Sommaire des motifs de décision portant sur Prehevbrio

Pharmacologie clinique

Prehevbrio contient la structure antigénique complète de l’antigène de surface du virus de l’hépatite B, y compris les petits (S), moyens (pré‑S2) et grands (pré‑S1) antigènes de surface de l’hépatite B. Prehevbrio assure une séroprotection contre l’infection par le virus de l’hépatite B par la stimulation d’une réponse immunitaire spécifique, mesurée par l’induction de titres anti-hépatite B à un niveau ≥ 10mUI/ml. Les concentrations d’anticorps post-vaccination ≥ 10 mUI/ml aux antigènes de surface de l’hépatite B sont reconnues comme conférant une protection contre l’infection causée par tous les sous-types connus du virus de l’hépatite B.

La pharmacodynamique de Prehevbrio a été évaluée par l’analyse de l’immunogénicité décrite dans la section Efficacité clinique. Prehevbrio a démontré une bonne réponse immunitaire contre l’antigène de surface de l’hépatite B, mesurée par les concentrations géométriques moyennes d’anticorps anti-hépatite B et le taux de séroprotection.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Prehevbrio approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’appui à l’efficacité de Prehevbrio a été fondé sur deux études cliniques multicentriques randomisées de phase III, contrôlées par l’activité, à double insu (Sci‑B‑Vac‑001 et Sci‑B‑Vac‑002), qui comprenaient un total de 4 445 participants adultes âgés de 18 ans et plus. Dans les deux études pivots de phase III, l’immunogénicité de Prehevbrio a été évaluée en comparant Prehevbrio à un vaccin homologué contre l’hépatite B, Engerix‑B. Prehevbrio et Engerix‑B ont été administrés sous forme de régime à trois doses avec des vaccinations effectuées à 0, 1 et 6 mois. Au total, 2 920 personnes ont reçu au moins une dose de Prehevbrio dans les deux études cliniques pivots de phase III. Les participants inscrits n’avaient aucun antécédent de vaccination contre l’hépatite B ou d’infection par l’hépatite B.

Étude Sci-B-Vac-001 : Adultes de 18 ans et plus

L’étude Sci‑B‑Vac‑001 était une étude comparative d’un vaccin contre l’hépatite B homologué, Engerix‑B. L’étude comprenait deux paramètres co-principaux. Le premier paramètre co‑principal consistait à démontrer que le taux de séroprotection après trois doses de Prehevbrio n’était pas inférieur au taux de séroprotection induit par trois doses du vaccin anti‑hépatite B Engerix‑B approuvé au jour 196. Le deuxième paramètre co‑primaire consistait à démontrer que le taux de séroprotection après l’administration de Prehevbrio était statistiquement plus élevé que celui d’Engerix‑B au 196e jour chez les adultes de 45 ans et plus. Le taux de séroprotection a été défini comme le pourcentage de personnes ayant des niveaux de titre anti-hépatite B de ≥ 10 mUI/ml.

Au total, 2 472 participants ont été examinés pour l’étude et 1 607 personnes adultes ont été ensuite inscrites et réparties au hasard dans un rapport de 1:1 pour recevoir soit Prehevbrio (nombre de personnes [n] = 796), soit Engerix‑B (n = 811; le contrôle actif). Les personnes inscrites ont été stratifiées par groupe d’âge en trois catégories (18 à 44 ans; 45 à 64 ans; et 65 ans ou plus) avec 81 % des participants âgés de 45 ans ou plus et 37.2 % âgés de 65 ans ou plus. Les personnes atteintes de maladies chroniques communes contrôlées étaient également admissibles et il était prévu que 20 % des participants inscrits soient âgés de 18 à 44 ans.

La plupart des personnes des deux groupes de traitement ont terminé l’étude comme prévu, dont 756 (95,0 %) dans le groupe de traitement Prehevbrio et 769 (94,8 %) dans le groupe de traitement Engerix‑B. On a signalé une interruption prématurée du traitement chez 40 personnes (5,0 %) du groupe de traitement Prehevbrio et 42 personnes (5,2 %) du groupe de traitement Engerix‑B. Les raisons les plus courantes de l’interruption du traitement ont été la perte de suivi et le retrait du consentement. L’interruption de traitement due à des événements indésirables non graves ou à des événements indésirables graves était rare, elle a été signalée chez 1 (0,1 %) des personnes du groupe de traitement Prehevbrio et chez 3 (0,4 %) personnes du groupe de traitement Engerix‑B.

Résultats

Les résultats de l’étude Sci‑B‑Vac‑001 ont démontré que les deux paramètres co‑principaux étaient atteints. La différence estimée dans le taux de séroprotection était de 14,9 % (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 11,2, 18,6), avec la marge de non-infériorité de ‑5 %. La différence estimée dans le taux de séroprotection chez les adultes de 45 ans et plus était de 16,4 % (IC à 95 % : 12,2, 20,7 %), ce qui répondait aux critères de supériorité.

Étude Sci-B-Vac-002 : Adultes de 18 à 45 ans

L’étude Sci‑B‑Vac‑002 était une étude de cohérence d’un lot à l’autre conçue pour établir la cohérence de fabrication de Prehevbrio. L’étude comprenait deux paramètres co‑principaux. Le premier paramètre co‑principal consistait à démontrer l’équivalence de la fabrication à l’aide d’une comparaison par paire entre trois lots de Prehevbrio, déterminée par des ratios de concentration géométriques moyens ajustés des titres anti‑hépatite B au 196e jour. Le deuxième paramètre co‑principal était de démontrer la non‑infériorité de Prehevbrio par rapport à Engerix‑B au 196e jour, en fonction du taux de séroprotection.

Au total, 4 452 participants ont été examinés pour l’étude et 2 838 personnes adultes ont ensuite été inscrits et reparties au hasard. Au total, 712 personnes ont été réparties au hasard dans le groupe de traitement Engerix‑B, et 2 126 personnes ont été réparties au hasard dans l’un des trois groupes de traitement Prehevbrio (711 au lot A, 709 au lot B et 706 au lot C). Sur les 2 838 personnes, 2 836 (99,9 %) ont reçu le traitement qui leur avait été attribué. Deux personnes ont été réparties au hasard pour recevoir Prehevbrio mais n’ont pas reçu la vaccination. Parmi ces deux personnes, l’une a retiré son consentement avant de recevoir toute vaccination et le traitement de l’autre personne a été interrompu en raison d’un non‑respect des procédures de l’étude.

La plupart des personnes (93 %) ont terminé le traitement de l’étude comme prévu. On a signalé une interruption prématurée du traitement chez 159 personnes (7,5 %) ayant reçu Prehevbrio et chez 41 personnes (5,8 %) ayant reçu Engerix‑B. La raison la plus courante pour l’interruption du traitement a été la perte de suivi et le retrait du consentement.

Résultats

Les résultats de l’étude Sci‑B‑Vac‑001 ont démontré que les deux paramètres co‑principaux étaient atteints. La cohérence de fabrication de Prehevbrio d’un lot à l’autre a été démontrée. En outre, la non‑infériorité de Prehevbrio par rapport à Engerix‑B, fondée sur le taux de séroprotection, a été établie. La différence estimée dans le taux de séroprotection au 196e jour était de 4,49 % (IC à 95 % : 2,90, 6,63 %).

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Prehevbrio a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

Prehevbrio (antigène 3, vaccin recombinant contre l’hépatite B) est indiqué pour l’immunisation active contre l’infection causée par tous les sous‑types connus du virus de l’hépatite B chez les adultes de 18 ans et plus.

On peut s’attendre à ce que l’hépatite D soit également prévenue par l’immunisation avec Prehevbrio, car l’hépatite D (causée par l’agent delta) ne se produit pas en l’absence d’infection par l’hépatite B.

De plus, à la demande de Santé Canada, le promoteur a inclus la déclaration suivante :

Le Comité consultatif national de l’immunisation fournit des conseils supplémentaires sur l’utilisation des vaccins contre l’hépatite B au Canada, y compris une liste des personnes recommandées pour la vaccination contre l’hépatite B. Veuillez consulter le Guide canadien d’immunisation.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Prehevbrio approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d’innocuité clinique de Prehevbrio repose principalement sur deux études cliniques pivots de phase III (Sci‑B‑Vac‑001 et Sci‑B‑Vac‑002), décrites précédemment dans la section Efficacité clinique. Au total, 2 920 adultes ont reçu au moins une dose de Prehevbrio.

L’évaluation de l’innocuité consistait en une évaluation de la réactogénicité locale et systémique surveillée des jours 0 à 7 après la vaccination, avec des événements indésirables non sollicités et des événements indésirables graves surveillés dans les 28 jours suivant la dose vaccinale.

La douleur et la sensibilité au point d’injection étaient les symptômes locaux les plus fréquemment signalés après l’administration de Prehevbrio. Les deux événements ont été signalés chez une majorité de personnes et à des fréquences plus élevées dans le groupe de traitement Prehevbrio que dans le groupe de traitement Engerix‑B.

La myalgie, les maux de tête et la fatigue étaient les symptômes systémiques les plus fréquemment signalés après l’administration de Prehevbrio. La myalgie était le seul événement indésirable sollicité signalé à une fréquence cliniquement significativement plus élevée dans le groupe Prehevbrio par rapport au groupe Engerix‑B. La myalgie et la fièvre de niveau 3 étaient rares dans les deux groupes de traitement.

Aucune différence cliniquement significative dans la réactogénicité n’a été identifiée entre les trois lots de Prehevbrio.

Aucune étude clinique n’a été menée spécifiquement pour évaluer l’innocuité de Prehevbrio pendant la grossesse. Au total, 18 grossesses ont été signalées chez les femmes recevant Prehevbrio, dont 3 dans l’étude Sci‑B‑Vac‑001 et 15 dans l’étude Sci‑B‑Vac‑002. Il n’y a pas eu d’événements indésirables concernant la grossesse ou d’anomalies congénitales qui pourraient être associés à l’exposition à Prehevbrio. Les rapports périodiques de pharmacovigilance publiés depuis l’approbation initiale de Prehevbrio en Israël en 2000 n’ont relevé aucune préoccupation en matière d’innocuité liée à l’utilisation de Prehevbrio pendant la grossesse.

Dans l’ensemble, bien que les données d’innocuité présentées comportent certaines limites (p. ex., aucune donnée disponible dans des populations particulières comme les femmes enceintes et allaitantes), ces limites ont été gérées par un étiquetage approprié et le Plan de gestion des risques. On s’attend également à ce que le promoteur ajoute un registre des résultats de grossesse à titre d’engagement postcommercialisation.

Les données sur l’innocuité présentées démontrent un profil d’innocuité acceptable pour Prehevbrio et des mises en garde et des précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit de Prehevbrio approuvée pour répondre à toute préoccupation en matière d’innocuité. Bien que Prehevbrio ait été modérément plus réactogène qu’Engerix‑B, la grande majorité des réactions ont été légères ou modérées en gravité et ont été résolues rapidement. Aucun événement indésirable grave n’a été considéré comme ayant un lien de causalité avec Prehevbrio. Par conséquent, l’évaluation avantages-risques pour Prehevbrio est favorable et soutient l’utilisation de Prehevbrio chez les personnes âgées de 18 ans et plus.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Prehevbrio approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Prehevbrio?, l'examen de l'élément non clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Prehevbrio a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

Le programme non clinique de Prehevbrio comprenait des études visant à évaluer les propriétés pharmacologiques et le profil de toxicité des composants de Prehevbrio (antigènes de surface de l’hépatite B, S, pré‑S2 et pré‑S1, dérivés de cellules ovariennes de hamster chinois). Les études pharmacodynamiques primaires ont examiné la séroconversion des composants de Prehevbrio (S, pré‑S2 et pré‑S1) chez les souris par rapport aux vaccins contre le virus de l’hépatite B commercialisés, Engerix‑B et H‑B‑Vax II, dérivés de levures, qui ne contiennent que des antigènes de surface de l’hépatite B ‘S’ non glycosylés. Des souris Balb/C ont été utilisées pour les essais, ainsi que des souris B10/S et B10/M, qui sont connues pour être moins sensibles à l’antigène ‘S’.

La capacité de la formulation actuelle de Prehevbrio d’induire une forte réponse immunitaire a été établie dans une autre étude chez des souris Balb/C auxquelles on a administré des doses par injection intrapéritonéale les jours 0 et 21. Dans cette étude, on a découvert que Prehevbrio avec adjuvant provoquait des réponses plus fortes que Prehevbrio sans adjuvant ou un vaccin contre l’hépatite B, dérivé de levures, après une dose. Un mois après la deuxième dose, on a observé un taux de séroconversion de 100 % pour Prehevbrio avec adjuvant, qui était presque trois fois le taux de séroconversion observé avec Prehevbrio sans adjuvant (37,5 %).

Dans une étude sur le développement embryofoetal, l’administration du vaccin n’a eu aucun effet sur la productivité féminine et le développement fœtal/embryonnaire. On n’a observé aucun effet négatif du développement du présevrage. Il n’y a pas eu d’effets sur la reproduction chez les femmes ni d’effets sur le développement fœtal/embryonnaire ni sur le développement postnatal jusqu’au 23e jour.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Prehevbrio approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Prehevbrio?, l'examen de l'élément non clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Prehevbrio a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

Prehevbrio est un vaccin recombinant contre l’hépatite B indiqué pour l’immunisation active contre l’infection causée par tous les sous‑types connus de virus de l’hépatite B chez les adultes de 18 ans et plus. Prehevbrio est composé de trois composants protéiques (pré‑S1, pré‑S2 et la protéine S).

Prehevbrio est fourni sous forme de suspension aqueuse stérile dans des flacons en verre à dose unique (1,0 ml). Chaque flacon contient une dose de 10 mcg/ml d’antigènes de surface de l’hépatite B adsorbés sur de l’hydroxyde d’aluminium comme adjuvant, pour administration intramusculaire. Le vaccin ne contient aucun agent de conservation. Prehevbrio est administré sous forme de traitement à trois doses avec vaccinations effectuées à 0, 1 et 6 mois.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Prehevbrio se caractérise par l’expression de trois protéines d’enveloppe, les antigènes de surface de l’hépatite B pré‑S1 (6 %), pré‑S2 (11 %) et S (83 %), dérivés d’une lignée de cellules ovariennes de hamster chinois transfectées. Les protéines antigéniques de surface de l’hépatite B sont liées les unes aux autres par des liaisons intermoléculaires de disulfure entre les domaines S et partiellement intégrées dans les lipides membranaires créant des particules pseudo‑virales.

La stratégie de clonage et la génération de cette lignée de cellules ovaires de hamster chinois transfectées ont été caractérisées de manière appropriée. La stabilité génétique a été maintenue pendant plusieurs années de production. La banque de cellules maîtresses et les banques de cellules de travail ont été analysées en profondeur pour déterminer la cinétique de croissance et la productivité des antigènes de surface de l’hépatite B. Ils sont également régulièrement testés pour s’assurer qu’ils sont exempts de contaminants adventifs et de virus endogènes, conformément aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use guidelines.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Prehevbrio contient la structure antigénique complète de l’antigène de surface du virus de l’hépatite B. La substance médicamenteuse est fabriquée dans une lignée de cellules ovariennes de hamster chinois à l’aide d’une technologie d’acide désoxyribonucléique recombinant et est basée sur un système de banque de cellules de travail et maître. La substance médicamenteuse provient de cellules ovariennes de hamster chinois transfectées, qui sont d’abord propagées dans des flacons de culture tissulaire, des flacons rotatifs et des usines cellulaires, puis cultivées dans des bioréacteurs. Pendant ce temps, les cellules ovariennes du hamster chinois sécrètent des particules transportant les trois antigènes dans le milieu de récolte, qui est ensuite collecté. Le milieu de récolte est maintenu pendant un certain temps, puis subit une élimination virale et des tests de charge biologique avant le traitement en aval. Les milieux de récolte sont clarifiés et davantage concentrés. La récolte concentrée est ensuite purifiée et subit des étapes d’inactivation. Enfin, le milieu de récolte purifiée est filtré stérilement pour obtenir la substance médicamenteuse en vrac d’antigènes de surface de l’hépatite B.

Le processus de fabrication du produit médicamenteux comprend la formulation de la substance médicamenteuse diluée dans une solution tampon, suivie de la filtration stérile, du mélange, du remplissage aseptique, de la pose du bouchon et du bouchage, qui est ensuite suivie de l’inspection visuelle et de l’entreposage.

Le produit médicamenteux final est présenté sous forme de suspension aqueuse stérile, fournie dans des flacons en verre à dose unique. Chaque flacon contient des antigènes de surface de l’hépatite B de 10 mcg/ml formulés avec de l’hydroxyde d’aluminium (0,5 mg/ml) comme adjuvant. Le produit médicamenteux final apparaît turbide lorsqu’il est mélangé, et forme sur sa partie supérieure, une solution claire incolore et un précipité blanc lorsqu’il est au repos. La composition finale du produit médicamenteux comprend des tampons et des adjuvants de qualité pharmaceutique qui sont couramment utilisés dans les formulations d’autres vaccins.

Les modifications mineures apportées au procédé de fabrication tout au long du développement pharmaceutique sont jugées acceptables lors de l’examen.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n'est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

La substance médicamenteuse et le produit médicamenteux sont testés en fonction de normes de référence appropriées pour vérifier qu’ils satisfont aux spécifications approuvées. Toutes les méthodes d’analyse sont adéquates pour contrôler la qualité des intermédiaires tant pour la substance médicamenteuse que pour le produit médicamenteux et ont été validées de façon appropriée. Le contrôle du processus et de l’environnement est assuré par des spécifications adéquates établies pour la contamination microbienne et l’endotoxine. Le produit s’est avéré stable au fil du temps dans les conditions de stockage proposées et, par conséquent, les spécifications de libération et de stabilité sont adéquates.

Au cours de l’examen de la présentation, des questions ont été soulevées concernant la procédure d’analyse in vitro de la puissance (épreuve immunoenzymatique par compétition) et les critères d’acceptation proposés pour la libération du contrôle de la qualité du produit médicamenteux. Toutefois, à la suite de discussions avec le promoteur, les deux questions ont été résolues.

Prehevbrio est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

D’après les données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement appuyées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation de 36 mois proposée pour Prehevbrio lorsqu’il est entreposé entre 5 °C ± 3 °C est jugée acceptable.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système de fermeture des contenants a été démontrée par des essais cliniques et des études de stabilité. Le système de fermeture des conteneurs répondait à tous les critères d’acceptation des essais de validation.

Installations et équipement

D’après une cote d’évaluation des risques établie par Santé Canada et étant donné que l’installation de fabrication de produits médicamenteux n’avait aucun historique d’évaluations sur place effectuées par Santé Canada, une évaluation sur place de l’installation de fabrication de produits médicamenteux a été prévue. Toutefois, après l’examen de plusieurs rapports d’inspection préparés par d’autres organismes de réglementation qui ont indiqué que des problèmes minimes avaient été observés, Santé Canada a décidé de se tourner vers la réalisation d’une évaluation de site virtuel le 12 août 2022. Après l’évaluation du site virtuel, les installations et l’équipement ont été jugés adéquats.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le promoteur a mis en œuvre une stratégie globale d’atténuation des risques conformément au International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use afin d’assurer l’innocuité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux en minimisant le risque de contamination par des agents adventifs. Les risques résultant d’agents non viraux et d’agents adventifs viraux ont été évalués et des tests adéquats pour détecter les contaminants microbiens et viraux ont été effectués sur les matières premières et les banques de cellules. Des études de clairance virale ont montré que le procédé de fabrication a une capacité suffisante pour inactiver et/ou éliminer une vaste gamme de virus s’ils sont présents. Collectivement, les renseignements fournis sont suffisants pour assurer l’innocuité des produits provenant de la contamination par des agents adventifs.