Sommaire des motifs de décision portant sur Winlevi

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Winlevi?, l'examen de l'élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Winlevi a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

Pharmacologie clinique

La clascotérone (l'ingrédient médicinal de Winlevi) est un inhibiteur des récepteurs androgéniques. Les inhibiteurs des récepteurs androgéniques peuvent réduire l'activité des glandes sébacées. Bien que le mécanisme d'action précis de la crème Winlevi pour le traitement topique de l'acné vulgaire soit inconnu, on pense qu'elle agit comme un inhibiteur compétitif de la signalisation des récepteurs androgéniques. Cela diminue l'activation des gènes androgènes, réduisant ainsi la production de sébum et de cytokines inflammatoires.

L'absorption, la distribution et le métabolisme de Winlevi ont été caractérisés chez des patients atteints d'acné vulgaire modérée à sévère. Winlevi a été appliqué localement deux fois par jour pendant 2 semaines, à une dose moyenne de 6 g. Le 14^e jour, la concentration plasmatique maximale moyenne (C_max) était de 4,5 ng/mL, la surface moyenne sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps sur l'intervalle de dosage (SSC_ꞇ) était de 37,1 h*ng/mL et la concentration plasmatique moyenne (C_avg) était de 3,1 ng/mL. Après le traitement, les concentrations plasmatiques de cortexolone (un métabolite principal possible de la clascotérone) étaient détectables et généralement inférieures ou proches de la limite inférieure de quantification (0,5 ng/mL) chez les patients âgés de 9 ans et plus souffrant d'acné vulgaire. L'élimination de la clascotérone n'a pas été entièrement caractérisée chez les humains.

La suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) a été évaluée chez 20 adultes, 22 adolescents et 27 enfants atteints d'acné vulgaire dans le cadre de deux études pharmacocinétiques d'utilisation maximale, chacune d'une durée de deux semaines. Au 14^e jour, une suppression de l'axe HHS a été observée chez 5 % des patients adultes, 9 % des patients adolescents et 8,7 % des patients pédiatriques. Tous les patients avaient retrouvé une fonction normale de l'axe HHS quatre semaines après la fin du traitement. Aucun patient n'a présenté de signes et de symptômes cliniques de suppression surrénalienne ou de complications associées.

Dans une étude clinique de phase II de deux semaines portant sur l'utilisation maximale, une hyperkaliémie (augmentation du taux de potassium plasmatique) a été observée chez 9 des 27 patients (33 %) âgés de 9 à moins de 12 ans. Aucun symptôme clinique d'hyperkaliémie n'a été signalé. Chez les patients âgés de 12 à 64 ans, le passage d'un taux de potassium normal à un taux élevé était comparable entre les participants traités par la clascotérone et ceux traités par l'excipient.

Dans une étude spécifique, Winlevi n'a pas prolongé l'intervalle QT de manière cliniquement pertinente chez des volontaires sains à un niveau d'exposition environ deux fois supérieur à l'exposition systémique observée à la dose maximale.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Winlevi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Winlevi a été principalement évaluée dans le cadre de deux essais contrôlés randomisés de phase III (essai 1 [CB-03-01/25] et essai 2 [CB-03-01/26]). Les patients admissibles aux essais étaient âgés de 9 ans ou plus et présentaient une évaluation globale du chercheur (EGC) d'acné vulgaire faciale modérée ou grave (côte de 3 ou 4), avec 30 à 75 lésions inflammatoires et 30 à 100 lésions non-inflammatoires. Les patients présentant deux nodules faciaux ou une acné nodulokystique n'étaient pas admissibles. L'utilisation concomitante d'autres traitements contre l'acné n'était pas autorisée et les patients devaient suivre un régime stable de soins de la peau.

Au total, 1 440 patients ont été inscrits dans les deux essais, parmi lesquels 1 421 étaient âgés de 12 ans ou plus. Les groupes de traitement dans chaque étude étaient bien équilibrés et présentaient des caractéristiques démographiques et de référence similaires dans la population de l'intention de traiter (IT). Sur les 1 421 patients, 45,1 % (641 patients) étaient âgés de 12 à moins de 18 ans et 54,9 % (780 patients) étaient âgés de 18 ans ou plus. En outre, 62,1 % de ces patients étaient des femmes et 90,6 % étaient de race blanche. Au départ, les patients présentaient un nombre moyen de lésions inflammatoires de 42,4 et un nombre moyen de lésions non inflammatoires de 61,4. Environ 83,3 % des patients avaient une cote EGC de 3 (modérée) et 16,7 % une cote EGC de 4 (grave).

Winlevi 1 % (p/p) ou l’excipient ont été administrés sur le visage deux fois par jour. À la 12^e semaine, trois paramètres co-principaux ont été évalués, suivis de quatre paramètres secondaires. Les paramètres d'efficacité co-principaux acceptables et validés étaient la proportion de patients de chaque groupe de traitement ayant « le succès de traitement selon le score d'évaluation globale du chercheur (EGC) » (défini comme une réduction d'au moins 2 points de la cote de l’EGC par rapport à la référence et une cote de l’EGC final de 0 [clair] ou 1 [presque clair]), la variation absolue du nombre de lésions non inflammatoires (NLNI) par rapport à la référence, et la variation absolue du nombre de lésions inflammatoires (NLI) par rapport à la référence. Les paramètres d'efficacité secondaires représentaient la variation absolue par rapport à la référence du nombre total de lésions (NTL), la variation en pourcentage par rapport à la référence du NTL, la variation en pourcentage par rapport à la référence du NLNI, et la variation en pourcentage par rapport à la référence du NLI.

L'ensemble des paramètres d'efficacité principaux et secondaires ont été statistiquement importants, tant dans les essais pivots individuels que dans l'analyse groupée. Les résultats étaient comparables entre l'essai 1 et l'essai 2. Pour les paramètres co-principaux, chez les patients âgés de 12 ans et plus, les rapports de cotes pour le succès de traitement selon le score EGC avec Winlevi étaient de 2,42 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 1,46, 4,01) dans l'essai 1 et de 3,77 (IC à 95 % : 2,20, 6,45) dans l'essai 2. Deuxièmement, en ce qui concerne la variation absolue du NLNI par rapport à la référence, une réduction de 7,3 lésions (IC à 95 % : 3,5, 11,1) dans l'essai 1 et de 8,7 lésions (IC à 95 % : 4,7, 12,6) dans l'essai 2 a été observée chez les patients traités par Winlevi par rapport à l'excipient. De même, en ce qui concerne la variation absolue du NLI par rapport à la référence, une réduction de 3,9 lésions (IC à 95 % : 1,3, 6,5) dans l'essai 1 et de 7,5 (IC à 95 % : 5,2, 9,9) dans l'essai 2 a été observée chez les patients traités par Winlevi par rapport à l'excipient. Ces différences ont été considérées comme cliniquement importantes.

Chez les patients âgés de 12 ans et plus, les proportions ajustées groupées de patients ayant le succès de traitement selon le score EGC en fin d'étude étaient de 19,8 % pour le traitement par Winlevi et de 7,8 % pour l'excipient (rapport de côtes de 2,9, p<0,0001). À partir d'une référence moyenne de 62 lésions non inflammatoires, la différence de variation dans la moyenne des moindres carrés groupée par rapport à la référence du NLNI était de -7,9 (-19,8 pour Winlevi par rapport à -11,9 pour l'excipient). À partir d'une référence moyenne de 42 lésions inflammatoires, la différence de variation dans la moyenne des moindres carrés par rapport à la référence dans le NLI était de 5,7 (‑19,7 pour Winlevi par rapport à ‑13,9 pour l'excipient).

Pour les principaux résultats en matière d'efficacité, les estimations de la valeur de l'effet étaient moins favorables dans les sous-groupes de patients racisés (par exemple, les types de peau Fitzpatrick IV, V et VI). Des estimations de l'effet moins favorables chez les patients racisés ont également été observées avec d'autres traitements de l'acné. Les résultats moins favorables dans les groupes racisés pourraient être dus à des différences dans l'évaluation des résultats, à des différences dans l'effet du traitement et/ou au hasard.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Winlevi a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

La crème Winlevi (clascotérone) 1 % est indiquée pour le traitement topique de l’acné vulgaire chez les patients de 9 ans et plus.

Pour favoriser une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

Winlevi (clascotérone) est indiqué pour le traitement topique de l’acné vulgaire chez les patients de 12 ans et plus.

Bien que les essais pivots aient inclus des participants âgés de 9 à moins de 12 ans, cette tranche d'âge a été exclue de l'indication approuvée, principalement en raison des résultats en matière d'innocuité, mais aussi en raison d'une plus grande incertitude quant à l'efficacité. Les problèmes d'innocuité sont expliqués plus en détail dans la section Innocuité clinique.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Winlevi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'analyse de l'innocuité totale est basée sur les données de tous les essais de phase I et II et des deux études pivots de phase III (décrites dans la section Efficacité clinique). Sur les 2 318 participants inscrits à ces études, 1 421 étaient âgés de 12 ans et plus et traités soit par Winlevi, soit par l'excipient (crème placebo) deux fois par jour pendant 12 semaines dans l'un des deux essais pivots de phase III. Au total, 1 757 des 2 318 participants à l'analyse d'innocuité totale ont été exposés à Winlevi (352 participants sains et 1 405 participants atteints d'acné vulgaire).

Dans les études pivots de phase III groupées, 709 participants âgés de 12 ans et plus ont reçu Winlevi. Les proportions de participants ayant signalé des effets indésirables survenus durant le traitement (EIT) étaient légèrement inférieures dans le groupe traité par Winlevi que dans le groupe ayant reçu l'excipient en ce qui concerne le nombre total d’EIT (11,7 % par rapport à 12,7 %), les EIT graves (0 % par rapport à 0,3 %), les EIT liés à l'application de la crème à l'étude (1,7 % par rapport à 3,1 %), les EIT ayant entraîné une modification de la dose (0,8 % par rapport à 1,0 %) et les EIT ayant entraîné l'arrêt du traitement (0,7 % par rapport à 1,7 %).

Dans une étude de suivi à long terme (CB-03-01/27) portant sur un sous-ensemble de participants aux essais pivots de phase III, 607 participants ont reçu Winlevi. Sept EIT graves ont été signalés chez six participants, dont aucun n'a été jugé par le chercheur comme étant lié à Winlevi.

Dans les essais pivots, l'incidence annuelle approximative des ovaires polykystiques était de 0,6 % des participantes par an (sur la base de trois cas émergents, dont l'un avait été diagnostiqué précédemment). Aucun des EIT liés aux ovaires polykystiques ne s'est avéré lié au traitement, mais le taux observé semble légèrement supérieur aux taux de population rapportés dans la littérature médicale. Les ovaires polykystiques figurent donc dans l'étiquetage comme un effet indésirable moins courant du médicament.

Les manifestations cutanées locales ont été courantes lors des essais pivots de phase III. Il s'agissait notamment d'érythème (12,2 %), d’écaillage/sécheresse (10,5 %), de prurit (7,7 %), de picotement/brûlure (4,2 %), d'œdème (3,6 %) et de stries rubrae (2,5 %). La plupart de ces symptômes étaient des traces ou étaient de nature bénigne.

Participants pédiatriques (de 9 ans à moins de 12 ans)

Bien que les essais pivots aient inclus 19 participants âgés de 9 à moins de 12 ans, ce groupe d'âge a été exclu de l'indication approuvée, principalement en raison des résultats en matière d'innocuité, mais aussi en raison d'une plus grande incertitude quant à l'efficacité. Dans ce groupe d'âge, le rapport de cotes pour le succès de traitement selon le score EGC avec Winlevi par rapport à l'excipient était de 0,8 (15,4 % par rapport à 18,0 %). Le nombre de lésions a augmenté par rapport aux niveaux de référence avec l'utilisation de Winlevi par rapport à l'excipient, avec des différences de +31 dans le NLNI et de +6 dans le NLI entre Winlevi et l'excipient. Compte tenu du nombre limité de participants dans cette tranche d'âge, les estimations de l'effet présentaient de larges intervalles de confiance et un risque élevé d'équilibre inégal des covariables importantes sur le plan clinique.

Dans deux essais de phase II, des cas de suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) ont été observés chez 5 % (1 sur 20) des adultes (âgés de 18 ans et plus), 9 % (2 sur 22) des adolescents (âgés de 12 à moins de 18 ans) et 8,7 % (2 sur 23) des sujets pédiatriques (âgés de 9 à moins de 12 ans) après 2 semaines de traitement dans des conditions de dose maximale. Les essais pivots n'ont pas vérifié la suppression biochimique de l'axe HHS. La monographie de Winlevi contient des mises en garde et des précautions relatives à la suppression de l'axe HHS. Si l'on soupçonne une suppression de l'axe HHS, il faut envisager d'interrompre l'utilisation de Winlevi.

En plus des résultats ci-dessus, 33 % (9 sur 27) des participants pédiatriques (âgés de 9 à moins de 12 ans) ont vu leur taux de potassium plasmatique passer de normal à élevé (c'est-à-dire qu'ils ont présenté une hyperkaliémie) après le traitement.

Dans l'ensemble, les données des essais de phase II suggèrent que les patients pédiatriques peuvent être plus sensibles à la toxicité systémique que les adultes lorsqu'ils sont traités avec Winlevi. Sur la base de ces résultats en matière d'innocuité et de l'incertitude des données relatives à l'efficacité chez les participants âgés de 9 à moins de 12 ans, l'indication a été limitée aux patients âgés de 12 ans et plus.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Winlevi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Winlevi?, l'examen de l'élément non clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Winlevi a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

Conformément à sa fonction d'inhibiteur du récepteur androgénique, la clascotérone (l'ingrédient médicinal de Winlevi) s'est avérée se lier au récepteur androgénique humain avec une affinité élevée lors des études in vitro.

Des études sur la toxicité aiguë ont été menées sur des rats et des souris. Une dose unique de clascotérone a été généralement bien tolérée, certains signes cliniques de toxicité ayant été observés à des doses allant jusqu'à 1 000 mg/kg administrées par voie sous-cutanée à des rats et à des souris, et à 100 mg/kg administrées par voie intraveineuse à des souris. Immédiatement après l'administration intraveineuse d'une dose de 30 mg/kg, une sédation légère ou modérée et une respiration profonde ont été observées chez les rats Wistar femelles, qui ont disparu au bout de 30 minutes. Après l'administration d'une dose de 100 mg/kg par voie intraveineuse à des rats, 3 des 7 rats sont morts. Des signes cliniques de toxicité (notamment un pelage ébouriffé, une mauvaise coordination, un décubitus ventral, une tachypnée et des convulsions) ont également été observés dans les 30 premières minutes suivant l'administration de la dose. Ces signes ont disparu au 2^e jour. Chez les rats Wistar femelles ayant reçu une dose de 1 000 mg/kg par voie sous-cutanée, un animal a présenté des croûtes et/ou des plaies et un animal a développé un érythème au site d'injection. Une perte de poids transitoire a été observée dans toutes ces études, et les animaux se sont rétablis au 15^e jour.

Dans une étude de toxicité à doses répétées de 26 semaines chez des rats Wistar, aucune variation liée à l'article testé ne s'est produite qui puisse être considérée comme indésirable à la suite d'une injection sous-cutanée répétée de clascotérone à l'un des niveaux de dose étudiés (0,1, 0,5 et 2,5 mg/kg/jour). La dose élevée de 2,5 mg/kg/jour a été considérée comme la dose sans effet nocif observé (DSENO) dans cette étude. Au 182^e jour, la dose de 2,5 mg/kg/jour était associée à des valeurs d'exposition (mesurées par la surface sous la courbe (SSC) de concentration en fonction du temps) de 298,61 ng·hr/mL chez les mâles et de 173,19 ng·hr/mL chez les femelles.

Une étude sur la toxicité cutanée d'une durée de 28 jours a été menée chez le lapin. Des changements hématologiques et chimiques cliniques compatibles avec les effets des glucocorticoïdes ont été observés chez les animaux traités avec une dose de 50 mg/kg/jour. Les changements observés comprenaient une diminution des lymphocytes et une augmentation des phospholipides plasmatiques, de l'albumine et des taux d'enzymes de la fonction hépatique. Une augmentation du poids du foie et une diminution du poids des surrénales ont également été observées. En plus, une leucopénie a été observée chez les rats lors d'une étude sur la toxicité sous-cutanée d’une durée de 13 semaines à une dose de 25 mg/kg/jour.

Une étude de 9 mois sur la toxicité cutanée a été menée sur des porcs miniatures de Göttingen. Un érythème transitoire léger a été observé chez les mâles et les femelles à toutes les doses de clascotérone (1 %, 2,5 % et 5 %), avec quelques cas isolés d'érythème modéré à grave. Le poids moyen des glandes surrénales était plus faible chez les animaux traités avec la crème de clascotérone à 2,5 % et à 5 %, ce qui correspondait à une atrophie corticale surrénale. Ce phénomène n'était pas totalement réversible chez les mâles après la période de récupération. Une atrophie légère à minime de la peau a été observée à toutes les doses testées. Les testicules d'un mâle du groupe traité à 5 % présentaient une hypertrophie minimale des cellules interstitielles. On a constaté que les follicules pileux étaient plus souvent au repos dans la peau traitée avec la crème de clascotérone que dans la peau traitée avec le véhicule témoin. Ces résultats n'ayant pas été considérés comme défavorables, la DSENO a été fixée à 5 % de crème de clascotérone. Au 272^e jour, cette concentration était associée à des valeurs d'exposition moyennes (mesurées par la SSC entre le temps 0 et 24 heures [SSC_0-24]) de 401 ng·hr/mL chez les mâles et de 269 ng·hr/mL chez les femelles.

Les résultats d'une étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat indiquent que la clascotérone n'est pas cancérogène après une administration topique quotidienne à des concentrations de 0,1 %, 1 % ou 5 %. Une légère augmentation des adénomes sébacés bénins a été observée sur le site d'application topique chez les mâles traités avec la crème de clascotérone à 5 %. Une augmentation de l'incidence de l'atrophie de la peau et du sous-cutané au niveau du site d'application (résultat non néoplasique) a été rapportée chez les rats mâles et femelles traités avec 1 % et 5 % de crème de clascotérone.

Les résultats des études relatives à la génotoxicité indiquent que la clascotérone ne présente pas de risque génotoxique. La clascotérone ne s'est pas révélée clastogène dans le test d'aberration chromosomique in vitro sur lymphocytes humains. Les résultats du test de mutation inverse bactérienne (test d'Ames) ont été jugés équivoques. Une légère augmentation isolée des révertants a été observée dans la souche TA98 à 333 mcg/plaque, tandis que des réponses négatives ont été observées dans toutes les autres souches. Les résultats d'un test de micronoyaux sur érythrocytes de moelle osseuse de rat ont également été considérés comme équivoques. Une augmentation significative des érythrocytes polychromatiques micronucléés a été observée à la dose de 2 000 mg/kg (administrée par voie sous-cutanée) au bout de 24 heures, avec des augmentations supérieures à l'intervalle de contrôle historique chez 2 des 5 rats. La clascotérone administrée par voie sous-cutanée à 500 mg/kg ou 1 000 mg/kg n'a pas induit de micronoyaux dans la moelle osseuse. Le principal produit de dégradation de la clascotérone, le cortexolone-21-propionate, n'a pas démontré de potentiel génotoxique.

Une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce a été menée chez des rats auxquels on a administré de la clascotérone par voie sous-cutanée à des doses de 0,5, 2,5 ou 12,5 mg/kg/jour de 2 à 4 semaines avant l'accouplement et pendant toute la période d'accouplement. À la dose de 12,5 mg/kg/jour (163 fois la dose humaine maximale recommandée [DHMR] sur la base d'une comparaison de la SSC), une augmentation de la perte pré-implantatoire a été observée, ainsi qu'une diminution du nombre de spermatozoïdes testiculaires et une augmentation du nombre de spermatozoïdes de l'épididyme caudal chez les mâles. Aucun effet n'a été observé sur l'accouplement ou la fertilité chez les rats à des doses allant jusqu'à 12,5 mg/kg/jour. Aucun effet n'a été observé sur le développement à des doses allant jusqu'à 2,5 mg/kg/jour (33 fois la DHMR sur la base d'une comparaison de la SSC).

Dans une étude sur le développement embryonnaire et fœtal, la clascotérone a été administrée par voie sous-cutanée à des rates gestantes à 1, 5 ou 25 mg/kg/jour pendant la période d'organogenèse. Aucune toxicité maternelle liée à la clascotérone ni aucun effet sur les paramètres utérins n'ont été observés à des doses allant jusqu'à 25 mg/kg/jour (336 fois la DHMR sur la base d'une comparaison de la SSC). Des malformations attribuées à la clascotérone ont été observées à toutes les doses, sans relation avec la dose. Un omphalocèle a été observé chez un seul fœtus (0,5 % des fœtus examinés) à chaque niveau de dose. Des malformations externes et viscérales ont également été détectées chez deux fœtus supplémentaires (0,9 % des fœtus examinés) à la dose de 1 mg/kg/jour (8 fois la DHMR sur la base d'une comparaison de la SSC).

Une étude sur le développement embryonnaire a également été menée chez des lapines gestantes auxquelles on a administré de la clascotérone par voie sous-cutanée à des doses de 0,1, 0,4 ou 1,5 mg/kg/jour pendant la période d'organogenèse. Les pertes post-implantatoires et les résorptions ont augmenté à la dose de 1,5 mg/kg/jour (39 fois la DHMR sur la base d'une comparaison de la SSC). Aucun signe de toxicité pour le développement n'a été détecté à des doses allant jusqu'à 0,4 mg/kg/jour (12 fois la DHMR sur la base d'une comparaison de la SSC). Aucune malformation fœtale n'a été observée à des doses allant jusqu'à 1,5 mg/kg/jour.

Une étude sur le développement prénatal et postnatal a été menée chez des rates gestantes. La clascotérone a été administrée par voie sous-cutanée à 0,5, 2,5 et 12,5 mg/kg/jour du 6^e jour de gestation au 20^e jour de lactation. Aucune toxicité maternelle ou développementale importante n'a été observée à des doses allant jusqu'à 12,5 mg/kg/jour (163 fois la DHMR sur la base d'une comparaison de la SSC).

Chez des lapines immatures traitées aux œstrogènes, la clascotérone administrée par voie sous-cutanée à la dose de 1 mg/kg a montré une activité progestative caractérisée par une stimulation de l'endomètre et une augmentation du poids de l'utérus.

La monographie de produit de Winlevi présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Winlevi, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Winlevi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Winlevi?, l'examen de l'élément qualité de la Présentation de drogue nouvelle de Winlevi a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Winlevi montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, les durées de conservation proposées de 36 mois pour les tubes d'aluminium de 30 g et 60 g et les échantillons de 10 g destinés aux professionnels de la santé, et de 24 mois pour les échantillons de 2 g destinés aux professionnels de la santé sont jugées acceptables lorsque le produit médicamenteux est conservé à une température réfrigérée comprise entre 2 °C et 8 °C.

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été suffisamment qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (l'ICH) et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n'est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues.

Aucun excipient d'origine humaine ou animale n'est utilisé pour la fabrication de Winlevi.