Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Evkeeza

Pharmacologie clinique

Les données de pharmacologique clinique appuient l’usage d’Evkeeza pour l’indication recommandée

Les données pharmacocinétiques abondamment échantillonnées pour l’évinacumab ont été dérivées de trois études autonomes de phase I menées chez des sujets sains présentant des taux élevés de triglycérides, tandis que des données pharmacocinétiques faiblement échantillonnées ont été recueillies dans les études de phase III R1500-CL-1629 (ELIPSE-HoFH) et R1500-CL-1719 (ELIPSE-OLE) menées chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote (les études de phase III sont décrites dans la section Efficacité clinique section). Les données ont été utilisées pour développer un modèle pharmacocinétique de population et un modèle exposition-réponse chez des patients adultes atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote. Conformément au paramètre d’efficacité des études de phase III, la baisse du taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (C-LDL) a été utilisée comme paramètre de réponse dans les modèles. Le modèle pharmacocinétique de population a ensuite été reparamétré et étendu aux patients pédiatriques sur la base des données de l’étude R1500-CL-17100 menée dans cette population de patients.

Le modèle structurel de pharmacocinétique de population le plus parcimonieux (c’est-à-dire un modèle comportant le plus petit nombre de paramètres estimés pour ajuster correctement les données observées) pour l’évinacumab était un modèle à deux compartiments avec une élimination linéaire et non linéaire parallèle. L’élimination non linéaire est attribuée physiologiquement à l’élimination du médicament à médiation par la cible; toutefois, cette élimination a été modélisée à l’aide d’une simple équation non linéaire de Michaelis-Menten. Bien que le modèle pharmacocinétique de population s’ajuste correctement aux données sans aucun signe de biais, sa puissance prédictive future pourrait être limitée en l’absence de tout raffinement supplémentaire visant à améliorer la modélisation de l’effet de l’élimination du médicament par la cible sur l’élimination de l’évinacumab.

Le schéma posologique proposé de 15 mg/kg administrés par voie intraveineuse toutes les 4 semaines permet une diminution à peu près maximale des taux de C-LDL par rapport à 5 mg/kg toutes les 4 semaines ou 20 mg/kg toutes les 4 semaines. L’état d’équilibre de l’exposition à l’évinacumab a été atteint après quatre doses, avec un rapport d’accumulation d’environ 2 sur la base de la surface sous la courbe de concentration (SSC).

Aucun effet cliniquement significatif des covariables sur l’exposition à l’évinacumab n’a été identifié. Cependant, les patients adultes atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote présentent une clairance de l’évinacumab normalisée en fonction du poids plus lente que les patients pédiatriques. La SSC et la concentration maximale (C_max) moyennes à l’état d’équilibre prédites par le modèle pharmacocinétique de population étaient plus élevées chez les adultes atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote (11 222 mg*jour/l et 718 mg/l) que chez les enfants âgés de 5 à 11 ans (7 187 mg*jour/l et 444 mg/l).

Aucun anticorps anti-médicament (AAM) apparu sous l’effet du traitement n’a été détecté chez les patients traités par l’évinacumab au cours de la période contrôlée par placebo de l’étude R1500-CL-1629 (ELIPSE-HoFH), alors que dans l’étude ouverte R1500-CL-1719 (ELIPSE-OLE), 2 des 116 patients ont présenté des AAM apparus sous l’effet du traitement. Dans l’étude ouverte R1500-CL-17100, 1 enfant sur 20 (âgé de 5 à 11 ans) présentait des AAM émergentes liées au traitement. Dans tous les cas, les réponses AAM apparues sous traitement étaient transitoires et de faible titre. Aucun effet cliniquement significatif sur l’innocuité, l’efficacité ou la pharmacocinétique de l’évinacumab n’a été observé chez les patients qui ont présenté des réponses aux AMM apparus sous traitement par rapport à ceux chez qui aucun AAM apparu sous traitement n’a été détecté.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Evkeeza approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Les principales preuves de l’efficacité d’Evkeeza dans la réduction des taux de C-LDL chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote, lorsque Evkeeza est utilisé en complément d’un régime alimentaire et d’autres traitements hypolipidémiants, proviennent d’une étude clinique de phase III bien conçue et contrôlée par placebo, R1500-CL-1629 (ELIPSE-HoFH), y compris sa prolongation en ouvert. L’essai a été mené sur une population limitée de 63 patients adultes et de 2 patients pédiatriques âgés de 12 à 17 ans (c’est-à-dire des adolescents). D’autres données étayant l’efficacité d’Evkeeza chez les adultes et les adolescents proviennent de l’étude clinique ouverte de phase III, R1500-CL-1719 (ELIPSE-OLE), tandis que les données relatives à la sous-population pédiatrique âgée de 5 à moins de 11 ans proviennent de l’étude ouverte R1500-CL-17100.

Chez tous les patients inclus dans les études, le diagnostic d’hypercholestérolémie familiale homozygote a été établi par un test génétique ou par la présence des critères cliniques suivants : i) antécédents d’un taux de cholestérol total non traité supérieur à 12,93 mmol/l (500 mg/dl) et ii) présence d’un xanthome avant l’âge de 10 ans ou preuve d’un taux de cholestérol total supérieur à 6,47 mmol/l (250 mg/dl) chez les deux parents. Tous les patients inclus dans les essais recevaient des traitements hypolipidémiants de fond.

Étude contrôlée par placebo R1500-CL-1629 (ELIPSE-HoFH)

L’étude R1500-CL-1629 (ELIPSE-HoFH) est une étude de phase III multicentrique, en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo qui a évalué l’efficacité d’Evkeeza par rapport à un placebo chez 65 patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote. Les patients ont été randomisés pour recevoir Evkeeza 15 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines (42 adultes, 1 adolescent) ou un placebo par voie intraveineuse toutes les 4 semaines (21 adultes, 1 adolescent). Après la période de traitement en double aveugle de 24 semaines, 64 des 65 patients sont entrés dans une période de traitement ouvert de 24 semaines au cours de laquelle tous les patients ont reçu Evkeeza 15 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines. Au départ, 94 % des patients prenaient des statines, 75 % de l’ézétimibe, 77 % un inhibiteur de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9), 22 % du lomitapide et 34 % subissaient une aphérèse des lipoprotéines. Le taux moyen de C-LDL au départ était de 6,61 mmol/l (255,1 mg/dl). Cinquante et un pour cent des patients avaient une fonction limitée du récepteur LDL (LDLR), définie comme une fonction LDLR inférieure à 15 % mesurée par des tests in vitro, ou une fonction LDLR minimale ou nulle prédite par des analyses de mutation. L’âge moyen des patients au début de l’étude était de 42 ans (de 12 à 75 ans) et 12 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Cinquante-quatre pour cent des patients étaient des femmes. La majorité des patients étaient blancs (74 %), 15 % étaient asiatiques, 3 % étaient noirs et 8 % étaient classés dans la catégorie « autres ».

Le paramètre principal d’efficacité de l’étude était la variation en pourcentage du taux calculé de C-LDL entre le début de l’étude et la semaine 24. Les principaux paramètres secondaires comprenaient la variation absolue du C-LDL entre le début de l’étude et la semaine 24, ainsi que les variations en pourcentage de l’apolipoprotéine B, du cholestérol des lipoprotéines de non haute densité et du cholestérol total entre le début de l’étude et la semaine 24.

À la semaine 24, la variation en pourcentage du taux de C-LDL calculé par rapport aux valeurs initiales était de -47,1 % dans le groupe Evkeeza et de 1,9 % dans le groupe placebo. Cela se traduit par une différence moyenne entre les groupes, calculée par les moindres carrés, de -49 % (intervalle de confiance à 95 % [IC] : -65 % à -33 %; p<0,0001). Les principaux résultats des paramètres secondaires ont corroboré les résultats des paramètres primaires.

Dans l’extension de traitement en ouvert de l’étude, parmi les 58 patients dont les valeurs initiales et postérieures de C-LDL étaient disponibles, les pourcentages de variation moyenne du taux de C-LDL calculé entre le début de l’étude et la semaine 48 étaient compris entre -43 % et -56 %.

Étude ouverte R1500-CL-1719 (ELIPSE-OLE)

L’étude de phase III ouverte et multicentrique R1500-CL-1719 (ELIPSE-OLE) a été conçue pour évaluer l’innocuité et l’efficacité à long terme d’Evkeeza. L’étude a porté sur 116 patients âgés de 12 ans et plus atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote qui n’avaient jamais reçu d’Evkeeza (46 patients) ou qui avaient participé à d’autres études (70 patients). Tous les patients ont reçu 15 mg/kg d’Evkeeza par voie intraveineuse toutes les 4 semaines en complément d’autres traitements hypolipidémiants (statines, ézétimibe, inhibiteurs de la PCSK9, lomitapide et/ou aphérèse des lipoprotéines). Dans le groupe de 86 patients dont les valeurs de C-LDL étaient disponibles à la semaine 24, le pourcentage moyen de variation du C-LDL calculé par rapport aux valeurs initiales était de -44 %.

La population de l’étude comprenait 14 patients pédiatriques âgés de 12 à 17 ans (c’est-à-dire des adolescents), dont 12 n’avaient jamais reçu d’Evkeeza, tandis que deux patients sont entrés dans l’étude après avoir terminé l’étude R1500-CL-1629 (ELIPSE-HoFH). L’âge moyen de la population adolescente était de 14,4 ans et 64 % des patients étaient de sexe masculin. Au départ, les 14 adolescents recevaient tous une statine, 71 % recevaient de l’ézétimibe, 43 % recevaient un inhibiteur de PCSK9 et 64 % subissaient une aphérèse des lipoprotéines. Le taux initial moyen de C-LDL chez les adolescents était de 7,88 mmol/l (300,4 mg/dl). Dans le groupe de 12 patients adolescents pour lesquels des valeurs de C-LDL étaient disponibles à la semaine 24, le pourcentage moyen de variation du C-LDL calculé par rapport aux valeurs initiales était de -55 %.

Étude ouverte R1500-CL-17100

L’étude R1500-CL-17100 était une étude multicentrique, en trois parties, à un seul bras et ouverte sur Evkeeza chez des patients pédiatriques âgés de 5 à 11 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote. La partie A de l’étude a évalué la sécurité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie d’une dose unique d’Evkeeza 15 mg/kg administrée par voie intraveineuse chez 6 patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote, suivie d’une période d’observation de 16 semaines afin de déterminer la dose pour le reste de l’étude. La partie B de l’étude a évalué l’efficacité et l’innocuité d’Evkeeza 15 mg/kg administré par voie intraveineuse toutes les 4 semaines pendant 24 semaines chez 14 patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote. Tous les patients des parties A et B sont entrés dans la partie C, qui comprenait un traitement ouvert avec Evkeeza 15 mg/kg administré par voie intraveineuse toutes les 4 semaines pendant 48 semaines et une période de suivi de 24 semaines (en cours au moment de l’examen). La partie C vise à évaluer la sécurité et l’efficacité à long terme d’Evkeeza.

Dans la population globale de 20 patients (6 de la partie A et 14 de la partie B), l’âge moyen au début de l’étude était de 9 ans (de 5 à 11 ans) et 12 patients (60 %) étaient des femmes. Quatorze patients (70 %) étaient blancs, 1 patient (5 %) était noir, 2 patients (10 %) étaient asiatiques, 1 patient (5 %) était indien d’Amérique ou originaire d’Alaska, et 2 patients (10 %) ont été classés dans la catégorie « autres ». Le poids moyen était de 37,9 kg et l’indice de masse corporelle moyen de 18,8 kg/m². Le taux moyen de C-LDL au départ était de 7,8 mmol/l (301,9 mg/dl).

Dans la partie B, le paramètre principal d’efficacité était le pourcentage de variation dans le C-LDL calculé entre le début de l’étude et la semaine 24. Les données disponibles pour les 14 patients de la partie B ont montré qu’à la semaine 24, le pourcentage moyen de variation du C-LDL calculé entre le début de l’étude et la semaine 24 était de -48 % (IC à 95 % : -69 % à -28 %).

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Evkeeza a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication proposée suivante :

Evkeeza est indiqué comme adjuvant au régime alimentaire et à d’autres traitements visant à abaisser le taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (C-LDL) pour le traitement des patients adultes et pédiatriques âgés de 5 ans et plus atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo).

Sur la base des données examinées, Santé Canada a révisé l’indication proposée pour y inclure une mise en garde indiquant spécifiquement que les effets d’Evkeeza sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n’ont pas été déterminés. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Evkeeza (évinacumab pour injection) est indiqué en complément d’un régime alimentaire et d’autres traitements visant à réduire le cholestérol à lipoprotéines de basse densité (C-LDL) pour le traitement des patients adultes et des enfants âgés de 5 ans et plus atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo).

L’effet d’Evkeeza sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n’a pas été déterminé.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Evkeeza approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Dans les essais cliniques, 138 patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote ont été traités par Evkeeza à raison de 15 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines pendant au moins 24 semaines, 120 patients ont été traités pendant au moins 52 semaines et 78 patients ont été traités pendant au moins 104 semaines.

L’innocuité d’Evkeeza a été principalement évaluée en fonction des données regroupées contrôlées par placebo de deux études randomisées en double aveugle de 24 semaines contrôlées par placebo (R1500-CL-1629 [ELIPSE-HoFH] décrite dans la section Efficacité clinique et R1500-CL-1643, une étude de phase II portant sur la détermination de la dose et regroupant des patients adultes souffrant d’hypercholestérolémie persistante). 117  patients ont été randomisés pour recevoir le traitement par Evkeeza : 44 patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote et 73 patients atteints d’hypercholestérolémie persistante. Quatre-vingt-un des patients randomisés ont reçu 15 mg/kg d’Evkeeza par voie intraveineuse toutes les 4 semaines et 35 ont reçu 5 mg/kg d’Evkeeza par voie intraveineuse toutes les 4 semaines; un patient n’a pas été traité par Evkeeza. L’âge des patients allait de 12 à 76 ans.

Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les adultes et les adolescents traités par Evkeeza et plus fréquemment rapportés que dans le groupe placebo (54 patients) ont été la rhinopharyngite (13,7 % vs 13,0 %), le syndrome grippal (7,7 % vs 5,6 %), les étourdissements (6 % vs 0 %), les douleurs dorsales (5,1 % vs 3,7 %) et les nausées (5,1 % vs 1,9 %). Une anaphylaxie a été rapportée chez 1 (0,9 %) patient traité par Evkeeza. Des réactions à la perfusion (par exemple, prurit au site de perfusion) ont été rapportées chez 9 (7,7 %) patients traités par Evkeeza et chez 2 (3,7 %) patients traités par placebo. Les réactions à la perfusion ont conduit à l’arrêt du traitement chez 2 (1,7 %) patients traités par Evkeeza. Toutes les réactions d’hypersensibilité ont été réversibles à l’arrêt du traitement. Le risque d’anaphylaxie et de réactions à la perfusion peut faire l’objet d’une surveillance clinique lors de l’administration d’Evkeeza dans un établissement de soins de santé.

Le profil d’innocuité d’Evkeeza observé chez 13 patients adolescents était cohérent avec celui caractérisé chez les patients adultes atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote.

L’innocuité d’Evkeeza a également été évaluée chez 20 enfants âgés de 5 à 11 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote dans le cadre de l’étude ouverte R1500-CL-17100 (décrite dans la section Efficacité clinique section). Hormis l’événement indésirable supplémentaire de fatigue, le profil d’innocuité d’Evkeeza chez les patients pédiatriques était cohérent avec celui identifié chez les adultes et les adolescents atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote.

La monographie de produit approuvée d’Evkeeza présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Evkeeza approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’ingrédient médicinal d’Evkeeza, l’évinacumab, est un anticorps monoclonal humain recombinant qui se lie spécifiquement à la protéine 3 analogue à l’angiopoïétine (ANGPTL3) et l’inhibe. La protéine de type angiopoïétine 3 (ANGPTL3) joue un rôle important dans la régulation du métabolisme des lipides en inhibant les activités de la lipoprotéine lipase et de la lipase endothéliale.

Les données non cliniques soumises pour l’évinacumab comprenaient des études de pharmacodynamie primaire, de toxicité à doses répétées, de toxicité pour la reproduction et le développement, et de toxicité juvénile.

Dans les études pharmacodynamiques primaires, il a été démontré que l’évinacumab se liait à l’ANGPTL3 humain et bloquait l’inhibition de la lipoprotéine lipase et de la lipase endothéliale induite par l’ANGPTL3.

Conformément à l’activité pharmacologique attendue de l’évinacumab, l’administration intraveineuse ou sous-cutanée d’évinacumab à des animaux a entraîné une diminution des concentrations circulantes de triglycérides, de cholestérol total, de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (C-HDL) et/ou de cholestérol à lipoprotéines de basse densité.

Aucun événement indésirable n’a été observé dans les études de toxicité à doses répétées menées chez des rats adultes et des singes cynomolgus auxquels l’évinacumab a été administré par voie sous-cutanée ou intraveineuse à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg de poids corporel une fois par semaine. De même, aucun événement indésirable n’a été observé aux mêmes doses d’évinacumab que celles utilisées dans une étude de toxicité menée chez des rats juvéniles. Cependant, dans une étude de toxicité menée chez des lapins juvéniles, une augmentation de la mortalité a été observée à une dose intraveineuse de 300 mg/kg de poids corporel une fois tous les 5 jours. Cet événement indésirable n’a pas été observé aux doses intraveineuses plus faibles de 30 et 100 mg/kg de poids corporel, une fois tous les 5 jours. Les expositions à l’évinacumab aux doses sans effet nocif observé (DSENO) étaient de 5 à 30 fois supérieures à l’exposition humaine à la dose humaine maximale recommandée (DHMR) de 15 mg/kg de poids corporel administrée par voie intraveineuse toutes les 4 semaines.

Aucun événement indésirable sur la fertilité des femelles n’a été observé chez les rats ayant reçu l’évinacumab par voie sous-cutanée à des doses de 30 et 100 mg/kg de poids corporel tous les 3 jours (l’exposition à l’évinacumab à ces deux doses était inférieure à l’exposition humaine à la DHMR). Dans une étude de fertilité chez des lapins auxquels on a administré l’évinacumab par voie intraveineuse à des doses de 100 ou 300 mg/kg de poids corporel tous les 5 jours (les expositions à l’évinacumab étaient respectivement 11 fois et 30 fois supérieures à l’exposition humaine à la DHMR), on a observé aucun événement indésirable sur la fertilité des mâles. Cependant, une réponse AAM a été observée chez quelques animaux de chaque groupe de traitement, entraînant une morbidité qui a nécessité l’euthanasie précoce. Des événements rénaux indésirables (glomérulonéphrite mésangioproliférative et néphrite interstitielle) ont également été observés aux deux doses chez les mâles survivants.

Dans les études de toxicité sur le développement (décrites ci-dessous), les expositions à l’évinacumab à toutes les doses administrées aux animaux pendant la grossesse et l’allaitement étaient inférieures à l’exposition humaine à la DHMR. Par conséquent, il n’existe pas de marge de sécurité pour les effets observés de l’évinacumab sur le développement.

Dans une étude portant sur le développement embryofœtal chez le lapin, l’administration sous-cutanée d’évinacumab à des lapines gravides à des doses supérieures ou égales à 5 mg/kg de poids corporel tous les 3 jours pendant la période d’organogenèse a entraîné une tératogénicité (mise en évidence par divers types de malformations fœtales externes, viscérales et squelettiques). Plus précisément, des malformations fœtales telles qu’une tête bombée, une dilatation des ventricules latéraux et du troisième ventricule du cerveau, une fente palatine et une flexion des pattes avant ont été observées à une fréquence élevée. Des réductions de la taille des portées et du nombre de fœtus vivants, des augmentations des pertes post-implantatoires et des résorptions, ainsi qu’une réduction du poids des fœtus ont également été observées. La toxicité maternelle (décès maternel, avortement, accouchement prématuré, signes cliniques indésirables et perte de poids) a été observée à toutes les doses utilisées (1, 5, 10 et 30 mg/kg de poids corporel tous les 3 jours pendant la période d’organogenèse).

Dans une étude portant sur le développement embryofœtal chez le rat, aucun événement indésirable sur le développement embryofœtal n’a été observé après l’administration sous-cutanée d’évinacumab à des rates gravides à des doses de 5, 10, 30 et 100 mg/kg de poids corporel tous les 3 jours. Cependant, une toxicité maternelle (se manifestant par des décès maternels et des avortements) a été observée à la dose sous-cutanée élevée de 100 mg/kg de poids corporel tous les 3 jours. Dans une étude portant sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, aucun événement indésirable sur le développement prénatal et postnatal n’a été observé après l’administration sous-cutanée d’évinacumab à des rates gravides et allaitantes à des doses de 30 et 100 mg/kg de poids corporel tous les 3 jours.

L’évinacumab a été détecté dans le sérum des fœtus de lapins et de rats et chez la progéniture de lapins, ce qui indique que l’anticorps traverse la barrière placentaire et peut être excrété dans le lait maternel.

Aucune étude de cancérogénicité et de génotoxicité n’a été réalisée, ce qui a été jugé acceptable et conforme aux lignes directrices applicables.

La monographie de produit d’Evkeeza présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue d’Evkeeza, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Evkeeza approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

L’évinacumab, l’ingrédient médicinal d’Evkeeza, est un anticorps monoclonal humain recombinant de la famille des immunoglobulines qui cible l’angiopoïétine-like 3 (ANGPTL3). Son poids moléculaire est de 146,08 Da.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l’évinacumab présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirées.

Les impuretés liées au produit et au procédé qui ont été déclarées et caractérisées se sont avérées conformes aux limites établies.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

L’évinacumab est un produit sécrété par une lignée cellulaire d’ovaires de hamster chinois (CHO) génétiquement modifiée.

Le processus de fabrication de l’évinacumab commence par la décongélation d’un seul flacon de la banque de cellules de travail. Les cellules sont développées dans une série de bioréacteurs et transférées dans le bioréacteur de production par lots. La protéine d’évinacumab est exprimée par les cellules et ensuite sécrétée dans le milieu de culture. La culture est récoltée par filtration, puis la protéine sécrétée est purifiée par une série d’étapes de chromatographie, d’inactivation virale et de filtration. Après concentration et formulation, la substance médicamenteuse formulée est distribuée dans des flacons en polycarbonate et conservée à une température inférieure ou égale à -30 °C.

Le processus de fabrication du produit pharmaceutique consiste en la décongélation, la mise en commun et le mélange de la substance médicamenteuse formulée, suivis d’une filtration avec réduction de la charge biologique, d’une filtration stérile, d’un remplissage aseptique des flacons, de la pose du bouchon, du bouchage et d’une inspection visuelle de chaque flacon (inspection à 100 %). Les flacons sont conservés entre 2 °C et 8 °C.

Les fourchettes acceptables pour les paramètres du procédé et les contrôles des étapes critiques du procédé de fabrication de la substance médicamenteuse ont été établies de manière appropriée au cours du développement. Elles sont basées sur l’évaluation des attributs de qualité du produit, l’évaluation des risques liés au procédé et les études de caractérisation du procédé. Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse a été validé par la fabrication de trois lots consécutifs à l’échelle commerciale dans deux suites de fabrication (zones de traitement), ce qui a donné lieu à six lots de qualification du rendement du procédé. Trois lots consécutifs de la présentation du produit pharmaceutique de 345 mg/2,3 ml (150 mg/ml) et trois lots consécutifs de la présentation du produit pharmaceutique de 1 200 mg/8,0 ml (150 mg/ml) ont été fabriqués pour valider le procédé de fabrication du produit médicamenteux. Les procédés de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique ont été contrôlés dans les limites des paramètres définis. Les résultats des études de qualification du rendement du procédé démontrent que les procédés de fabrication sont capables de produire régulièrement de l’évinacumab et de l’Evkeeza de la qualité souhaitée.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Les spécifications relatives à la libération et à la stabilité de la substance médicamenteuse ont été établies sur la base de l’évaluation de l’expérience clinique et de fabrication, des tendances en matière de stabilité et des analyses statistiques. Les limites en cours de fabrication et les critères d’acceptation des spécifications ont été dûment justifiés et garantissent l’innocuité, l’identité, la force, l’activité et la pureté de la substance médicamenteuse.

Les spécifications relatives à la libération et à la stabilité du produit pharmaceutique ont été établies sur la base des lignes directrices pertinentes du Conseil international pour l’harmonisation des exigences techniques relatives aux produits pharmaceutiques à usage humain (ICH), de la connaissance du produit et du procédé, de la criticité des attributs et de l’expérience clinique.

Les méthodes analytiques internes ont été validées conformément aux lignes directrices pertinentes de l’ICH. Tous les lots de substance médicamenteuse et de produit pharmaceutique ont satisfait aux critères d’acceptation relatifs à la libération et à la stabilité.

Evkeeza est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes.

Les données de stabilité appuient la durée de conservation proposée de 48 mois pour l’évinacumab, lorsqu’il est conservé à l’abri de la lumière à une température égale ou inférieure à -30 °C, et de 36 mois pour Evkeeza, lorsque le produit pharmaceutique est conservé à l’abri de la lumière à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Si la solution diluée n’est pas administrée immédiatement, elle peut être conservée entre 2 °C et 8 °C pendant 24 heures au maximum entre le moment de la préparation de la perfusion et la fin de la perfusion, ou à température ambiante jusqu’à 25 °C pendant 6 heures au maximum entre le moment de la préparation de la perfusion et la fin de la perfusion.

On a démontré la compatibilité du produit médicamenteux avec le système de fermeture des contenants par des études de stabilité et des études sur les substances extractibles et lixiviables.

Installations et équipement

L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Les sites de fabrication sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication. Des évaluations sur place des installations de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux n’ont pas été jugées nécessaires.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de l’évinacumab fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien.

Aucune matière première d’origine humaine ou animale n’est directement utilisée dans le procédé de fabrication de l’évinacumab, à l’exception de la lignée cellulaire dérivée de CHO. Des informations pertinentes ont été fournies pour démontrer la sécurité des matières d’origine animale utilisées pendant le développement de la lignée cellulaire en ce qui concerne les risques d’introduction d’agents adventices viraux et d’agents d’encéphalopathie spongiforme transmissible.

Des tests approfondis de la banque de cellules maîtresses, de la banque de cellules de travail et du vrac non transformé sont effectués pour confirmer que le substrat cellulaire et les matières premières nécessaires au procédé de fabrication de la substance médicamenteuse sont exempts d’agents adventices détectables (bactéries, champignons, mycoplasmes et virus). Le processus de culture cellulaire comprend des tests en cours de traitement pour détecter la présence de charge biologique, de mycoplasmes et de virus. Des études de clairance virale à échelle réduite démontrent que le processus de purification en aval est capable d’inactiver ou d’éliminer des virus modèles ayant un large éventail de propriétés biochimiques et biophysiques.

Les excipients contenus dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d’origine animale ou humaine.