Sommaire des motifs de décision portant sur Omvoh

Pharmacologie clinique

Le mirikizumab, l’ingrédient médicinal dans Omvoh, est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G4 (IgG4) qui se lie avec une affinité et une spécificité élevées à la sous-unité p19 de l’interleukine-23 (IL-23) humaine et inhibe son interaction avec le récepteur IL-23. L’interleukine-23 a une incidence sur la différenciation, l’expansion et la survie des sous-ensembles de cellules T (p. ex., les cellules Th17 [T helper 17] et les cellules T cytotoxiques 17 [Tc17]) et des sous-ensembles de cellules immunitaires innées, qui représentent des sources de cytokines d’effecteurs qui engendrent la maladie inflammatoire.

Les données de pharmacologie clinique présentées appuient l’utilisation d’Omvoh pour l’indication recommandée.

Chez les volontaires en santé et les patients atteints de colite ulcéreuse, le mirikizumab a présenté une cinétique d’élimination linéaire, avec une demi-vie d’environ 10 jours qui était uniforme selon les doses et les voies d’administration. On a observé une augmentation proportionnelle à la dose de l’exposition au mirikizumab selon une gamme de doses allant de 5 mg à 2 400 mg administrée par voie intraveineuse et selon une gamme de doses allant de 120 mg à 400 mg administrée par voie sous-cutanée. Il n’y avait aucune accumulation apparente de mirikizumab lorsqu’on l’administrait par voie intraveineuse ou par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines. Le temps d’atteindre la concentration maximale sérique observée après l’administration par voie sous-cutanée de mirikizumab était d’environ trois jours.

L’exposition au mirikizumab observée à la suite de l’administration d’une seule dose par voie sous-cutanée au moyen d’une seringue ou d’un autoinjecteur prérempli à commercialiser se trouvait à l’intérieur des limites de bioéquivalence spécifiées de Santé Canada. On a observé une augmentation de l’exposition d’environ 10 % après l’administration par voie sous-cutanée dans la cuisse par rapport à l’exposition mesurée après l’injection sous-cutanée dans l’abdomen ou le bras; cette augmentation de l’exposition a été jugée peu significative sur le plan clinique en termes d’efficacité ou du profil d’innocuité du mirikizumab.

On a élaboré un modèle pharmacocinétique de la population à partir des données de l’étude d’établissement de la dose de phase II AMAC, qui a évalué les doses de 50 mg, 200 mg et 600 mg de mirikizumab administrées par voie intraveineuse toutes les quatre semaines pour un traitement d’induction chez des patients atteints de colite ulcéreuse active modérée à grave. Le modèle a ensuite été mis à jour (c’est-à-dire reparamétré) avec les données combinées de l’étude d’induction de phase III AMAN et de l’étude d’entretien de phase III AMBG (les deux études sont décrites dans la section Efficacité clinique). Un modèle à deux compartiments avec clairance linéaire du compartiment central est le modèle structurel le plus parcimonieux (c’est-à-dire un modèle avec le moins de paramètres estimés pour correspondre adéquatement aux données observées) pour décrire la pharmacocinétique de la population du mirikizumab chez les patients atteints de colite ulcéreuse. On n’a observé aucun biais cohérent dans la paramétrisation du modèle. Les expositions prédites par le modèle suggèrent que le schéma d’induction de la dose de 300 mg du mirikizumab administrée par voie intraveineuse toutes les quatre semaines entraîne une exposition plus élevée que le schéma d’entretien de 200 mg du mirikizumab administré par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines, avec une moyenne géométrique (coefficient de variation en pourcentage) des valeurs de concentration sérique (C_max) maximales à l’état stable de 99,7 µg/ml (22,7 %) et 10,1 µg/ml (52,1 %), respectivement. Le poids corporel était la covariable principale pour l’exposition au mirikizumab. Après administration par voie intraveineuse et par voie sous-cutanée, on a observé une diminution de l’exposition au mirikizumab avec une augmentation du poids corporel. Cependant, ces données n’indiquent pas la nécessité d’un ajustement de la dose du mirikizumab en fonction du poids.

La relation observée entre la concentration sérique moyenne du mirikizumab et la proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à la 12^e semaine dans l’étude de phase II AMAC suggère une relation plate entre l’exposition et la réponse à des expositions de mirikizumab correspondant à des doses de 200 mg ou de 600 mg par voie intraveineuse pour le traitement d’induction. Cependant, lorsque les données sont ventilées en quartiles d’exposition (c’est-à-dire la concentration moyenne de mirikizumab), on observe une relation étroite entre l’exposition au mirikizumab et les paramètres d’efficacité à la dose intraveineuse de 300 mg dans l’étude AMAN. L’écart entre les relations de l’exposition et la réponse observées dans l’étude AMAC et l’étude AMAN est attribué à la confusion non expliquée. Par conséquent, la relation réelle entre l’exposition au mirikizumab et les paramètres d’efficacité reste incertaine à l’heure actuelle. On n’a observé aucune relation entre l’exposition et la réponse cohérente pour les signaux d’innocuité (réactions aux sites d’injection ou d’infusion, infections et hypersensibilité) pendant l’administration par voie intraveineuse ou par voie sous-cutanée du mirikizumab.

Parmi les 1 159 patients qui ont reçu du mirikizumab dans le cadre des études de phase III AMAN et AMBG, 210 patients (18,1 %) ont développé des anticorps anti-médicaments (AAM) apparus au cours du traitement. Parmi ces 210 patients, 198 (94,3 %) avaient des AAM neutralisants apparus au cours du traitement. Chez la majorité des patients, les niveaux d’AAM étaient faibles. Notamment, on a observé des concentrations sériques plus faibles de mirikizumab chez 10 des 32 patients (31,3 %) qui avaient des niveaux d’AAM de 1:160 ou plus. De ce nombre, sept patients qui ont répondu à la 12^e semaine de l’étude AMAN ont eu une réponse clinique réduite pendant l’étude AMBG. On n’a observé aucune différence constante dans la fréquence de l’hypersensibilité et des réactions aux sites d’injection ou d’infusion chez les patients présentant des AAM apparus au cours du traitement par rapport aux patients n’ayant pas d’AAM, quels que soient les niveaux anticorps. On a inclus des renseignements relatifs à l’immunogénicité observée du mirikizumab dans la monographie de produit d’Omvoh.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Omvoh approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a établi l’efficacité d’Omvoh chez les patients adultes atteints d’une colite ulcéreuse active modérée à grave au cours de deux études de phase III randomisées, à double insu et contrôlées par placebo : l’étude AMAN (LUCENT-1), une étude de 12 semaines sur le traitement d’induction (étude d’induction) et l’étude AMBG (LUCENT-2), une étude de 40 semaines sur le traitement d’entretien (étude d’entretien avec une conception de sevrage). Ensemble, les études englobaient une période de traitement de 52 semaines.

Les patients inscrits étaient âgés de 18 ans ou plus et avaient un score Mayo modifié de 4 ou plus, y compris un sous-indice endoscopique de 2 ou 3. Le score Mayo modifié, allant de 0 (normal) à 9 (le plus sévère), est un paramètre composite visant à évaluer la gravité de la colite ulcéreuse dans les essais cliniques et se compose de trois sous-indices, chacun allant de 0 (normal) à 3 (le plus sévère) : fréquence des selles, hémorragie rectale et apparence de la muqueuse à l’examen endoscopique (interprétée de façon centralisée). Un sous-indice endoscopique de 2 est défini par un érythème marqué, par l’absence de profil vasculaire, de friabilité et d’érosions, alors qu’un sous-indice endoscopique de 3 est défini par des hémorragies et des ulcérations spontanées. Tous les patients ont eu des antécédents d’échec du traitement conventionnel (c’est-à-dire des corticostéroïdes, des immunomodulateurs) ou du traitement avancé (c’est-à-dire, des produits biologiques, des inhibiteurs de Janus kinase) pour le traitement de la colite ulcéreuse. Les études ont été correctement conçues, avec des paramètres choisis visant à évaluer l’efficacité d’Omvoh dans la population de patients visés.

Dans l’étude AMAN, 1 162 patients ont été répartis aléatoirement (selon un rapport de 3:1) pour recevoir une dose d’induction de 300 mg d’Omvoh (868 patients) ou d’un placebo (294 patients) administrés par injection intraveineuse à la semaine 0, à la quatrième semaine et à la huitième semaine. Dans l’étude AMBG, 544 patients qui ont obtenu une réponse clinique au traitement d’induction au moyen d’Omvoh dans l’étude AMAN ont été répartis aléatoirement (selon un rapport de 2:1) pour recevoir une dose d’entretien de 200 mg d’Omvoh (365 patients) ou un placebo (179 patients) administrés par injection sous-cutanée toutes les quatre semaines pendant 40 semaines (c’est-à-dire que la période globale de traitement pour ces patients était de 52 semaines). Par rapport à la rémission clinique (définie ci-dessous), la réponse clinique a été définie comme étant une diminution d’au moins deux points du score Mayo modifié, avec une diminution d’au moins 30 % par rapport au niveau de référence et soit une diminution d’au moins un point dans le sous-indice de saignement rectal, soit un sous-indice de saignement rectal de 0 ou 1.

Le principal paramètre d’efficacité de l’étude AMAN était la proportion de patients en rémission clinique à la 12^e semaine. Dans l’étude AMBG, le paramètre d’efficacité principal était la proportion de patients en rémission clinique à la 40^e semaine (c’est-à-dire après 52 semaines de traitement continu). La rémission clinique a été fondée sur le score Mayo modifié défini par un sous-indice de la fréquence des selles de 0 ou un sous-indice de la fréquence des selles de 1 avec une diminution par rapport au niveau de référence d’au moins un point, un sous-indice de saignement rectal de 0 et un sous-indice d’endoscopie de 0 ou 1.

Parmi les paramètres secondaires de soutien de l’efficacité, il y a les proportions de patients ayant obtenu une réponse clinique, une rémission symptomatique, une amélioration endoscopique de la muqueuse, une amélioration histologique-endoscopique de la muqueuse et une réduction de la défécation impérieuse à la 12^e semaine (étude AMAN) ou à la 40^e semaine (étude AMBG). Parmi les autres paramètres d’efficacité secondaire de soutien dans l’étude AMBG, on compte la proportion de patients qui ont obtenu une rémission sans corticostéroïde et sans chirurgie, et la proportion de patients qui ont maintenu une rémission clinique à la 40^e semaine parmi ceux qui ont obtenu une rémission clinique au moyen d’Omvoh à la 12^e semaine au cours de l’étude AMAN.

Dans l’étude AMAN, une plus grande proportion de patients recevant un traitement d’induction par voie intraveineuse de 300 mg d’Omvoh ont obtenu une rémission clinique à la 12^e semaine comparativement à ceux recevant un placebo (24,2 % par rapport à 13,3 %, respectivement; avec une différence de traitement ajustée de 11,1 %; intervalle de confiance [IC] à 99,875 % : 3,2 %, 19,1 %; p < 0,00125). De même, les résultats des principaux paramètres secondaires d’efficacité favorisaient Omvoh par rapport au placebo, y compris les proportions de participants ayant obtenu une réponse clinique, une amélioration endoscopique, une rémission symptomatique ou une amélioration histologique-endoscopique de la muqueuse. De plus, dans les sous-populations dont le traitement conventionnel a échoué et celles dont le traitement avancé a échoué, les résultats d’efficacité étaient favorables à Omvoh par rapport au placebo, ce qui est conforme aux résultats de l’ensemble de la population à l’étude.

L’étude AMBG a démontré que chez les patients qui ont reçu Omvoh et qui ont obtenu une réponse clinique à la 12^e semaine de l’étude AMAN, une plus grande proportion de patients recevant un schéma posologique d’entretien de 200 mg d’Omvoh par voie sous-cutané étaient en rémission clinique à la 40^e semaine (c’est-à-dire la 52^e semaine) comparativement à ceux recevant un placebo (49,9 % par rapport à 25,1 %, respectivement; avec une différence de traitement ajustée de 23,2 %; IC à 95 % : 15,2 %, 31,2 %; p < 0,05). Les résultats des principaux paramètres secondaires d’efficacité étaient également favorables à Omvoh comparativement au placebo, y compris les proportions de participants qui ont obtenu une amélioration endoscopique, une amélioration histologique-endoscopique de la muqueuse, une rémission sans corticostéroïde ou une réduction de la défécation impérieuse. Chez les patients qui ont reçu Omvoh et qui ont obtenu une rémission clinique à la 12^e semaine au cours de l’étude AMAN, une plus grande proportion de patients recevant le schéma d’entretien d’Omvoh ont maintenu la rémission clinique à la 40^e semaine comparativement à ceux recevant le placebo (différence de traitement corrigée : 24,8 % [IC à 95 % : 10,4 %, 39,2 %]; p < 0,05). Les résultats d’efficacité des sous-populations à l’études dont le traitement conventionnel a échoué et celles dont le traitement avancé a échoué étaient conformes aux résultats de l’ensemble de la population à l’étude.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Omvoh a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :

Omvoh (mirikizumab) est indiqué pour le traitement des adultes atteints de colite ulcéreuse active modérée à grave qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante, qui présentent une intolérance ou qui ont cessé de répondre à un traitement usuel, à un médicament biologique ou à un inhibiteur des Janus kinases (JAK) ou qui présentent des contre-indications médicales à de telles thérapies.

Après des révisions mineures, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Omvoh (mirikizumab) est indiqué pour le traitement des adultes atteints de colite ulcéreuse active modérée à grave qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante, qui présentent une intolérance ou qui ont cessé de répondre à un traitement usuel, à un médicament biologique ou à un inhibiteur des Janus kinases (JAK).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Omvoh approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’évaluation de l’innocuité d’Omvoh chez des patients adultes atteints de colite ulcéreuse active modérée ou grave a été fondée principalement sur des données provenant de deux études de phase III randomisées, à double insu et contrôlées par placebo, l’étude AMAN (LUCENT-1) et l’étude AMBG (LUCENT-2). Comme il est décrit dans la section Efficacité clinique, l’étude AMAN était une étude de 12 semaines sur le traitement d’induction au moyen de 300 mg d’Omvoh administré par voie intraveineuse à la semaine 0, à la quatrième semaine et à la huitième semaine, tandis que l’étude AMBG était une étude de 40 semaines sur le traitement d’entretien au moyen de 200 mg d’Omvoh administré par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines. Ensemble, les études englobaient une période de traitement de 52 semaines.

Au cours des études cliniques sur Omvoh pour le traitement de la colite ulcéreuse (y compris les études de phase III AMAN et AMBG), 1 442 patients atteints de colite ulcéreuse ont été exposés au médicament. Parmi ces patients, 926 ont été exposés à Omvoh pendant au moins 52 semaines et 450 ont été exposés à Omvoh pendant au moins 104 semaines. Les données représentaient une exposition de 2 250,9 années-patients.

Tout au long de la période de traitement contrôlée par placebo de 52 semaines comprenant les périodes de traitement des études AMAN et AMBG, les événements indésirables les plus fréquemment signalés (survenant chez au moins 10 % des patients traités au moyen d’Omvoh) étaient la nasopharyngite, l’aggravation de la colite ulcéreuse, les maux de tête, les infections des voies respiratoires supérieures et l’arthralgie.

Au cours de la période d’induction contrôlée par placebo de 12 semaines, les événements indésirables les plus fréquemment signalés dans le groupe traité au moyen d’Omvoh comparativement au groupe traité à l’aide d’un placebo étaient la nasopharyngite (4,1 % par rapport à 3,1 %), les infections des voies respiratoires supérieures (1,4 % par rapport à 0,6 %), l’herpès oral (1 % par rapport à 0,6 %), l’arthralgie (2,1 % par rapport à 1,2 %), les maux de tête (3,3 % par rapport à 2,8 %), la pyrexie (1,5 % par rapport à 0,9 %), la fatigue (1,3 % par rapport à 0,6 %). L’hypertension s’est également manifestée avec une fréquence légèrement plus élevée chez les patients recevant Omvoh.

Pendant la période d’entretien contrôlée par placebo de 40 semaines, les événements indésirables survenant chez au moins 3 % des patients traités par Omvoh et à une incidence plus élevée que dans le groupe traité à l’aide d’un placebo incluaient la nasopharyngite, l’arthralgie, la douleur au site d’injection et les maux de tête.Cependant, les différences entre les groupes étaient faibles et la plupart des événements étaient d’intensité légère à modérée. Le zona était l’infection opportuniste la plus fréquemment signalée.

Le risque d’infections associées à l’utilisation d’Omvoh est mis en évidence dans la section « Mise en garde et précautions » de la monographie de produit d’Omvoh. En outre, Omvoh est contre-indiqué chez les patients atteints d’une infection active importante sur le plan clinique, notamment la septicémie, l’hépatite B, l’hépatite C, l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et le syndrome d’immunodéficience acquise (sida), ainsi que la tuberculose active.

Un cas de thrombocytopénie immunitaire a été signalé après une dose de 300 mg d’Omvoh par voie intraveineuse et a entraîné l’arrêt du traitement. Étant donné qu’on n’a pas définitivement exclu la thrombocytopénie immunitaire causée par le médicament, les cas de thrombocytopénie immunitaire seront surveillés après l’autorisation par le biais d’activités de pharmacovigilance courantes.

Trois patients ont interrompu le traitement au moyen d’Omvoh en raison d’événements indésirables hépatiques, qui comprenaient un cas d’hépatite auto-immune et un cas de lésion hépatique provoquée par un médicament qui ne pouvait pas être attribué à d’autres causes ou à des facteurs de risque de confusion importants. On a signalé des résultats hépatique anormaux de laboratoire chez les patients traités au moyen d’Omvoh peu fréquemment. On a signalé de faibles niveaux d’augmentations des enzymes hépatiques de cinq et 10 fois ou plus que la limite supérieure normale. Ces augmentations ont été notées avec et sans augmentations concomitantes de la bilirubine totale. Des renseignements sur la nécessité de surveiller la fonction hépatique ont été inclus dans la monographie de produit d’Omvoh. De plus, si des augmentations de l’alanine aminotransférase ou de l’aspartate aminotransférase sont observées et que l’on soupçonne une lésion hépatique associée au médicament, la monographie de produit d’Omvoh recommande l’interruption du médicament jusqu’à ce que ce diagnostic soit exclu.

Des cas de tumeurs malignes ont été signalés chez 16 patients (1,1 %) exposés à Omvoh au cours du programme de développement clinique pour l’indication de colite ulcéreuse. Les tumeurs malignes les plus fréquemment signalées étaient l’adénocarcinome du côlon (trois patients) et le cancer rectal (trois patients). Les enquêteurs ont considéré qu’aucun de ces événements n’était lié à Omvoh par les enquêteurs.

On a signalé vingt-huit cas d’événements cardiovasculaires indésirables majeurs ayant fait l’objet d’une décision chez des participants traités au moyen d’Omvoh dans le cadre d’études portant sur l’utilisation d’Omvoh pour différentes indications. Six de ces cas ont été signalés chez des patients atteints d’une colite ulcéreuse active modérée à grave et tous ont été signalés dans les périodes d’entretien prolongées ou de prolongation à long terme des études. Les taux d’incidence d’événements cardiovasculaires indésirables majeurs observés dans les différents ensembles d’analyses étaient comparables à ceux signalés au niveau de référence dans la documentation. Néanmoins, compte tenu du fait qu’une relation de cause à effet n’a pas pu être exclue, les événements cardiovasculaires indésirables majeurs seront davantage surveillés pendant l’utilisation d’Omvoh au cours de la période suivant l’autorisation.

Les risques potentiels d’infections graves, de lésions hépatiques graves, de thrombocytopénie immunitaire, d’événements cardiovasculaires indésirables majeurs et de tumeurs malignes seront caractérisés davantage au cours de la période suivant l’autorisation par des activités de pharmacovigilance de routine et une étude de la base de données secondaire d’observation visant à évaluer l’innocuité à long terme d’Omvoh.

La monographie de produit approuvée d’Omvoh présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées pour atténuer les risques identifiés lors de l’examen des données soumises.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Omvoh approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Des études pharmacodynamiques in vitro sur le mirikizumab ont démontré une liaison sélective d’IL-23 de l’humain et du singe cynomolgus, ainsi qu’une inhibition de la voie du récepteur IL-23. Dans un modèle murin de maladie inflammatoire de l’intestin, un anticorps anti-IL-23 de substitution chez la souris (LSN2479016) a atténué la progression de la maladie, comme déterminé par histopathologie. L’amélioration des résultats histopathologiques a été modérée et n’a pas démontré une relation claire entre la dose et la réponse.

Dans le cadre de l’étude de toxicité pivot à doses répétées, on a administré du mirikizumab à des singes cynomolgus à des doses de 100 mg/kg ou de 300 mg/kg, ou un excipient témoin (animaux excipients témoins) par injection intraveineuse deux fois par semaine pendant six mois, sans période de rétablissement. Une femelle du groupe traité au moyen du mirikizumab à forte dose a présenté des changements hématologiques, chimiques cliniques et morphologiques qui témoignent d’une hémolyse à médiation immunitaire. Cet animal a également présenté une réduction d’environ 90 % de l’activité des cellules tueuses naturelles (NK) et une réduction d’environ 75 % du nombre absolu de cellules NK. Ces résultats ont été considérés comme étant un effet non ciblé du mirikizumab. La dose sans effet nocif observé (DSENO) pour l’étude a été déterminée à 100 mg/kg deux fois par semaine, ce qui a donné lieu à une exposition systémique 30 fois plus élevée que l’exposition humaine obtenue à la dose d’induction du mirikizumab de 300 mg administrée par voie intraveineuse (selon les comparaisons de la surface sous la courbe [SSC]).

Au cours de l’étude pivot améliorée sur le développement prénatal et postnatal, les singes cynomolgus enceintes ont reçu 300 mg/kg de mirikizumab ou un excipient (animaux excipients témoins) par injection intraveineuse deux fois par semaine à partir du 21^e jour de la gestation jusqu’à la mise bas. On a observé des pertes embryo-fœtales chez 27 % (quatre animaux sur 15) et chez 7 % (un animal sur 15) des femelles auxquelles on a administré du mirikizumab et des femelles auxquelles on a administré un excipient témoin, respectivement. Ces valeurs se situaient dans la gamme (une limite supérieure de 38,9 %) des données de contrôle historique de la perte embryo-fœtale à l’installation d’essai. On n’a observé aucun autre effet toxicologique chez les femelles auxquelles on a administré du mirikizumab et chez leur progéniture. Le mirikizumab était quantifiable dans le sérum de la progéniture jusqu’au 84^e jour après la naissance. La concentration de mirikizumab dans le lait maternel n’a pas été mesurée. On a déterminé qu’une DSENO de 300 mg/kg deux fois par semaine pour la toxicité maternelle et gestationnelle, ce qui a donné lieu à une exposition systémique 69 fois plus élevée que l’exposition humaine obtenue à la dose d’induction du mirikizumab de 300 mg administrée par voie intraveineuse (selon les comparaisons de la SSC).

La monographie de produit d’Omvoh présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue d’Omvoh, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Omvoh approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Le mirikizumab, l’ingrédient médicinal dans Omvoh, un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G4 (IgG4) qui se lie avec une affinité et une spécificité élevées à la sous-unité p19 de l’interleukine (IL)-23 et inhibe son interaction avec le récepteur IL-23. On n’a pas observé de réactivité croisée avec d’autres membres de la famille des cytokines IL-12 (c’est-à-dire IL-12, IL-27 et IL-35b). L’anticorps monoclonal est composé de deux chaînes légères d’immunoglobulines kappa identiques et de deux chaînes lourdes d’immunoglobulines gamma identiques. Il a un poids moléculaire d’environ 147 kDa. Des substitutions d’acide aminé ont été introduites dans la chaîne lourde afin de réduire au minimum la formation de demi-anticorps pendant la production et de réduire la fonction d’effecteur Fc de l’anticorps monoclonal.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le mirikizumab présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirées.

Les impuretés liées au produit et au procédé qui ont été déclarées et caractérisées se sont avérées conformes aux limites établies.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Le mirikizumab est produit à l’aide d’une lignée cellulaire d’ovaires de hamster chinois (CHO) génétiquement modifiée. La protéine est exprimée sous forme d’un produit sécrété des cellules CHO.

La production de mirikizumab commence par la décongélation d’un flacon unique de la banque de cellules de travail. Les cellules sont élargies au moyen de séries de fioles et de bioréacteurs, puis transférées dans un bioréacteur de production à alimentation programmée. Après l’achèvement du processus de culture cellulaire dans le bioréacteur de production, les cellules et les débris cellulaires sont retirés par centrifugation et filtration afin de produire une récolte de culture cellulaire clarifiée contenant du mirikizumab. Le processus de purification en aval utilise une série d’étapes d’inactivation virale, de chromatographie et de filtration. Enfin, la substance médicamenteuse en vrac purifiée est filtrée, versée soit dans des contenants de polyéthylène à haute densité, soit dans des contenants de polycarbonate, et entreposée à une température de -65 °C ou moins.

Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse commerciale a été validé par la fabrication de trois lots consécutifs de qualification du rendement du procédé. Les résultats ont démontré que le procédé de fabrication proposé produisait systématiquement des lots de substances médicamenteuses de qualité acceptable. Les trois lots de qualification du rendement du processus répondaient aux caractéristiques de commercialisation établies. De plus, tous les paramètres critiques du processus ont été maintenus dans leurs gammes acceptables et tous les essais essentiels en cours de processus et les contrôles non essentiels ont respecté leurs critères d’acceptation. Le processus de purification en aval a démontré une capacité constante de réduire les impuretés liées au procédé à des niveaux acceptables. Les résultats des études de validation auxiliaires ont également appuyé le processus de fabrication de la substance médicamenteuse commerciale. À l’avenir, le processus de fabrication sera surveillé au moyen d’un protocole de vérification du procédé continu afin de s’assurer que le processus de fabrication de la substance médicamenteuse demeure dans un état de contrôle validé.

La fabrication du produit pharmaceutique est amorcée par la décongélation des lots de substance médicamenteuse, qui sont ensuite regroupés et mélangés avec une solution tampon d’excipient pour obtenir les concentrations et les formulations spécifiées du produit pharmaceutique. La solution de produit pharmaceutique qui en résulte subit une filtration stérile avant le remplissage aseptique dans des flacons ou des seringues semi-finies. Ces seringues semi-finies sont ensuite assemblées avec des composants d’instruments pour former les seringues préremplies ou les stylos préremplis. Chaque flacon à usage unique d’Omvoh contient 300 mg de mirikizumab dans 15 ml de solution (20 mg/ml) pour perfusion intraveineuse après dilution, tandis que la seringue préremplie ou le stylo prérempli à usage unique contient 100 mg de mirikizumab dans 1 ml de solution (100 mg/ml) pour administration par voie sous-cutanée.

Les processus de fabrication du produit pharmaceutique commercial pour les flacons et les seringues semi-finies ont été validés par la fabrication de trois lots consécutifs de qualification du rendement des procédés pour chaque présentation. Tous les résultats satisfaisaient aux critères d’acceptation pour les analyses de libération et de stabilité, les paramètres critiques du processus étaient maintenus dans leurs plages acceptables et les résultats de l’échantillonnage en cours de processus répondaient à leurs critères d’acceptation. Dans l’ensemble, les résultats ont démontré que les procédés de fabrication proposés produisaient systématiquement des produits pharmaceutiques de qualité appropriée. De plus, on a fourni des données appropriées pour démontrer que les présentations du produit pharmaceutique commercial fabriqué à l’aide des procédés commerciaux sur le site commercial sont comparables aux matériaux utilisés pendant les essais cliniques.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

La qualité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux est assurée par des spécifications appropriées concernant l’identité, la pureté, la puissance et les caractéristiques pertinentes des formes posologiques et des présentations. Les méthodes analytiques correspondantes ont été validées de manière adéquate. Il convient de noter que, en réponse à la demande de Santé Canada, le promoteur a resserré les caractéristiques relatives à la pureté et à la stabilité du produit pharmaceutique. En raison de plusieurs changements apportés aux sites de fabrication, de multiples transferts des méthodes d’analyse ont été effectués tout au long de l’élaboration du produit. Dans l’ensemble, les renseignements fournis démontrent un transfert réussi des méthodes d’analyse vers les sites d’essai proposés.

Un système de normes de référence à deux niveaux a été mis en place et comprend des normes de référence bien définies. De plus, un programme approprié a été établi pour qualifier les documents de référence primaires et de travail à venir.

Omvoh est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes.

Les données sur la stabilité appuient la durée de conservation proposée de 24 mois pour Omvoh (flacons, seringues préremplies et stylos préremplis), lorsque le produit pharmaceutique est entreposé à l’abri de la lumière à une température allant de 2 °C à 8 °C. Si nécessaire, la seringue préremplie ou le stylo prérempli peuvent être entreposés sans réfrigération à une température ne dépassant pas 30 °C pendant une période maximale de deux semaines dans la boîte d’origine afin de les protéger de la lumière. Si ces conditions sont dépassées, la seringue préremplie ou le stylo prérempli doivent être jetés. La solution pour perfusion intraveineuse doit être utilisée immédiatement après la préparation. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, elle doit être conservée au réfrigérateur à une température allant de 2 °C à 8 °C et utilisée au cours d’une période globale de 48 heures, à compter du moment de la perforation des flacons. Au cours de cette période d’utilisation, on ne peut laisser la solution en dehors du réfrigérateur plus de cinq heures à une température ne dépassant pas 25 °C.

On a démontré la compatibilité du produit médicamenteux avec le système de fermeture des contenants par des études de stabilité à long terme et des études sur les substances extractibles et lixiviables.

Installations et équipement

L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

Sur la base des scores d’évaluation des risques déterminés par Santé Canada, les évaluations sur place des installations de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux n’ont pas été jugées nécessaires.

Les deux installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication du mirikizumab fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien.

Des essais approfondis de la banque de cellules maîtresses, de la banque de cellules de travail et du fluide de culture cellulaire avant la récolte confirment que le substrat cellulaire et les matériaux de départ du processus de fabrication de la substance médicamenteuse sont exempts d’agents adventifs détectables (bactéries, champignons, mycoplasmes et virus). Le processus de culture cellulaire comprend des tests en cours de traitement pour détecter la présence de charge biologique, de mycoplasmes et de virus. Des études de clairance virale à échelle réduite démontrent que le processus de purification en aval est capable d’inactiver ou d’éliminer des virus modèles ayant un large éventail de propriétés biochimiques et biophysiques.

Aucune matière première d’origine animale ou humaine n’est utilisée dans la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique. De plus, les excipients contenus dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d’origine animale ou humaine.