Sommaire des motifs de décision portant sur Litfulo

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Litfulo?, l'examen de l'élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Litfulo a été effectué selon plusieurs méthodes décrites dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

Pharmacologie clinique

Le ritlécitinib, l’ingrédient médicinal de Litfulo, exerce, de façon sélective et irréversible, un effet inhibiteur sur la kinase associée à Janus (Janus-associated kinase; JAK) 3 et les kinases de la famille Tec (tyrosines kinases exprimées en présence d’un carcinome hépatocellulaire) en bloquant le site de liaison de celles‑ci à l’adénosine triphosphate (ATP). Dans le milieu cellulaire, le ritlécitinib inhibe spécifiquement la signalisation des cytokines à chaîne gamma commune (interleukine [IL]‑2, IL‑4, IL‑7, IL‑15 et IL‑21) par les récepteurs de la chaîne gamma commune dépendant sur la JAK3. De plus, par son effet inhibiteur sur les kinases de la famille Tec, le ritlécitinib réduit l’activité cytolytique des cellules tueuses naturelles (NK) et des lymphocytes T CD8+. La voie de signalisation médiée par la JAK3 et celle médiée par les kinases de la famille Tec interviennent toutes les deux dans la pathogenèse de l’alopécie areata, mais la physiopathologie de la maladie n’est pas encore entièrement comprise.

Les principaux aspects pharmacocinétiques de l’absorption, de la distribution, du métabolisme et de l’élimination de Litfulo ont été caractérisés. Le ritlécitinib est bien absorbé. La fraction d’une dose absorbée (f_a) était d’environ 89 % après l’administration par voie orale, avec une biodisponibilité orale absolue d’environ 64 %. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en moins d’une heure et l’état stationnaire est atteint à peu près au quatrième jour. Dans les études cliniques, Litfulo a été administré sans égard à la prise de repas et peut être pris sans égard à la nourriture. Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution du ritlécitinib est d’environ 74 L. Environ 14 % du ritlécitinib en circulation est lié aux protéines plasmatiques. Le rapport de distribution du ritlécitinib dans le sang et le plasma est de 1,62. Le métabolisme du ritlécitinib s’effectue par l’intermédiaire de diverses isoformes de la glutathion S‑transférase (GST) et d’enzymes du cytochrome P450 (CYP). Aucune des voies de clairance du ritlécitinib n’est responsable de plus de 25 % de son élimination. Il est donc peu probable que les médicaments qui inhibent une voie métabolique sélective influent sur l’exposition générale au ritlécitinib. Les inhibiteurs spécifiques de transporteurs sont peu susceptibles d’entraîner une variation d’importance clinique de la biodisponibilité du ritlécitinib. On a recensé quatre interactions médicamenteuses importantes (avec la rifampine, la caféine, le midazolam et le sumatriptan) et elles sont abordées dans la monographie de produit de Litfulo. Dans le cadre d’une étude sur l’administration de doses radiomarquées de ritlécitinib menée chez l’humain, ce médicament était la principale substance circulante, comptant pour 30,4 % de la radioactivité circulante, après son administration par voie intraveineuse. Un métabolite conjugué majeur de la cystéine M2, qui compte pour 16,5 % de la radioactivité circulante, était inactif sur le plan pharmacologique.

Le ritlécitinib est principalement éliminé par voie métabolique, et environ 4 % de la dose est excrétée dans les urines sous forme inchangée. Les métabolites du ritlécitinib sont éliminés dans les urines (66 % de la radioactivité récupérée) et les fèces (20 %). Après l’administration de multiples doses par voie orale, l’état d’équilibre a été atteint au quatrième jour environ en raison d’une pharmacocinétique non stationnaire. À l’état d’équilibre, les paramètres pharmacocinétiques de la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps (SSC_tau) et de la concentration plasmatique maximale (C_max) ont semblé augmenter de façon quasi proportionnelle à la dose, avec une demi‑vie terminale moyenne variant de 1,3 à 2,3 heures.

La surface sous la courbe de la concentration en fonction du temps, de 0 à 24 heures (SSC₂₄) du ritlécitinib a augmenté de 18,5 % chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child Pugh) comparativement aux patients dont la fonction hépatique était normale. Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère ou modérée. Le ritlécitinib n’a pas été évalué auprès de patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child Pugh); il est donc contre‑indiqué dans cette population.

La SSC₂₄ enregistrée chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe] < 30 ml/min) était 55,2 % plus élevée que la SSC₂₄ observée chez les participants appariés dont la fonction rénale était normale. Le ritlécitinib n’a pas été évalué auprès de patients atteints d’une insuffisance rénale légère (TFGe de 60 à < 90 ml/min) ou modérée (TFGe de 30 à < 60 ml/min), puisqu’on ne s’attend pas à une augmentation cliniquement pertinente de l’exposition au médicament dans cette population. Le ritlécitinib n’a pas été étudié auprès de patients atteints de néphropathie terminale ou ayant reçu une transplantation rénale.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Litfulo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a obtenu les données probantes de l’efficacité clinique de Litfulo principalement à partir de l’étude AA‑I (B7981015), une étude pivot de phase IIb/III à augmentation de la dose effectuée chez des adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d’alopécie areata. L’objectif principal de l’étude était l’évaluation de l’efficacité de Litfulo par rapport au placebo chez les participants adultes et adolescents ayant perdu au moins 50 % de leurs cheveux, y compris de patients atteints d’alopécie totalis ou d’alopécie universalis.

La période de traitement comprenait une période de 24 semaines contrôlée par placebo et une période de prolongation de 24 semaines. L’étude AA‑I a évalué 718 patients qui ont été répartis aléatoirement dans un rapport 2:2:2:2:1:1:1 pour recevoir à l’insu Litfulo ou un placebo correspondant selon l’un des schémas thérapeutiques suivants durant 48 semaines :

1. 200 mg une fois par jour pendant 4 semaines, puis 50 mg une fois par jour pendant 44 semaines;

2. 200 mg une fois par jour pendant 4 semaines, puis 30 mg une fois par jour pendant 44 semaines;

3. 50 mg une fois par jour pendant 48 semaines;

4. 30 mg une fois par jour pendant 48 semaines;

5. 10 mg une fois par jour pendant 48 semaines;

6. placebo pendant 24 semaines, puis 200 mg une fois par jour pendant 4 semaines et 50 mg une fois par jour pendant 20 semaines;

7. placebo pendant 24 semaines, puis 50 mg pendant 24 semaines.

La majorité des participants (85,4 %) était âgée de 18 ans ou plus, 105 participants (14,6 %) étaient âgés de 12 à 17 ans et 20 participants (2,8 %) étaient âgés de 65 ans ou plus. L’âge moyen de tous les participants était de 33,7 ans. Il y avait plus de participantes (62,1 %) que de participants (37,9 %). La majorité des participants était des Blancs (68,0 %), 25,9 % étaient des Asiatiques et 3,8 % étaient des Noirs ou afro‑américains.

Au début de l’étude, le score moyen de l’outil d’évaluation de la gravité de l’alopécie (Severity of Alopecia Tool; SALT), qui décrit le pourcentage de perte de cheveux du cuir chevelu (plage : 0 à 100), variait de 88,3 à 93,0 dans les différents groupes de traitement. Chez les patients qui ne présentaient pas d’alopécie totalis ni d’alopécie universalis au début de l’étude, le score SALT moyen variait de 78,3 à 87,0. Dans tous les groupes de traitement, la majorité des patients de tous les groupes de traitement présentait une anomalie au niveau de leurs sourcils (83,0 %) ou de leurs cils (74,7 %) au début de l’étude. La médiane du temps écoulé depuis le diagnostic de l’alopécie areata était de 6,9 ans et la durée médiane de l’épisode en cours, de 2,5 ans. La répartition aléatoire a été stratifiée en fonction de la présence ou de l’absence d’une alopécie totalis ou d’une alopécie universalis; on a jugé que 46 % des patients étaient atteints de l’une ou l’autre de ces formes d’alopécie étant donné leur score SALT initial de 100.

Le paramètre principal d’efficacité de cette étude était la proportion de patients ayant obtenu un score SALT de ≤ 20 (score SALT ≤ 20) à la 24^e semaine. À ce moment, 23 % des participants ont obtenu une réponse de SALT ≤ 20 au moyen de la dose de 50 mg de Litfulo une fois par jour, comparativement à 1,6 % des participants ayant reçu un placebo (différence de 21,4 %; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 13,4, 29,5). Le taux de réponse de SALT ≤ 20 pour les patients traités au moyen de Litfulo a de nouveau augmenté après la 24^e semaine, et ce, jusqu’à la 48^e semaine. La séparation statistique du placebo dans la réponse de SALT ≤ 20 a d’abord eu lieu à la 18^e semaine.

Les paramètres secondaires d’efficacité comprenaient un score SALT de ≤ 10 % à la 24^e semaine, un changement par rapport au niveau de référence des scores SALT au fil du temps, et des améliorations dans la repousse des sourcils et des cils à la 24^e semaine. À ce moment, 13,4 % des participants ont obtenu une réponse de SALT ≤ 10 au moyen de la dose de 50 mg de Litfulo une fois par jour, comparativement à 1,5 % des participants ayant reçu un placebo (différence de 11,9 %; IC à 95 % : 5,4, 18,3). Le taux de réponse de SALT ≤ 10 a augmenté à la 48^e semaine. Les patients recevant une dose de 50 mg de Litfulo ont eu une plus grande amélioration dans les scores SALT au fil du temps comparativement aux patients ayant reçu le placebo à la 24^e semaine et avec d’autres augmentations observées au cours de la 48^e semaine. On a observé des améliorations dans la repousse des sourcils et des cils à la 24^e semaine chez les patients traités au moyen de la dose de 50 mg de Litfulo et on a observé d’autres améliorations à la 48^e semaine.

La réponse à l’impression globale du changement pour le patient (Patient’s Global Impression of Change; PGI-C) est un paramètre évalué par les patients. On demande aux patients si leur affection s’est globalement améliorée ou aggravée depuis le début de l’étude. L’évaluation de la réponse PGI‑C (définie par un score d’« amélioration modérée » ou d’« amélioration marquée » d’après une échelle de Likert à 7 points allant d’« amélioration marquée » à « aggravation marquée ») à la 24^e semaine a servi à mesurer les bienfaits du traitement du point de vue du patient et à démontrer la valeur du produit. On a signalé une amélioration importante de la réponse PGI‑C entre la dose de 50 mg de Litfulo et le placebo à la 24^e semaine. Les taux de réponse ont continué d’augmenter jusqu’à la 48^e semaine.

Indication

L'indication proposée par le promoteur	L'indication approuvée par Santé Canada
Litfulo est indiqué pour le traitement des adultes at des adolescents de 12 ans ou plus avec tous les types d’alopécie areata (y compris alopécie totale et alopécie universalis) pour la repousse des cheveux, y compris le cuir chevelu, les sourcils et les cils chez les patients qui sont candidats à une thérapie systémique.	Litfulo est indiqué pour le traitement de l’alopécie areata sévère chez les adultes et les adolescents de 12 ans ou plus.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Litfulo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a fondé l’évaluation de l’innocuité clinique sur des données provenant de trois études randomisées, dont l’étude pivot AA‑I, et d’une étude à long terme effectuée chez des patients atteints d’alopécie areata. Au total, 1 011 patients ont été exposés pendant au moins un an à une dose de 50 mg de Litfulo une fois par jour, dont 133 adolescents. Il y avait 585 patients ayant une exposition d’au moins 18 mois à la dose de 50 mg de ritlécitinib, dont 90 adolescents, et 279 patients ayant une exposition d’au moins 24 mois à la dose de 50 mg de ritlécitinib, dont 44 adolescents.

Pendant la période contrôlée par placebo effectuée chez des patients atteints d’alopécie areata, 668 patients ont été exposés au ritlécitinib, dont 130 patients recevant 50 mg une fois par jour pendant une période pouvant aller jusqu’à 24 semaines. Les patients qui ont reçu une dose de 50 mg une fois par jour pendant une durée quelconque comprenaient 38 adolescents, 307 adultes et huit patients âgés. La durée médiane de l’alopécie areata chez les patients de ce groupe était de 6,9 ans et 44,4 % des patients étaient atteints d’alopécie totalis et d’alopécie universalis alors que 55,6 % des patients n’avaient pas ces maladies. La majorité des participants avait déjà été exposée à un traitement pharmacologique considéré comme étant un traitement pour l’alopécie areata.

Au cours de la période contrôlée par placebo des essais cliniques combinés sur l’alopécie areata (PCPAA), les événements indésirables les plus fréquents (≥ 2 % dans tous les groupes de traitement) qui se sont produits dans l’ensemble plus fréquemment chez les patients traités au moyen de Litfulo que chez les patients ayant reçu le placebo étaient les maux de tête (9,2 % par rapport à 8,0 %), la diarrhée (9,2 % par rapport à 3,8 %), la douleur abdominale supérieure (3,1 % par rapport à 0,9 %), l’acné (6,2 % par rapport à 4,7 %), la pyréxie (3,1 % par rapport à 0 %), la folliculite (3,1 % par rapport à 1,9 %), l’urticaire (4,6 % par rapport à 1,4 %), l’éruption cutanée (3,8 % par rapport à 0,9 %), la dermatite atopique (2,3 % par rapport à 0,5 %), les étourdissements (2,3 % par rapport à 1,4 %), l’augmentation de la créatine phosphokinase sanguine (1,5 % par rapport à 0 %) et la diminution du nombre de globules rouges (1,5 % par rapport à 0 %). De plus, le zona semble avoir une réponse à la dose et cette situation s’est produite plus couramment dans les groupes traités au moyen de Litfulo que dans le groupe traité à l’aide d’un placebo (1,5 % par rapport à 0 %).

Les événements indésirables apparus en cours de traitements (EIT) évalués comme présentant un intérêt étaient les infections opportunistes, y compris la tuberculose et le zona, les tumeurs malignes, les évènements cardiovasculaires majeurs (ECM), les événements thromboemboliques, les événements audiologiques et les événements neurologiques. Chez les patients exposés à la dose de 50 mg de ritlécitinib, il y a eu deux cas jugés d’infections opportunistes, dont 21 cas de zona, trois cas d’ECM, un cas d’événements thromboemboliques, sept cas de tumeurs malignes à l’exception des cancers de la peau qui ne sont pas des mélanomes, quatre cas de neuropathie périphérique et 15 cas de perte auditive neurosensorielle qui ont été découverts grâce à des évaluations audiologiques spécifiées par le protocole qui ne répondaient pas aux critères de troubles auditifs centraux. Dans le programme de développement clinique, le nombre d’infections graves était faible et l’appendicite était l’infection grave la plus fréquemment signalée chez les patients exposés à la dose de 50 mg de ritlécitinib.

On n’a observé aucun effet sur la croissance ou le développement des patients adolescents. On n’a signalé aucun cas d’herpès simplex, de zona, de tumeurs malignes, d’ECM, d’événements thromboemboliques ou de perte auditive neurosensorielle chez les adolescents dans tous les groupes d’exposition (tous les participants prenant le ritlécitinib, quelle que soit la dose).

La fréquence de l’élévation des enzymes hépatiques et de l’élévation de la créatine kinase (sans preuve de rhabdomyolyse) était plus élevée chez les patients traités au moyen de Litfulo que chez les patients ayant reçu un placebo.

Le nombre de participants âgés d’au moins 65 ans participant à l’étude pivot était faible. Les proportions de participants âgés étaient plus élevées que celles des autres participants adultes (âgés de 18 à 64 ans) qui avaient des événements indésirables graves, des événements indésirables sérieux et des événements indésirables entraînant des interruptions permanentes. Chez les patients exposés à une dose de 50 mg du ritlécitinib une fois par jour, les EIT signalés chez au moins 10 % des participants âgés et à une fréquence plus élevée que chez les participants adultes comprenaient des infections urinaires (16,7 % par rapport à 5,3 %), une diminution du nombre de lymphocytes (10,0 % par rapport à 1,3 %) et une arthralgie (13,3 % par rapport à 3.4 %). Il y avait aussi une proportion plus élevée de participants âgés qui ont eu une infection grave et un zona que d’autres participants adultes. On a signalé une infection grave chez un participant âgé (3,3 %; taux d’incidence pour 100 années‑patients 2,11, IC à 95 % : 0,10, 11,52) et chez 10 participants adultes (0,7 %; 0,64 [0,32, 1,16]). On a signalé des cas de zona chez trois participants âgés (10,0 %, 8,23 [2,09, 22,41]) et chez 21 participants adultes (1,6 %, 1,34 [0,85, 2,03]). L’herpès simplex n’a été signalé chez aucun participant âgé. On a signalé des EIT de diminution du nombre de lymphocytes chez trois participants âgés (10,0 %, 7,94 [2,20, 21,66]) et chez 17 participants adultes (1,3 %, 1,06 [0,64, 1,68]).

Le profil d’innocuité de Litfulo chez les adolescents était habituellement semblable à celui des adultes. La fréquence des cas d’acné et des infections des voies respiratoires supérieures était plus élevée chez les adolescents que chez les adultes.

Il existe peu de données à long terme pour appuyer l’utilisation chronique de Litfulo. L’étude d’innocuité à long terme B7981032 et l’étude d’innocuité mécanique clinique B7981037 (étude de phase IIa visant à fournir des données supplémentaires sur la pertinence clinique d’une découverte de dystrophie axonale dans l’étude de toxicité de neuf mois effectuée chez des chiens) sont en cours.

Le ritlécitinib (l’ingrédient médicinal de Litfulo) est un inhibiteur covalent irréversible de la JAK3 et des kinases de la famille Tec. Comme on pouvait s’y attendre avec le mécanisme d’action du ritlécitinib comme inhibiteur de la JAK3, on a observé au cours des études cliniques une diminution du nombre de lymphocytes et une diminution du nombre de plaquettes. On a inclus des renseignements sur ces risques, ainsi que des conseils sur l’arrêt du traitement si nécessaire dans la monographie de produit de Litfulo. Conformément à l’étiquetage de tous les produits classés comme inhibiteurs de la JAK, les risques d’infections graves et de tumeurs malignes se trouvent dans un encadré portant sur les mises en garde et les précautions importantes, ainsi que dans la section Avertissements et précautions de la monographie de produit de Litfulo.

Litfulo est contre‑indiqué chez les femmes enceintes et chez les femmes qui allaitent en raison du risque grave pour le fœtus. Il est également contre‑indiqué chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique grave et on n’a pas effectué d’étude dans cette population de patients.

Dans l’ensemble, l’innocuité de Litfulo pour l’indication proposée est appuyée par les données examinées. Les risques inhérents et potentiels associés à Litfulo sont décrits dans la monographie de produit, ainsi que les mesures d’atténuation des risques. L’évaluation de l’innocuité à long terme de Litfulo est en cours.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Litfulo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Litfulo?, l'examen de l'élément non clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Litfulo a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

Le programme de pharmacologie non clinique pour le ritlécitinib (l’ingrédient médicinal de Litfulo) a été conçu pour évaluer ses propriétés pharmacodynamiques, son profil pharmacocinétique et son innocuité pharmacologique. Les résultats de ces études ont démontré que le ritlécitinib est un inhibiteur sélectif, covalent et irréversible de la kinase associée à Janus (Janus-associated kinase; JAK) 3 (JAK3) et des kinases de la famille tyrosines kinases exprimées en présence d’un carcinome hépatocellulaire (la famille Tec). On a aussi constaté que le ritlécitinib avait une faible probabilité d’interaction avec des cibles non prévues.

Dans les petits modèles animaux atteints d’alopécie areata, les animaux qui ont reçu des doses de ritlécitinib ont présenté une réduction de l’inflammation et une repousse des poils. L’administration du ritlécitinib aux petits animaux n’a révélé aucun risque pour les organes vitaux (c’est‑à‑dire les systèmes nerveux, respiratoire ou cardiovasculaire).

Le ritlécitinib administré par voie orale était puissamment absorbé. Le ritlécitinib a été rapidement distribué à tous les tissus examinés et a été détecté à des niveaux importants dans le tube digestif et dans les organes gastro‑intestinaux, métaboliques et excréteurs. On a de nouveau détecté le ritlécitinib et ses métabolites dans la glande surrénale, l’aorte, le sang, les yeux, le cœur, les cristallins, le foie, les poumons, les reins, la rate et le tube digestif 28 jours après l’administration de la dose. Les enzymes du cytochrome P450 (CYP) CYP3A4/5 et CYP2C9 ont contribué à la majeure partie du métabolisme oxydatif du ritlécitinib. Les enzymes de la glutathion S‑transférase (GST) A3, GST P1, GST T2, GST Z1 et GST 1, GST 2 et GST 3 microsomales ont contribué au métabolisme de conjugaison de la glutathion du ritlécitinib.

Le ritlécitinib administré aux femelles qui allaitent a été excrété dans le lait et il a été détecté à une plus grande concentration dans le lait que dans le plasma (2,2 fois plus lorsque l’on compare l’exposition mesurée par la surface sous la courbe concentration-temps à 8 heures [AUC₈]; 3,36 fois lorsque l’on compare la concentration maximale [C_max]). En raison de ces résultats, Litfulo est contre‑indiqué chez les femmes enceintes et chez les femmes qui allaitent.

Des études de toxicité à doses répétées ont été effectuées pendant une période allant jusqu’à neuf mois, ce qui indique que Litfulo a des marges d’innocuité raisonnables par rapport à la dose humaine recommandée (DHR). Les chiens semblaient être l’espèce la plus sensible. Au cours d’une étude de toxicité de neuf mois effectuée sur des chiens, la dose sans effet indésirable observé (DSENO) était de 10 mg/kg de poids corporel par jour, ce qui correspond à 7,4 fois la DHR. Au cours d’une étude de toxicité de six mois effectuée sur des rats, la DSENO était de 200 mg/kg de poids corporel par jour, ce qui correspond à 50 fois la DHR. Les observations sans effets indésirables correspondant à l’inhibition de la JAK3 et des kinases de la famille Tec (réduction du nombre de leucocytes, nombre de lymphocytes et diminution de la cellularité dans la rate, le thymus, les ganglions lymphatiques, les tissus lymphoïdes associés à l’intestin et la moelle osseuse) étaient constantes chez les espèces à des niveaux situés à la DSENO ou en dessous de cette dernière. On a observé des effets liés au traitement, mais qui n’étaient pas indésirables sur les paramètres hématologiques qui correspondent aux dommages oxydatifs aux globules rouges, ainsi qu’une réaction régénérative érythroïde subséquente. Parmi les effets indésirables notoires chez les chiens, il y a les infections systémiques, la dystrophie axonale et les déficits auditifs (des seuils auditifs plus élevés et la perte de clarté des ondes auditives 4 et 5). Les déficits auditifs étaient entièrement réversibles et la dystrophie axonale était partiellement réversible.

On ne s’attend pas à ce que Litfulo présente un risque génotoxique important pour les humains. Bien que certaines données probantes indiquent que Litfulo est aneugénique in vitro, Litfulo n’est pas aneugénique ou clastogénique chez les rats à des doses allant jusqu’à 400 mg/kg de poids corporel par jour. D’après les résultats d’un essai de mutagénicité bactérienne (essai Ames), Litfulo n’est pas mutagène.

Certains résultats d’études chez des rats indiquent que Litfulo est cancérogène. Au cours de l’étude sur des rats de deux ans à des doses correspondant à 29 fois la DHR, on a observé la présence de thymomes bénins et malins combinés chez des rates et d’adénomes cellulaires folliculaires thyroïdiens et de carcinomes chez des rats.

On a observé des effets indésirables sur la reproduction et le développement chez les rats et les lapins. On a observé des effets indésirables sur la fertilité, ainsi que sur le développement prénatal et postnatal chez les rats. On a observé des effets nocifs sur le développement embryofœtal chez les rats et les lapins. On a observé une incidence plus élevée de perte préimplantation chez les rates n’ayant jamais reçu de traitement lorsqu’on les a accouplées à des mâles ayant reçu une dose de 200 mg/kg de poids corporel par jour (55 fois la DHR). On n’a observé aucun effet lié au traitement sur la spermatogenèse ou la fertilité des rates.

Au cours des études sur le développement embryofœtal de rats et de lapins, on a observé des malformations et des variations au niveau du squelette. Dans l’étude sur le développement embryofœtal des lapins, on a observé une mauvaise position du rein gauche ou droite (malformation viscérale), une perte post‑implantation, une incidence plus élevée de résorptions totales (tardives et précoces) et un poids corporel inférieur du fœtus. On n’a pas observé de malformations ou de variations externes chez les rats ou chez les lapins. Au cours de l’étude sur le développement prénatal et postnatal des rats, on a observé un retard dans la perméabilité vaginale chez les femelles, une diminution de la survie postnatale pendant les jours postnataux allant de 0 à 4, une diminution du nombre de sites d’implantation, de corps lutéaux et d’embryons viables.

D’après une étude de phototoxicité par gavage oral de trois jours, il n’y a aucune donnée probante de phototoxicité cutanée ou oculaire chez les rats. D’après une étude sur le modèle d’allergies sous‑cutanées effectuée chez les souris, il n’y a aucune donnée probante d’hypersensibilité chez ces animaux.

La monographie de produit de Litfulo présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Litfulo, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Litfulo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Litfulo?, l'examen de l'élément qualité de la Présentation de drogue nouvelle de Litfulo a été effectué selon plusieurs méthodes décrites dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Litfulo montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été suffisamment qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (l'ICH) et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n'est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues.

Les matières premières biologiques utilisées au cours de la fabrication proviennent de sources présentant un risque minimal ou nul d’encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) ou d’autres pathogènes humains.