patients qui étaient positifs et négatifs pour des anticorps anti-médicaments émergents du traitement. Tous les cas se sont résolus indépendamment du statut de leurs anticorps anti-médicaments émergents au traitement. Des réactions locales dues à l’injection ont également été signalées chez 1,9 % à 4,5 % des patients. Une diminution rapide de l’HbA1c peut entraîner une aggravation ou le développement de rétinopathies diabétiques; toutefois, aucun cas n’a été observé dans les études de phase III.
Des mises en garde et les précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit de Mounjaro pour répondre aux problèmes d’innocuité relevés, y compris un encadré « Mises en garde et précautions importantes » décrivant ce qui suit :
- L’exposition au tirzépatide à des doses cliniquement pertinentes cause des tumeurs des cellules C de la thyroïde (adénomes et carcinomes) chez les rats mâles et femelles. On ignore si Mounjaro cause des tumeurs des cellules C de la thyroïde chez l’humain, notamment le carcinome médullaire de la thyroïde (CMT). La pertinence de ces résultats liés au risque de tumeurs des cellules C de la thyroïde attribuable au tirzépatide chez les rongeurs n’a pas été établie pour l’humain.
- Mounjaro est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de CMT et chez les patients atteints d’un NEM2. On ignore si la surveillance du taux de calcitonine sérique ou la surveillance échographique de la thyroïde permettra de réduire le risque de tumeurs des cellules C de la thyroïde chez l’humain. Les patients devraient être conseillés au sujet du risque et des symptômes des tumeurs de la thyroïde.
Eli Lilly Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Mounjaro. Le PGR est conçu de manière à décrire les problèmes d’innocuité connus et potentiels, à présenter le plan de surveillance prévu et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques associés au produit. Dans le cadre du PGR, Eli Lilly Canada Inc. mènera des études pour mieux caractériser les préoccupations en matière d’innocuité des complications liées aux tumeurs des cellules C de la thyroïde, à la malignité pancréatique et à la rétinopathie diabétique.
Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Mounjaro qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.
Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Mounjaro a été accepté.
Dans l’ensemble, il a été démontré que Mounjaro présente un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable à son utilisation prévue selon la monographie de produit de Mounjaro.
Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Mounjaro?
La Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Mounjaro a été examinée dans le cadre de la Vue d’ensemble de l’initiative de partage du travail concernant les nouvelles substances actives, une initiative de partage du travail des organismes nationaux de réglementation de la santé du Canada, de l’Australie, de Singapour, de la Suisse et du Royaume-Uni (le consortium Access). Ce partenariat vise à promouvoir la collaboration, à optimiser l’utilisation des ressources, à réduire le dédoublement et à améliorer la capacité de chaque organisme de veiller à ce que les consommateurs aient accès en temps opportun à des produits thérapeutiques sûrs, efficaces et de grande qualité.
Santé Canada, la Therapeutic Goods Administration de l’Australie, la Health Sciences Authority de Singapour et l’Institut suisse des produits thérapeutiques (Swissmedic) ont collaboré à l’examen du dossier de données soumis pour Mounjaro. Santé Canada a effectué un examen des éléments relatifs à la qualité de la PDN pour Mounjaro, alors que Swissmedic a mené des examens des éléments cliniques et non cliniques. L’examen de la présentation s’est fait en collaboration, chaque organisme de réglementation partageant les résultats de son examen avec les autres. Toutefois, chaque organisme a pris sa décision réglementaire de manière indépendante. L’examen par Santé Canada des éléments cliniques et non cliniques de la PDN pour Mounjaro a été effectué selon la méthode 2 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.
Étapes importantes de la présentation: Mounjaro
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation | 2021-08-24 |
Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle | 2021-11-29 |
Examen préliminaire | |
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire | 2022-01-12 |
Réponse d'Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire déposée | 2022-02-22 |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire émise | 2022-02-24 |
Examen | |
Évaluation de la qualité terminée | 2022-10-07 |
Évaluation non clinique terminée | 2022-11-02 |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée | 2022-11-04 |
Examen de l'étiquetage terminé | 2022-11-21 |
Évaluation clinique/médicale terminée | 2022-11-23 |
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des produits pharmaceutiques | 2022-11-24 |
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Dans le cadre de l’autorisation de mise en marché de Mounjaro, le promoteur s’est engagé à mener plusieurs activités post-commercialisation à la demande de Santé Canada. Outre les exigences décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe, les engagements comprennent (sans s’y limiter) de mener des études pour mieux caractériser les préoccupations en matière d’innocuité liées aux tumeurs des cellules C de la thyroïde, à la malignité pancréatique et aux complications de la rétinopathie diabétique.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des Avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, à l'avis d'admissibilité, et/ou à la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Tel que décrit ci-dessus, l’examen de l’élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Mounjaro a été effectué dans le cadre de la Vue d’ensemble de l’initiative de partage du travail concernant les nouvelles substances actives. La Swiss Agency for Therapeutic Products (Swissmedic) a complété l’examen des éléments cliniques de la PDN de Mounjaro. Bien que les agences aient collaboré à l’examen de la présentation, chaque agence a pris sa décision réglementaire de manière indépendante. L’examen par Santé Canada des éléments cliniques de la PDN de Mounjaro a été effectué selon la méthode 2 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.
Pharmacologie clinique
Le tirzépatide, ingrédient médicinal de Mounjaro, est un agoniste du récepteur sélectif du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) et du récepteur peptide-1 apparenté au glucagon (GLP-1). Il s’agit d’un peptide à 39 acides aminés avec une portion d’acide gras C20 qui permet la liaison à l’albumine et donne une demi-vie prolongée d’environ 5 jours. L’activité du tirzépatide sur le récepteur GIP est similaire à celle de l’hormone GIP native et est plus faible sur le récepteur GLP-1 comparativement à l’hormone GLP-1 native. Le tirzépatide améliore la sécrétion d’insuline de première et de deuxième phase et réduit les niveaux de glucagon plasmatique, tous deux en fonction du glucose.
La pharmacologie clinique du tirzépatide a été fondée sur les données de dix études de phase I effectuées chez des participants en bonne santé et des patients atteints de diabète de type 2 (DT2). De plus, les données recueillies dans deux études de phase II et sept études de phase III ont contribué aux analyses pharmacocinétiques. Tout au long des études, la planification d’échantillonnage autour de la concentration maximale observée (Cmax) était limitée. Cependant, la planification était adéquate pour une molécule à action prolongée et a été appuyée par la comparabilité du temps à la concentration plasmatique maximale (tmax) observée pour le tirzépatide à celle d’autres molécules peptidiques incrétines acyles.
Deux formulations de tirzépatide ont été utilisées tout au long du programme clinique : lyophilisée (administrée par seringue) et solution (administrée par seringue préremplie ou stylo/auto injecteur). Trois études biopharmaceutiques ont été menées afin d’évaluer l’effet de la formulation, du dispositif de distribution du médicament et du point d’injection sur la biodisponibilité. Après l’administration sous-cutanée d’une dose unique de 5 mg de tirzépatide, la bioéquivalence a été démontrée entre les dispositifs de distribution et entre les formulations (la formulation de la solution a été utilisée dans toutes les études de phase III). En général, des paramètres pharmacocinétiques comparables ont été observés après l’injection sous-cutanée de 5 mg de tirzépatide dans l’abdomen, la cuisse ou le bras supérieur. Une exception a été une tmax médiane retardée d’environ 12 heures après l’injection dans la cuisse; toutefois, cette différence n’a eu aucune incidence clinique.
La tmax médiane de tirzépatide a été établie à 24 heures (plage : de 8 à 72 heures). En supposant que la pharmacocinétique linéaire soit présente dans l’intervalle de dose étudié, on a déterminé que la biodisponibilité du tirzépatide administré par voie sous-cutanée était de 80 %. On prévoit que l’état stationnaire sera atteint après environ quatre doses hebdomadaires. D’après les paramètres post-hoc pharmacocinétiques de la population, le tirzépatide a un rapport d’accumulation de 1,7. Dans l’ensemble, l’exposition à la tirzépatide a augmenté avec la dose. De plus, on a observé des expositions plus élevées chez des sujets en bonne santé que chez des patients atteints de DT2. On a présumé que cela était dû au poids corporel de base plus élevé des patients atteints de DT2 et que, par conséquent, l’état de la maladie n’a pas été identifié comme étant une covariable significative dans l’analyse pharmacocinétique de la population. D’après des simulations avec le modèle pharmacocinétique de la population, il a été recommandé d’administrer une dose manquée le plus tôt possible dans les quatre jours. Si plus de quatre jours se sont écoulés, la dose manquée doit être ignorée.
Le tirzépatide circulant était lié à 99,06 % aux protéines, principalement à l’albumine. Le métabolisme du tirzépatide se produit principalement par clivage protéolytique du squelette peptidique, par oxydation‑β de la fraction d’acide gras-C20 et par hydrolyse d’amide. Les métabolites ont été excrétés principalement dans l’urine et aussi dans les excréments.
D’après les paramètres postérieurs à la pharmacocinétique de la population, la clairance apparente chez des patients atteints de DT2 à la suite de doses multiples de tirzépatide a été estimée à 0,0606 L/heure, ce qui donne une demi-vie terminale moyenne de 5,4 jours.
En raison de problèmes de tolérance (de nature gastro-intestinale), la dose maximale tolérée unique de tirzépatide était de 8 mg. Cependant, parmi les concentrations de tirzépatide proposées, la dose maximale tolérée est de 5 mg. Par conséquent, de nombreuses études à dose unique ont été limitées à 5 mg de tirzépatide et, de ce fait, les effets de la dose la plus élevée proposée (c.-à-d. 15 mg de tirzépatide) ont été extrapolés à partir de la totalité des données. En se basant sur 5 mg de tirzépatide, les paramètres pharmacocinétiques étaient généralement comparables pour toutes les populations testées, y compris des participants en bonne santé, des patients atteints de DT2 et les participants atteints d’une déficience hépatique. On a observé une augmentation de l’exposition au tirzépatide chez des personnes atteintes d’insuffisance rénale où une déficience grave était associée à une demi-vie comparable et à une tmax plus courte comparativement à des sujets en bonne santé. Toutefois, les effets n’ont pas été jugés cliniquement significatifs. À l’aide de données provenant de 5 802 participants aux études de phase I/II/III, l’analyse pharmacocinétique de la population n’a déterminé aucun ajustement de dose nécessaire en fonction de l’une des covariables étudiées, y compris le sexe, l’âge, le poids corporel et la race.
Des études in vitro ont démontré qu’il y avait un faible risque d’interactions médicamenteuses entre les enzymes du tirzépatide et du cytochrome P450 ou les transporteurs hépatiques ou rénaux. Lorsqu’on utilise de l’acétaminophène comme marqueur chez des participants en bonne santé, un retard de la tmax et de la Cmax de l’acétaminophène a été associé à un retard de la vidange gastrique à des doses de 4,5 mg ou plus. La vidange gastrique retardée était plus évidente avec la première dose d’un régime à doses multiples. Des résultats similaires ont été observés chez des participantes en bonne santé après une dose unique de 5 mg de tirzépatide combinée à un traitement contraceptif oral à l’état stationnaire, où une diminution significative de la Cmax de l’éthinyl-estradiol (55 %) et du norgestimate (66 %) a été observée, ainsi qu’une diminution de la surface sous la courbe de concentration-temps de la dose jusqu’à la dernière concentration mesurée (SSC0-tlast) (16 % et 20 %, respectivement) et des retards dans la tmax (2,5 à 4,5 heures). Bien que cela n’ait pas été déterminé comme étant d’importance clinique, des mises en garde sont incluses dans la monographie de produit de Mounjaro concernant l’utilisation de méthodes de barrière additionnelles ou de d’autres méthodes de contraception non orale.
Une méthode de modèle pharmacocinétique basée sur la physiologie a été appliquée pour évaluer l’impact du tirzépatide sur dix médicaments ayant des propriétés de solubilité et de perméabilité différentes et/ou des indices thérapeutiques étroits. Étant donné que les modèles pharmacocinétiques basées sur la physiologie ne suffisent pas à eux seuls à déterminer la présence ou l’absence d’interactions médicamenteuses, une déclaration concernant l’impact potentiel de la tirzépatide sur les médicaments buccodentaires concomitants a été incluse dans la monographie de produit de Mounjaro.
L’administration du tirzépatide une fois par semaine a montré une amélioration de la régulation de la glycémie et une réduction du glucose à jeun et postprandial. Après 28 semaines de traitement par augmentation de la dose avec le tirzépatide, les patients atteints de DT2 ont présenté une sécrétion d’insuline de première et de deuxième phase, une sensibilité à l’insuline accrue et une concentration de glucagon stimulée par le glucose réduit, comparativement au placebo et au comparateur actif. De plus, on a observé une plus grande efficacité de réduction de l’hémoglobine A1C (HbA1c) pour le tirzépatide comparativement au placebo et au comparateur actif. L’administration du tirzépatide a été associée à une réduction de l’apport alimentaire lors d’un test de repas ad libitum.
Aucune étude approfondie sur l’intervalle QT corrigé (QTc) portant sur l’effet des doses de tirzépatide suprathérapeutique sur la repolarisation cardiaque n’a été menée. Cependant, une analyse exposition-réponse a été effectuée en utilisant des relations datées d’intervalles QT corrigés pour la fréquence cardiaque selon la formule Fridericia (QTcF) et PR avec les concentrations de tirzépatide observées dans les études de phase III. De plus, une analyse concentration-effet basée sur les données des études de phase I/II a été effectuée. Ces analyses ont montré l’absence d’une prolongation inacceptable de la repolarisation cardiaque ou d’un impact sur l’intervalle PR par rapport au placebo dans l’ensemble de la gamme de doses thérapeutiques, avec des intervalles dans des limites cliniquement acceptables.
Dans l’ensemble, les données de pharmacologique clinique appuient l’usage de Mounjaro pour l’indication recommandée.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Mounjaro approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
Cinq études pivots de phase III, quatre études de phase III favorables et deux études de phase II ont été soumises pour appuyer l’innocuité et l’efficacité de Mounjaro chez les patients atteints de DT2.
Études de phase II
Deux études majeures de phase II ont démontré l’efficacité de Mounjaro dans la diminution de l’hémoglobine A1C (HbA1c) et du poids corporel chez les patients atteints de DT2.
L’étude GPGB était une étude de phase II de 26 semaines multicentrique, randomisée, à double insu, en groupe parallèle, contrôlée par un comparateur actif et un placebo, conçue pour examiner l’innocuité, l’efficacité et la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de quatre niveaux de dose de Mounjaro chez des patients atteints de DT2 qui avaient un contrôle glycémique inadéquat avec un régime alimentaire et des exercices. Mounjaro a été comparé à 1,5 mg de dulaglutide une fois par semaine, et au placebo. Les patients étaient soit déjà traités avec de la metformine (une dose stable ≥ 1 000 mg/jour pendant au moins trois mois), soit n’avaient jamais été préalablement traités pour le DT2. Mounjaro était supérieur au dulaglutide à des doses supérieures à 5 mg. La dose de 1 mg de Mounjaro n’était pas inférieure, mais n’était pas supérieure au dulaglutide. Basé sur cette étude, la dose de 1 mg de Mounjaro a été abandonnée.
L’étude GPGF était une étude de phase II de 12 semaines, multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, conçue pour examiner l’efficacité de trois algorithmes pour le titrage de dose allant jusqu’à 12 mg et 15 mg de Mounjaro chez des patients atteints de DT2 qui avaient un contrôle glycémique inadéquat avec un régime alimentaire et des exercices. Le traitement antidiabétique antérieur de ces patients aurait pu inclure de la metformine (une dose stable ≥ 1 000 mg/jour pendant au moins trois mois). Tous les groupes présentaient un effet antiglycémique supérieur (1,7 % à 2,0 % de réduction d’HbA1c) comparativement au placebo (0,2 % de réduction d’HbA1c). La réduction d’HbA1c était la plus élevée dans le groupe des 15 mg. On a notamment remarqué une perte de poids de 5 kg dans les groupes de traitement à 12 semaines, comparativement à 0,5 kg dans le groupe placebo.
Sur la base de ces deux études de phase II, les doses de 5 mg, 10 mg et 15 mg ont été établies, avec un titrage minimal d’au moins quatre semaines. En outre, l’efficacité préliminaire de Mounjaro a été démontrée dans ces études relativement petites et courtes.
Études pivots de phase III
Cinq études pivots de phase III ont été soumises pour appuyer l’innocuité et l’efficacité des doses de 5 mg, 10 mg et 15 mg de Mounjaro chez des patients atteints de DT2, de ceux qui viennent d’être diagnostiqués à ceux qui ont une maladie d’une plus longue durée et plus avancée, y compris ceux qui présentent un risque cardiovasculaire accru.
Les principaux paramètres de la réduction d’HbA1c par rapport à la valeur de référence dans les cinq études pivots de phase III décrites ci-dessus étaient statistiquement significatifs et cliniquement pertinents. Les principaux paramètres secondaires appuyaient le paramètre primaire et comprenaient les taux de réponse des patients ayant atteint des niveaux d’HbA1c de 7 % et de 5,7 %, une réduction du taux de glucose sérique à jeun par rapport à la référence, et une réduction de poids corporel.
L’étude GPGK (SURPASS-1) était une étude de 40 semaines, multicentrique, randomisée, à double insu, à groupe parallèle et contrôlée par placebo, comparant l’efficacité et l’innocuité des trois doses de Mounjaro à celle du placebo, chez 478 patients adultes atteints de DT2 qui n’était pas adéquatement contrôlé avec seulement un régime alimentaire et des exercices. Les patients avaient en moyenne 54 ans, et 52 % étaient des hommes.
Des doses de 5 mg, 10 mg et 15 mg de Mounjaro ont entraîné une réduction d’HbA1c de 1,8 %, 1,7 % et 1,7 %, respectivement, par rapport à 0,1 % dans le groupe placebo (p< 0,001). Les taux de réponse atteignant des niveaux d’HbA1c ≤ 7,0 % étaient respectivement de 82 %, 85 % et 78 % dans les groupes Mounjaro, par rapport à 23 % dans le groupe placebo (p< 0,001). Les taux de réponse atteignant des niveaux d’HbA1c ≤ 5,7 % étaient respectivement de 31 %, 27 % et 38 % dans les groupes Mounjaro, par rapport à 1,4 % dans le groupe placebo (p< 0,001). Les taux de glycémie à jeun ont diminué de 2,2 %, 2,2 % et 2,1 %, respectivement, par rapport à une augmentation de 0,2 % dans le groupe placebo (p< 0,001). La réduction du poids corporel par rapport à la référence, comparativement au groupe placebo, était également statistiquement significative (p< 0,001). Il y avait une dépendance de dose au degré de réduction du poids. À 40 semaines, les poids corporels ont été réduits de 6,3 kg, 7,0 kg et 7,8 kg, respectivement, comparativement à une réduction de 1,0 kg dans le groupe placebo.
L’étude GPGL (SURPASS-2) était une étude de 40 semaines, randomisée et ouverte, multicentrique, a contrôle actif, qui contrôlait les effets de la diminution glycémique des trois doses de Mounjaro une fois par semaine à 1 mg de semaglutide, une fois par semaine chez 1 879 patients atteints de DT2 qui n’était pas adéquatement contrôlé avec de la métformine concomitante. Les patients avaient en moyenne 57 ans et 47 % étaient des hommes.
Des doses de 5 mg, 10 mg et 15 mg de Mounjaro ont entraîné une réduction d’HbA1c de 2,0 %, 2,2 % et 2,3 %, respectivement, par rapport à 1,9 % dans le groupe semaglutide. Il n’y avait pas de réactivité significative à la dose. Les résultats étaient statistiquement significatifs dans le groupe de 5 mg (p = 0,018) et dans les groupes de 10 mg et de 15 mg (p< 0,001). Les taux de réponse atteignant des niveaux d’HbA1c de 7 % étaient de 82 %, 86 % et 86 %, respectivement, dans les groupes Mounjaro, par rapport à 79 % dans le groupe semaglutide. La supériorité statistique a été atteinte dans les groupes de 10 mg (p = 0,007) et de 15 mg (p = 0,005), alors que le groupe de 5 mg n’a pas atteint de signification statistique. Les taux de réponse atteignant des niveaux d’HbA1c ≤ 5,7 % étaient respectivement de 27 %, 40 % et 46 %, contre de 19 % dans le groupe semaglutide (p< 0,001 dans les groupes de 10 et 15 mg). Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les doses de Mounjaro pour ces paramètres. Des doses de 5 mg, 10 mg et 15 mg de Mounjaro ont entraîné une réduction du poids corporel de 7,6 kg, 9,3 kg et 11,2 kg, respectivement, par rapport à une réduction de 5,7 kg du groupe semaglutide. Les différences entre les groupes de traitement individuels et le comparateur étaient statistiquement significatives (p< 0,001). Il y a aussi eu une réactivité à la dose concernant la réduction de poids qui a atteint une signification statistique entre les groupes de traitement (p< 0,05).
L’étude GPGH (SURPASS-3) était une étude de 52 semaines ouverte et avec contrôles actifs, comparant les effets de réduction glycémique des trois doses de Mounjaro à l’insuline titrée degludec, chez 1 444 patients atteints de DT2 qui n’étaient pas adéquatement maîtrisés avec de la metformine concomitante, avec ou sans inhibiteur du cotransporteur rénal sodium-glucose de type 2 (iSGLT‑2). Les patients avaient en moyenne 57 ans, et 44 % étaient des femmes.
Les trois doses de Mounjaro ont atteint l’objectif principal de non-infériorité et de supériorité à l’insuline degludec dans la réduction d’HbA1c. Des doses de 5 mg, 10 mg et 15 mg de Mounjaro ont entraîné une réduction d’HbA1c de 1,9 % (p< 0,001), 2,0 % (p< 0,001) et 2,1 % (p< 0,001), respectivement, par rapport à 1,3 % dans le groupe d’insuline degludec. Il n’y a pas eu de réponse statistiquement significative à la dose. Les taux de réponse dans les groupes de doses de 5 mg, 10 mg et 15 mg de Mounjaro qui ont atteint des niveaux d’HbA1c < 7,0 % étaient de 79 %, 82 % et 83 %, respectivement, par rapport à 58 % dans le groupe d’insuline degludec (p< 0,001). Il n’y a pas eu de réponse statistiquement significative à la dose. Le poids corporel a été réduit de 7,0 kg, 9,6 kg et 11,3 kg, respectivement, dans les groupes Mounjaro, par rapport à une augmentation de poids de 1,9 kg dans le groupe insuline degludec. La différence entre les groupes de traitement et le groupe de comparaison était statistiquement significative (p< 0,001). Il y avait aussi une sensibilité statistiquement significative à la dose entre les groupes de traitement (p< 0,05).
L’étude GPGM (SURPASS-4) était une étude de phase III à longue durée de 104 semaines, ouverte, multicentrique et à groupe parallèle, qui a comparé les effets de réduction glycémique des trois doses de Mounjaro à l’insuline glargine titrée chez 2 002 patients atteints de DT2, avec une augmentation de risque cardiovasculaire, qui n’étaient pas adéquatement contrôlés par soit de la metformine, soit un inhibiteur du cotransporteur rénal sodium-glucose de type 2 (iSGLT‑2), des sulfonylurées ou une combinaison de ces agents.
Les trois doses de Mounjaro étaient supérieures à l’insuline glargine dans la réduction d’HbA1c. Des doses de 5 mg, 10 mg et 15 mg de Mounjaro ont entraîné une réduction d’HbA1c de 2,1 %, 2,3 % et 2,4 %, respectivement, par rapport à 1,4 % dans le groupe d’insuline glargine (p< 0,001). Les taux de réponse atteignant des niveaux d’HbA1c < 7,0 % étaient de 75 %, 83 % et 85 %, respectivement, dans les groupes Mounjaro, contre 49 % dans le groupe d’insuline glargine (p< 0,001). Mounjaro a également obtenu une réduction de poids significative de 6,4 kg, 8,9 kg et 10,6 kg, respectivement, dans les groupes Mounjaro, contre une augmentation de poids de 1,7 kg dans le groupe d’insuline glargine (p< 0,0001).
L’étude GPGI (SURPASS-5) était une étude de 40 semaines, multicentrique, randomisée, à double insu, en groupe parallèle et contrôlée par placebo, évaluant l’efficacité et l’innocuité de doses de 5 mg, 10 mg et 15 mg de Mounjaro comme traitement complémentaire chez 475 patients ayant des niveaux de DT2 et d’HbA1c se situant entre 7,0 % et 10,5 %, qui n’ont pas atteint de contrôle glycémique adéquat pendant le traitement à l’insuline basale (> 0,25 U/kg/jour ou >20 U/jour d’insuline glargine), avec ou sans metformine (≥ 1 500 mg). Les patients de l’étude avaient une longue histoire de diabète (durée moyenne > 13 ans). Les patients avaient en moyenne 61 ans, et 44 % étaient des femmes.
Des doses de 5 mg, 10 mg et 15 mg de Mounjaro ont entraîné une réduction d’HbA1c de 2,1 %, 2,4 % et 2,3 % respectivement, par rapport à 0,9 % dans le groupe placebo (p< 0,001). Les taux de réponse atteignant des niveaux d’HbA1c < 7 % étaient de 87 %, 90 % et 85 %, respectivement, dans les groupes Mounjaro, par rapport à 35 % dans le groupe placebo (p< 0,001). Les taux de réponse atteignant des niveaux d’HbA1c < 5,7 % étaient de 24 %, 42 % et 50 %, respectivement, dans les groupes Mounjaro, par rapport à 3 % dans le groupe placebo (p< 0,001). Mounjaro a également obtenu des réductions de poids significatives de 5,4 kg, 7,5 kg et 8,8 kg, respectivement, par rapport à une augmentation de poids de 1,6 kg dans le groupe placebo (p< 0,001). Il y a aussi eu une réponse de dose concernant la réduction du poids qui était statistiquement significative entre les doses de 5 mg et de 15 mg (p< 0,05).
Études de soutien de Phase III
L’étude GPGH-CGM (SURPASS-3 CGM) est une sous-étude parallèle de SURPASS-3 qui utilise un profil continu de surveillance de 24 heures du glucose chez les patients traités avec Mounjaro par rapport à l’insuline degludec. Le critère d’évaluation principal était le pourcentage-temps dans la cible (PTIT). Les résultats montrent que les patients traités par Mounjaro ont passé plus de temps dans la cible que les patients recevant de l’insuline (72,6 % par rapport à 48,04 %, p< 0,001).
L’étude GPGH-MRI (SURPASS-3 MRI) était une sous-étude parallèle de SURPASS-3 qui utilisait l’imagerie par résonance magnétique pour évaluer la teneur en graisses du foie. Le paramètre principal était la réduction de la teneur en graisses du foie. Mounjaro a réduit la teneur en graisses du foie de 8,1 % par rapport à l’insuline à 3,4 % (p< 0,05). Les paramètres secondaires comprenaient la réduction du tissu adipeux viscéral et du tissu adipeux sous-cutané abdominal chez les patients qui prenaient des doses stables de metformine, avec ou sans un iSGLT‑2. Les patients traités avec Mounjaro avaient moins de tissu adipeux viscéral et de tissu adipeux sous-cutané abdominal pour toutes les doses de Mounjaro par rapport aux patients du groupe placebo.
L’étude GPGO (SURPASS J-mono) était une étude japonaise régionale de phase III. Le paramètre principal était la réduction d’HbA1c. Le paramètre secondaire était la réduction de poids. Mounjaro a démontré une efficacité améliorée dans la réduction d’HbA1c, avec une réduction allant de 1,09 % (5 mg) à 1,53 % (15 mg) par rapport au placebo (p< 0,05). Mounjaro a démontré une réduction de poids allant de 5,2 % (5 mg) à 10,1 % (15 mg) par rapport au placebo (p< 0,001). De plus, Mounjaro a démontré des réductions significatives de la teneur en HbA1c, en graisses hépatiques et en dosage d’insuline. Le médicament à l’étude a également démontré une augmentation du temps de contrôle continu du glucose, des taux de contrôle glycémique et d’autres mesures de contrôle glycémique.
SURPASS J-combo était une étude régionale complémentaire de phase III de 52 semaines qui a évalué l’innocuité et l’efficacité de Mounjaro chez des patients atteints de DT2 qui prenaient des doses thérapeutiques de divers anti hyperglycémiants oraux, dont de la metformine, un iSGLT-2, un inhibiteur de l’alpha-glucosidase, de la thiazolidinedione, des sulfonylurées ou des glinides. Le paramètre principal d’efficacité était le changement moyen d’HbA1c. Le traitement avec Mounjaro a réduit le taux d’HbA1c de 2,3 %, quel que soit le traitement préexistant ou concomitant. Mounjaro a également causé des réductions de poids dans tous les sous-groupes et groupes de traitement.
Indication
L’indication proposée par le promoteur |
L’indication approuvée par Santé Canada |
Mounjaro (tirzépatide) est indiqué pour le traitement une fois par semaine de patients adultes atteints de diabète de type 2 afin d’améliorer la maîtrise glycémique, en combinaison avec :
Mounjaro n’est pas un substitut à l’insuline. Mounjaro ne devrait pas être utilisé chez des patients atteints de diabète de type 1 (anciennement connu sous le nom de diabète insulinodépendant). |
Mounjaro, un agent antihyperglycémique, est indiqué comme traitement hebdomadaire d’appoint à un régime alimentaire et à de l’exercice physique pour améliorer la maîtrise glycémique chez les adultes atteints de diabète de type 2.
Limites d’utilisation :
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Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Mounjaro approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L’évaluation de l’innocuité clinique de Mounjaro a été réalisée sur un total de 7 769 patients dans les neuf études de phase II/III terminées décrites dans la section Efficacité clinique. De ce nombre, 5 415 patients ont reçu Mounjaro avec une exposition combinée de 4 833 années-patients. Au total, 2 375 patients ont reçu Mounjaro pendant 52 semaines ou plus; de ce nombre, 535 ont reçu un traitement pendant 78 semaines ou plus.
Le pourcentage de patients ayant signalé des événements indésirables graves était similaire pour toutes les doses de Mounjaro, tous les patients de Mounjaro combinés, et les groupes placebo ou comparateur. Il y a eu une augmentation graduelle de l’interruption due à des événements indésirables apparus en cours de traitement (EIT) chez les groupes à dose plus élevée. Le pourcentage d’abandon du médicament à l’étude par suite d’un événement indésirable était plus élevé dans le groupe Mounjaro (6,7 %) que dans le groupe placebo (2,6 %). Les EIT les plus fréquemment rapportés chez les patients traités avec Mounjaro étaient des troubles gastro-intestinaux (les groupes de 5 mg, 10 mg, 15 mg de Mounjaro par rapport au placebo), y compris des nausées (12,2 %, 15,4 %, 18,3 % par rapport à 4,3 %), une diarrhée (11,8 %, 13,3 %, 16,6 % par rapport à 8,9 %), une dyspepsie (8,0 %, 7,5 %, 5,4 % par rapport à 2,6 %), des vomissements (5,1 %, 5,0 %, 9,1 % par rapport à 2,6 %), de la constipation (5,9 %, 5,8 %, 6,6 % par rapport à 1,3 %) et des douleurs abdominales (5,9 %, 4,6 %, 5,4 % par rapport à 4,3 %).
Les taux d’événements indésirables gastro-intestinaux étaient semblables à ceux de la semaglutide. Toutefois, dans les deux études régionales, le taux d’événements indésirables gastro-intestinaux chez les patients japonais traités avec Mounjaro était plus élevé (6,9 %) que chez les patients traités avec 0,75 mg de dulaglutide (0,6 %). Sur le plan clinique, les événements indésirables gastro-intestinaux ont été atténués par un régime de titrage prolongé. Des événements gastro-intestinaux graves peuvent entraîner des cas de déshydratation. L’incidence de la déshydratation chez les patients traités par Mounjaro variait de 0,18 % à 0,47 % (16 événements). Trois des 16 événements étaient graves ou très graves. La plupart des cas de déshydratation présentaient une étiologie multifactorielle, dont 12 présentaient une maladie rénale chronique au point de référence et 8 une infection aiguë.
Le taux de pancréatite a augmenté dans le groupe Mounjaro (0,23 %) par rapport au groupe placebo (0,16 %). Il y avait un taux plus élevé d’enzymes pancréatiques élevées (amylase et lipase) dans le groupe Mounjaro, de façon similaire à d’autres agonistes des récepteurs GLP–1. Les valeurs étaient numériquement plus élevées dans le groupe de 15 mg de Mounjaro. De plus, il y avait une augmentation de la cholécystite (0,6 % dans le groupe Mounjaro par rapport à 0 % dans le groupe placebo) dans les études de phase III.
Dans l’ensemble, Mounjaro a été associé à une légère augmentation (2 à 4 battements/minute) de la fréquence cardiaque. La pertinence clinique de cette constatation n’est pas claire.
L’immunogénicité de Mounjaro était importante, car le pourcentage de patients qui étaient positifs aux anticorps antimédicamenteux liés au traitement a augmenté de façon marquée par rapport au placebo. Le pourcentage de patients positifs aux anticorps antimédicamenteux liés au traitement était similaire chez les trois groupes de doses de Mounjaro. Des réactions d’hypersensibilité se sont produites à des fréquences semblables chez les patients qui étaient positifs et négatifs aux anticorps antimédicamenteux liés au traitement.
L’hypoglycémie sévère induite par Mounjaro était rare. Le risque d’hypoglycémie avec Mounjaro était comparable, mais légèrement supérieur, au taux des agonistes des récepteurs GLP–1 actuellement approuvés. Des événements hypoglycémiques ont été observés avec l’utilisation concomitante de sulfonylurées et d’insuline.
Mounjaro n’a pas été évalué chez les femmes enceintes ou allaitantes. En raison de la fœtotoxicité induite par Mounjaro observée dans des études sur les rongeurs, Mounjaro est contre-indiqué lors de la grossesse et de l’allaitement. Une période d’un mois sans drogue après l’abandon de Mounjaro, basée sur cinq demi-vies (soit 25 jours), est considérée comme une marge de sécurité pour tenter une grossesse.
Aucun signal d’innocuité n’a été observé en ce qui concerne les maladies thyroïdiennes et les tumeurs malignes dans les études de phase II ou de phase III. Toutefois, Mounjaro a causé des tumeurs des cellules C de la thyroïde dépendantes de la dose et de la durée du traitement chez les rats. On ne sait pas si Mounjaro provoque des tumeurs des cellules C de la thyroïde, y compris le carcinome médullaire de la thyroïde (CMT) chez les humains. La pertinence chez les humains des tumeurs des cellules C de la thyroïde provoquées par Mounjaro chez les rongeurs n’a pas été déterminée.
Mounjaro n’a pas été évalué dans le diabète de type 1 et ne devrait pas être utilisé dans cette population de patients. Mounjaro ne devrait pas être utilisé pour le traitement de l’acidocétose diabétique. Mounjaro n’a pas été évalué chez les patients pédiatriques et n’est donc pas recommandé pour les patients pédiatriques (de moins de 18 ans).
Enfin, une réduction rapide de l’HbA1c peut être associée à la progression de la rétinopathie diabétique. Aucun cas de rétinopathie diabétique associée à Mounjaro n’a été signalé dans les études de phase II ou de phase III.
Dans le cadre du Plan de gestion des risques pour Mounjaro, le promoteur effectuera des études pour mieux cerner les préoccupations en matière d’innocuité dues à des tumeurs des cellules C de la thyroïde, à de la malignité pancréatique et aux complications de la rétinopathie diabétique.
Études en cours
Un certain nombre d’études en cours visant à évaluer l’innocuité de Mounjaro sur des groupes de symptômes cardiovasculaires et artériels périphériques devraient être terminées au cours des 24 prochains mois. De plus, une étude supplémentaire sur SURPASS-CVOT sera consacrée à l’étude et à la caractérisation de la question de l’innocuité potentielle concernant la rétinopathie diabétique.
Des mises en garde et des précautions appropriées sont incluses dans la monographie de produit de Mounjaro approuvée pour répondre aux préoccupations en matière d’innocuité, y compris un encadré « Mises en garde et précautions importantes » décrivant ce qui suit :
- L’exposition au tirzépatide à des doses cliniquement pertinentes cause des tumeurs des cellules C de la thyroïde (adénomes et carcinomes) chez les rats mâles et femelles. On ignore si Mounjaro cause des tumeurs des cellules C de la thyroïde chez l’humain, notamment le CMT. La pertinence de ces résultats liés au risque de tumeurs des cellules C de la thyroïde attribuable au tirzépatide chez les rongeurs n’a pas été établie pour l’humain.
- Mounjaro est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de CMT et chez les patients atteints d’un NEM2. On ignore si la surveillance du taux de calcitonine sérique ou la surveillance échographique de la thyroïde permettra de réduire le risque de tumeurs des cellules C de la thyroïde chez l’humain. Les patients devraient être conseillés au sujet du risque et des symptômes des tumeurs de la thyroïde.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Mounjaro approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Tel que décrit ci-dessus, l’examen de l’élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Mounjaro a été effectué dans le cadre de la Vue d’ensemble de l’initiative de partage du travail concernant les nouvelles substances actives. La Swiss Agency for Therapeutic Products (Swissmedic) a terminé l’examen des éléments non cliniques de la PDN de Mounjaro. Bien que les agences aient collaboré à l’examen de la présentation, chaque agence a pris sa décision réglementaire de manière indépendante. L’examen par Santé Canada des éléments non cliniques de la PDN de Mounjaro a été effectué selon la méthode 2 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.
L’ensemble non clinique a appuyé la pharmacodynamique et la pharmacocinétique de Mounjaro (tirzépatide), ainsi que l’indication proposée chez l’humain. La pharmacologie non clinique, la pharmacologie de l’innocuité et la toxicologie du tirzépatide ont été évaluées dans une série d’études non cliniques in vitro et in vivo chez plusieurs espèces (rats, souris, lapins et singes). Les résultats des études in vitro ont permis d’établir le mécanisme d’action proposé du tirzépatide comme agoniste du récepteur du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) humain (qui a la même affinité que le GIP indigène) et du récepteur peptide-1 apparenté au glucagon (GLP‑1) semblable au glucagon (qui a une affinité 20 fois moindre que le GLP‑1 indigène). Le tirzépatide a été testé in vivo chez des rats et/ou des souris pour vérifier son efficacité sur le contrôle du glucose, de la sécrétion d’insuline, de la sensibilisation à l’insuline et de la gestion du poids corporel chez des animaux obèses. Les résultats de ces études appuient l’utilisation proposée du tirzépatide dans le traitement du diabète de type 2.
L’albumine, une protéine plasmatique, a influencé la pharmacodynamique et la pharmacocinétique du tirzépatide, car elle a réduit l’affinité du tirzépatide avec les récepteurs GIP et GLP‑1 chez toutes les espèces et réduit l’activité du tirzépatide. L’albumine a augmenté la demi-vie du tirzépatide puisque le médicament était lié à plus de 99 % à cette protéine plasmatique.
On a conclu que les effets cardiovasculaires du tirzépatide, observés chez les animaux (augmentation de la fréquence cardiaque) sont semblables à ceux observés chez d’autres agonistes des récepteurs GLP‑1. Toutefois, cela ne devrait pas exclure l’implication d’interactions avec les récepteurs GIP du tirzépatide.
Le Tirzépatide a été éliminé par métabolisme (92 % en 120 heures chez les rats et 97 % en 672 heures chez les singes). Le Tirzépatide représentait environ 80 % de la radioactivité circulante. Les quatre métabolites plasmatiques mineurs identifiés chez l’homme (M1, M3, M4 et M13; chacun ≤ 5,7 %) ont également été détectés dans le plasma de rats et de singes.
Le Tirzépatide n’était pas génotoxique in vivo. Bien que des études in vitro de mutagénicité et de clastogénicité n’aient pas été effectuées à partir de la batterie de tests de génotoxicité, les résultats négatifs de l’étude de génotoxicité in vivo ont été jugés acceptables.
Dans une étude de cancérogénicité de deux ans, l’effet cancérogène du tirzépatide sur les thyroïdes de rat (les deux sexes) à des concentrations cliniques est conforme aux résultats rapportés pour d’autres agonistes des récepteurs GLP‑1 (effet de classe). On ignore la pertinence concernant les humains des effets cancérogènes liés au récepteur GLP‑1 chez les rongeurs. Les tumeurs des cellules C de la thyroïde sont considérées comme un risque potentiel important.
Dans les études toxicologiques sur la reproduction et le développement, le promoteur a considéré que les anomalies fœtales (variations et malformations combinées) observées à 0,5 mg/kg étaient des « effets indirects secondaires à la toxicité maternelle sévère » en raison de l’absence d’un modèle clair de structures d’organes/de tissus affectés et de l’absence de résultats respectifs à la dose de 0,1 mg/kg. Toutefois, on ne peut exclure un effet direct du tirzépatide sur le développement embryofoetal chez les rats. Mounjaro est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes qui allaitent.
Dans une étude de toxicité pour les juvéniles, le tirzépatide a entraîné un retard de maturité sexuelle chez des rats mâles et femelles, qui a été attribué à une réduction du gain de poids corporel pendant le traitement. Les effets observés étaient liés à la pharmacodynamique du tirzépatide et n’étaient pas considérés comme spécifiques aux groupes juvéniles.
La monographie de produit de Mounjaro présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Mounjaro, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Mounjaro approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Tel que décrit ci-dessus, l’examen de l’élément qualité de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Mounjaro a été effectué dans le cadre de la Vue d’ensemble de l’initiative de partage du travail concernant les nouvelles substances actives. Santé Canada a terminé l’examen de l’élément qualité de la PDN de Mounjaro. Bien que les agences aient collaboré à l’examen de la présentation, chaque agence a pris sa décision réglementaire de manière indépendante.
L’information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Mounjaro montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé entre 2 °C et 8 °C et protégé de la lumière. La période d’utilisation du patient est de 21 jours lorsque le produit est entreposé à 30 °C ou moins.
On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c’est-à-dire qu’elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use et/ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues.
Aucun excipient d’origine humaine ou animale n’est utilisé pour la fabrication du produit médicamenteux.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
---|---|---|---|
MOUNJARO | 02532948 | ELI LILLY CANADA INC | Tirzepatide 12.5 MG / 0.5 ML |
MOUNJARO | 02532891 | ELI LILLY CANADA INC | Tirzepatide 2.5 MG / 0.5 ML |
MOUNJARO | 02532905 | ELI LILLY CANADA INC | Tirzepatide 5 MG / 0.5 ML |
MOUNJARO | 02532956 | ELI LILLY CANADA INC | Tirzepatide 15 MG / 0.5 ML |
MOUNJARO | 02532921 | ELI LILLY CANADA INC | Tirzepatide 10 MG / 0.5 ML |
MOUNJARO | 02532913 | ELI LILLY CANADA INC | Tirzepatide 7.5 MG / 0.5 ML |