Sommaire des motifs de décision portant sur Elrexfio

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation d’Elrexfio?, l'examen de l'élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) d’Elrexfio a été effectué par Santé Canada dans le cadre d'un partenariat international avec la Food and Drug Administration des États-Unis, en tant que présentation de projet Orbis de type B. La méthode 3 d’examen à l’étranger a été utilisé pour cette présentation, tel que décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

Pharmacologie clinique

L’elranatamab (l’ingrédient médicinal d’Elrexfio) est un anticorps bispécifique, dirigé contre l’antigène de maturation des lymphocytes B (B-cell maturation antigen; BCMA) et mobilisateur des lymphocytes T qui se lie au BCMA à la surface des plasmocytes, des plasmoblastes et des cellules du myélome multiple ainsi qu’au récepteur CD3-epsilon à la surface des lymphocytes T, ce qui entraîne une cytolyse sélective des cellules qui expriment le BCMA. L’activité anticancéreuse de l’elranatamab découle d’un ciblage thérapeutique sélectif et de l’activation des lymphocytes T pour les rediriger contre les plasmocytes malins qui expriment le BCMA. Les lymphocytes T activés par l’elranatamab entraînent la libération de cytokines proinflammatoires et la lyse des cellules du myélome multiple.

L’ensemble de données pharmacocinétiques comprenait des données provenant de l’étude d’augmentation de la dose (étude C1071001), des études de détermination de la dose (études C1071002 et C1071009) et de l’étude pivot (étude C1071003). On a utilisé des protocoles d’échantillonnage épars dans les études, ce qui n’a permis qu’une analyse non compartimentale (ANC) partielle. En moyenne, l’elranatamab total a présenté une pharmacocinétique approximativement proportionnelle à la dose (exposition mesurée par la surface sous la courbe de concentration [SSC] et la concentration plasmatique maximale [C_max]) administré par voie intraveineuse (selon l’intervalle de dose allant de 0,1 à 50 mcg/kg) et par voie sous‑cutanée (selon l’intervalle de dose allant de 80 à 1 000 mcg/kg). De plus, on a observé une accumulation marquée à partir de l’augmentation presque linéaire de la concentration plasmatique minimale (C_min) à chaque intervalle de dosage.

On a utilisé un modèle pharmacocinétique de population, composé d’un modèle simple à deux compartiments pour décrire la disposition des fractions libres et totales de l’elranatamab et du BCMA soluble (BCMAs). L’ensemble de données pour la pharmacocinétique clinique comprenait 321 participants atteints d’un myélome multiple récurrent ou réfractaire inscrits dans quatre études cliniques, avec 13 232 observations au total. Selon le modèle pharmacocinétique de la population à la dose de la 24^e semaine, le modèle prédisait une demi‑vie de 22 jours comme moyenne géométrique, les 20^e et 80^e percentiles étant respectivement de 12 et de 36 jours. On a découvert qu’aucune des covariables potentielles n’était des prédicteurs cliniquement importants de l’exposition à l’elranatamab (c’est‑à‑dire puissance de la formulation, immunogénicité, taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe], albumine, BCMAs, âge, sexe et poids corporel).

Un modèle de pharmacologie des systèmes quantitatifs (PSQ) a estimé les concentrations de trimères entre le médicament, les lymphocytes T et les cellules tumorales dans le plasma et les compartiments osseux. Ce modèle mécaniste a établi un lien entre la concentration du trimère et la mort prévue des cellules tumorales. Le modèle appuie la décision clinique de modifier le schéma posologique après 24 semaines pour passer de 76 mg une fois par semaine à 76 mg une fois toutes les deux semaines.

On n’a effectué aucune étude officielle d’Elrexfio chez des patients atteints d’une insuffisance hépatique. D’après l’analyse des covariables pharmacocinétiques de la population, l’exposition à l’elranatamab libre dans le modèle n’a pas été affectée par une légère insuffisance hépatique. On ne dispose d’aucune donnée pour les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou grave.

On n’a effectué aucune étude officielle d’Elrexfio chez des patients atteints d’une insuffisance rénale. D’après l’analyse des covariables pharmacocinétiques de la population, l’exposition à l’elranatamab libre dans le modèle n’a pas été affectée par une insuffisance rénale légère ou modérée. On dispose de données limitées pour les patients atteints d’insuffisance rénale grave.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Elrexfio approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a établi l’efficacité clinique d’Elrexfio principalement au moyen de données provenant de l’étude MagnetisMM‑3, une étude de phase II effectuée chez des patients atteints d’un myélome multiple récurrent ou réfractaire qui ont déjà reçu un médicament imide immunomodulateur (IMiD), un inhibiteur du protéasome et un anticorps monoclonal anti‑CD38.

Le paramètre principal d’efficacité était le taux de réponse objective (TRO), comme évalué par un examen central indépendant à l’insu (ECII), conformément aux lignes directrices de l’International Myeloma Working Group (IMWG). La cohorte primaire (cohorte pivot A) a fait participer des patients qui n’avaient jamais reçu de traitement dirigé contre le BCMA. Une cohorte secondaire (cohorte de référence B) a fait participer des patients qui avaient déjà une expérience des traitements dirigés contre le BCMA, y compris le belantamab mafodotin ou le traitement par des lymphocytes T à récepteurs antigéniques chimériques (CAR). D’autres inclusions clés ont été la présence de maladies mesurables au niveau de référence, de récurrences ou d’un résultat réfractaire au dernier schéma de traitement, l’indice de performance Eastern Oncology Cooperative Group (ECOG) ≤ 2 et une fonction hépatique, rénale et de la moelle osseuse adéquate.

Les principaux critères d’exclusion étaient la greffe de cellules souches dans les 12 semaines précédant le traitement au moyen de l’elranatamab ou la maladie active du greffon contre l’hôte, les infections actives et le traitement antérieur au moyen d’un anticorps anti‑BCMA bispécifique.

Dans la cohorte A, l’âge médian des patients était de 68 ans, 19,5 % des patients avaient 75 ans ou plus. La maladie extramédullaire était présente chez 32 % des patients. Les patients ont été fortement prétraités. Le nombre médian de lignes de traitement antérieures était de cinq pour les patients de la cohorte A. Dans la cohorte A, 96 % des patients avaient reçu au moins trois lignes de traitement antérieures et 96 % étaient des réfractaires de triple classe.

Le schéma posologique utilisé dans l’étude clinique sur Elrexfio comprenait des doses par étapes croissantes de 12 mg le premier jour et de 32 mg le quatrième jour de la première semaine, suivies de la première dose du traitement qui est de 76 mg le huitième jour, puis de 76 mg par semaine par la suite jusqu’à la 24^e semaine. Toutes les doses ont été administrées par voie sous‑cutanée. Le schéma par étapes de doses croissantes visait à réduire le risque et la gravité du syndrome de libération de cytokine (SLC) ou du syndrome de neurotoxicité associés aux cellules immunitaires effectrices (ICANS).

Les patients qui ont reçu un traitement pendant au moins 24 semaines, qui ont obtenu et maintenu une réponse (c’est‑à‑dire une réponse partielle ou une meilleure réponse qui a été maintenue pendant au moins deux mois), sont passés à une dose toutes les deux semaines. Le traitement au moyen d’Elrexfio s’est poursuit jusqu’à la progression de la maladie ou à l’obtention d’une toxicité inacceptable.

Dans la cohorte pivot (cohorte A), le TRO observé était de 61,0 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 51,8, 69,6) chez 123 patients. Parmi tous les répondants, 55,3 % ont obtenu une très bonne réponse partielle (TBRP) ou une meilleure réponse et 27,6 % ont obtenu une réponse complète (réponse complète stricte + réponse complète). Le taux de réponse complète stricte (RCs) était de 13,0 %.

La durée de la réponse, calculée pour les 75 répondants de la cohorte pivot, suggère une bonne durabilité. Lorsqu’on tient compte d’un temps médian de suivi de 10,94 mois après la première administration d’Elrexfio, la durée médiane de la réponse n’a pas été atteinte (IC à 95 % : 12 mois, non estimable [NE]). Selon l’estimation de Kaplan‑Meier, la probabilité de maintenir une réponse après neuf mois était de 84,4 % (IC à 95 % : 72,7, 91,4).

Indication

L'indication proposée par le promoteur

L'indication approuvée par Santé Canada

Elrexfio (solution d’élranatamab pour injection) est un anticorps bispécifique dirigé contre le BCMA et la CD3 indiqué en monothérapie pour : le traitement du myélome multiple récurrent ou réfractaire chez les adultes qui ont reçu au moins 3 lignes de traitement antérieures, notamment un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur et un anticorps monoclonal anti‑CD38.

Elrexfio (injection d’elranatamab) est un anticorps bispécifique dirigé contre le BCMA) et la CD3 indiqué pour: le traitement du myélome multiple récurrent ou réfractaire chez les adultes qui ont reçu au moins 3 lignes de traitement antérieures, notamment un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur et un anticorps monoclonal anti-CD38, et chez qui une progression de la maladie a été observée pendant le dernier traitement.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Elrexfio approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’évaluation primaire de l’innocuité a été fondée sur 187 patients qui ont reçu la dose recommandée dans les cohortes A et B de l’étude MagnetisMM‑3. Quatre patients ont reçu Elrexfio au moyen d’un schéma posologique différent de celui recommandé (chacun a reçu une dose unique de 44 mg au lieu de la dose habituelle de 12 mg suivie d’une dose de 32 mg). Les présentations du SLC et de l’ICANS ont été résumées séparément chez ces quatre patients, car on s’attendait à ce que les doses par étapes croissantes de 12 mg/32 mg atténuent considérablement ces risques.

Tous les participants ont connu au moins un événement indésirable apparu en cours de traitements. Parmi les patients, 68,4 % ont connu des événements indésirables graves. On a signalé des événements indésirables de grade 3 ou 4 chez 71,1 % des patients, tandis que 19,8 % sont décédés en raison d’un événement indésirable. Les chercheurs considèrent que trois de ces décès étaient liés au traitement. L’interruption permanente d’Elrexfio s’est produite chez 17,1 % des patients et des interruptions de dose se sont produites chez 73,8 % des patients.

Les événements indésirables les plus souvent signalés (chez 30 % des patients ou plus) étaient le SLC, l’anémie, la fatigue, la neutropénie, la réaction au site d’injection, la diarrhée, l’infection des voies respiratoires supérieures, la thrombocytopénie et la pneumonie. Les événements indésirables de grade 3 et 4 les plus souvent signalés (chez au moins 10 % des patients) étaient l’anémie, la neutropénie, la thrombocytopénie, la lymphopénie, la leucopénie, la pneumonie et la septicémie. Les événements indésirables de grade 5 (mortels) qui étaient considérés par les chercheurs comme liés au traitement étaient un cas de pneumonie à Pseudomonas, un cas de choc septique et un cas de retard de croissance.

L’elranatamab (l’ingrédient médicinal dans Elrexfio) est associé au SLC et à l’ICANS, des risques qui sont tous deux mis en évidence dans un encadré « Mises en garde et précautions importantes » dans la monographie de produit d’Elrexfio. On a fréquemment observé le SLC et l’ICANS après le traitement avec les CAR‑T et les activateurs de lymphocytes T bispécifiques, et on a prédit la toxicité liée aux anticorps bispécifiques qui entrent dans le compartiment des lymphocytes T. En général, les cas de SLC et d’ICANS observés dans l’étude MagnetisMM‑3 étaient de faible gravité et résolus par une combinaison d’interruption de dose et de traitements de soutien, qui incluaient des anticorps monoclonaux anti‑interleukine‑6 et/ou des corticostéroïdes dans 40 % des cas. Le taux global de SLC était de 58,8 % et le taux d’ICANS était de 4,3 %. Un patient a eu un SLC de grade 3, tandis que les autres cas de SLC étaient de grade 1 ou 2. Notamment, quatre patients qui ont reçu une dose d’amorçage de 44 mg plutôt que le schéma posologique en étapes de doses croissantes recommandé, tous ont eu un SLC, ce qui appuie l’utilisation d’une dose d’accélération pour atténuer ce risque. On a signalé des cas de syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices chez huit des 187 patients, dont deux cas classés comme étant de grade 3. Les six patients qui ont eu un ICANS et qui ont reçu la dose en étapes croissantes recommandée avaient un SLC concomitant.

D’autres événements neurologiques indésirables, couramment observés (chez au moins 10 % des patients), comprennent les maux de tête (18 %), l’encéphalopathie (14,2 %), la neuropathie sensorielle (12,6 %) et la dysfonction motrice (14,2 %). Parmi les autres risques identifiées, il y a l’hépatotoxicité et la sensibilité à l’infection, y compris les infections opportunistes (p. ex., pneumonie à Pneumocystis jirovecii, adénovirus) et la réactivation de l’hépatite B.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Elrexfio approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation d’Elrexfio?, l'examen de l'élément non clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) d’Elrexfio a été effectué par Santé Canada dans le cadre d'un partenariat international avec la Food and Drug Administration des États-Unis, en tant que présentation de projet Orbis de type B. La méthode 3 d’examen à l’étranger a été utilisé pour cette présentation, tel que décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

In vitro, l’elranatamab se lie à l’antigène de maturation des lymphocytes B (B-cell maturation antigen; BCMA) et la CD3 avec une haute affinité tout en bloquant l’interaction du BCMA avec ses ligands, le facteur d’activation des lymphocytes B (BAFF) et un ligand induisant la prolifération (APRIL). L’elranatamab interagit également comme prévu avec le récepteur cristallisable du fragment (Fc) néonatal (FcRn), qui participe au recyclage des anticorps. Toutefois, l’elranatamab a peu ou pas de capacité de liaison au récepteur Fc‑gamma 1 (FcγR1), ce qui abroge sa capacité à provoquer une cytotoxicité cellulaire dépendante de l’anticorps. L’elranatamab a activé les lymphocytes T contre les lignées cellulaires de myélome et les échantillons de patients, ce que l’on a démontré par la mesure des niveaux de cytokine après l’incubation. Lorsque des lymphocytes T élargis étaient présents, l’elranatamab tuait également des cellules de myélome multiple et des cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO) conçues pour exprimer le récepteur de BCMA. Les cellules qui n’exprimaient pas le BCMA n’étaient pas affectées.

Dans les modèles de xénogreffe tumorale chez les souris, la prise de greffe des lymphocytes T humains suivie d’un traitement au moyen de l’elranatamab a démontré une inhibition de la croissance tumorale. Un traitement par anticorps monoclonaux bispécifiques avec contrôle négatif n’a pas affecté la croissance tumorale. De plus, la croissance tumorale ne correspondait pas parfaitement au niveau d’expression du BCMA, ce qui suggère que d’autres facteurs contribuent également à l’efficacité du traitement au moyen de l’elranatamab. Compte tenu du mécanisme d’action à double objectif de l’elranatamab, ce n’était pas inattendu.

Au cours des études de toxicité à dose unique et répétée chez les singes, on a évalué la pharmacocinétique et la toxicocinétique de l’elranatamab. L’elranatamab a présenté une pharmacocinétique proportionnelle à la dose selon l’intervalle posologique analysé. Dans les études à doses répétées (dose hebdomadaire), on a observé une accumulation au moins jusqu’au 43^e jour. Toutefois, il n’y avait pas suffisamment de données pour déterminer avec précision le moment où l’état d’équilibre est atteint. Le volume estimé de distribution était de 0,1 L/kg d’après l’étude à dose unique, ce qui est conforme à d’autres anticorps monoclonaux de l’immunoglobuline G (IgG).

On a effectué des études de toxicité pivots d’une durée d’un mois et de trois mois chez des singes cynomolgus en utilisant la voie d’administration sous‑cutanée. Les principaux effets identifiés dans ces études étaient l’augmentation des cytokines, la diminution des cellules exprimant le BCMA (un sous‑ensemble de lymphocytes B et de cellules plasmatiques), les fluctuations du nombre de lymphocytes T périphériques et de cellules tueuses naturelles (NK), l’immunosuppression et l’infection secondaire.

Conformément aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use [ICH] pour les produits pharmaceutiques issus de la biotechnologie (S6R1) et pour les produits pharmaceutiques anticancéreux (S9), on n’a entrepris aucune étude de carcinogénicité et de toxicologie reproductive.

Le promoteur a présenté une évaluation de la toxicité pour le développement et la reproduction et a conclu que l’administration d’elranatamab pendant la grossesse comporte un risque inacceptable. Ce risque a été communiqué dans la monographie de produit.

La monographie de produit d’Elrexfio présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue d’Elrexfio, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Elrexfio approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation d’Elrexfio?, l'examen de l'élément de la qualité de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) d’Elrexfio a été effectué par Santé Canada dans le cadre d'un partenariat international avec la Food and Drug Administration des États-Unis, en tant que présentation de projet Orbis de type B. La méthode 2 d’examen à l’étranger a été utilisé pour cette présentation, tel que décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

L’elranatamab (l’ingrédient médicinal d’Elrexfio) est un anticorps humain recombinant bispécifique basé sur un cadre d’immunoglobuline G2 humain (IgG2). La molécule est dérivée de deux anticorps monoclonaux différents : un anticorps monoclonal dirigé contre l’antigène humain de maturation des lymphocytes B (B-cell maturation antigen; BCMA) et un anticorps monoclonal contre la sous-unité CD3ε humaine du récepteur des lymphocytes T. La réduction et l’oxydation des deux anticorps monoclonaux forment l’elranatamab, l’anticorps bispécifique.

Le mécanisme d’action proposé comprend la liaison simultanée de l’élranatamab au BCMA sur les cellules plasmatiques, les plasmablastes et les cellules du myélome multiple, et à la CD3 à la surface des lymphocytes T cytotoxiques. La liaison bispécifique induit l’activation des lymphocytes T, ce qui entraîne la libération de cytokines proinflammatoires et la mort ciblée des cellules malignes. Les fonctions médiées par la région cristallisable du fragment (Fc) de l’anticorps (cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps et cytotoxicité dépendante du complément) ne contribuent pas au mécanisme d’action de l’elranatamab. Par conséquent, la région Fc de la molécule contient des modifications de conception spécifiques qui nuisent à sa liaison aux récepteurs gamma Fc (FcγRs I, II et III), complément (C1q) et réduisent au minimum les fonctions d’effecteur.

On a effectué des études approfondies pour caractériser les lots de substances médicamenteuses fabriqués par les procédés commerciaux. On a analysé la structure primaire, les modifications post‑traductionnelles, la liaison des disulfures, l’hétérogénéité de la charge et de la taille, la structure d’ordre supérieur et l’activité biologique de l’elranatamab. Les résultats de la caractérisation ont démontré que l’elranatamab possède la structure et les propriétés fonctionnelles prévues.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

La fabrication de la substance médicamenteuse, l’elranatamab, implique deux lignées cellulaires recombinantes ovariennes de hamster chinois (CHO) : l’une exprimant l’anticorps monoclonal anti‑BCMA et l’autre exprimant l’anticorps monoclonal anti‑CD3. Le processus de fabrication commence par la décongélation d’un flacon de chaque banque de cellules de travail pour débuter une culture cellulaire distincte de chaque lignée cellulaire. Les cellules de chaque lignée cellulaire sont cultivées et traitées séparément et placées dans des contenants de plus en plus grands jusqu’à ce que les cultures cellulaires atteignent la densité et le volume requis.

Les cultures sont récoltées séparément et clarifiées par filtration profonde, viralement inactivée et chaque anticorps monoclonal est purifié par chromatographie. Les éluats séparés de chaque anticorps monoclonal sont neutralisés, mis en commun et mélangés, et les liaisons disulfures intras sont réduites. Par une réaction d’oxydation, le pont disulfure se reforme préférentiellement entre la moitié de l’anticorps monoclonal anti‑BCMA et la moitié de l’anticorps monoclonal anti‑CD3 pour former l’elranatamab, un anticorps bispécifique. L’hétérodimérisation préférentielle entre les chaînes lourdes des deux anticorps est facilitée par les mutations de conception effectuées dans les anticorps et les conditions de réduction et d’oxydation de la réaction.

Le mélange réactif est concentré par ultrafiltration et diafiltration préalable, purifié par chromatographie, et suivie par filtration et concentration virale et par échange de tampon pour produire la substance médicamenteuse formulée. La solution en vrac d’anticorps monoclonaux finale est filtrée par un filtre de réduction de la charge biochimique dans des sacs en acétate d’éthylène vinyle (EVA) et entreposée à une température de -20 °C ± 5 °C.

La substance médicamenteuse congelée est expédiée selon des procédés qualifiés vers le site de fabrication du produit médicamenteux. La substance médicamenteuse est décongelée à une température allant de 15 °C à 25 °C et diluée avec une solution tampon (si nécessaire) pour atteindre la concentration ciblée de protéines de 40 mg/ml. Après le mélange, le produit médicamenteux en vrac subit une filtration de réduction de la charge biochimique, suivie d’une filtration stérile dans les flacons de verre. Les flacons remplis sont bouchés et scellés, et les flacons scellés sont inspectés visuellement. Le produit médicamenteux est entreposé à une température de 5 °C ± 3 °C.

Les deux présentations de flacons de produit médicamenteux (44 mg/1,1 ml et 76 mg/1,9 ml; les deux sont 40 mg/ml) sont fabriquées avec le même équipement, les mêmes étapes de processus et les mêmes contrôles en cours de fabrication, la seule différence étant le volume de remplissage. Les contrôles en cours de fabrication du poids de remplissage sont effectués à intervalles réguliers afin de contrôler le remplissage dans les limites définies.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n'est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité d’elranatamab avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Afin d’assurer une production constante de substance médicamenteuse et de produit médicamenteux Elrexfio de haute qualité, la stratégie de contrôle comprend des mesures de contrôles et des paramètres du processus en cours de fabrication, le contrôle des matières premières, le contrôle des agents adventifs et de la contamination microbienne, ainsi que des spécifications.

Les matières utilisées dans le processus de fabrication proviennent de fournisseurs qualifiés et les matières de qualité officinale sont utilisées dans la mesure du possible. Les matières premières sont régulièrement analysées et doivent répondre aux exigences officinales (pharmacopée des États‑Unis ou européenne), ainsi qu’aux spécifications internes. Aucune matière première ou aucun excipient d’origine animale n’a été utilisé dans la fabrication de l’elranatamab. Les banques centrales et les banques de cellules de travail ont été mises en place conformément aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Les études de qualification ont confirmé que les matières de départ étaient exemptes d’agents pathogènes microbiens et viraux et qu’elles répondaient à tous les critères d’acceptation de l’identité, de la pureté de la culture et de la stabilité génétique. Les banques cellulaires sont adaptées à la production de la substance médicamenteuse.

On a défini les caractéristiques de libération et de stabilité de façon appropriée pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux et on fera en sorte qu’Elrexfio réponde à tous les attributs de qualité critiques, y compris les critères d’identité, de pureté, d’activité et d’innocuité des produits. On a validé les méthodes d’analyse correspondantes de manière adéquate conformément aux directives de l’ICH et on a qualifié les méthodes officinales afin de les utiliser.

Un programme interne de normes de référence à deux niveaux a également été mis en œuvre. On a caractérisé et qualifié une matière première de référence et une matière de référence de travail initiale conformément à des protocoles définis. Des protocoles d’essai sont en place pour surveiller la stabilité des matières de référence et assurer la qualité uniforme des normes.

On a effectué une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine conformément aux exigences énoncées dans le document Impuretés de nitrosamine dans les medicaments : Lignes directrices. On n’a indiqué aucun risque pour la formation ou l’introduction de nitrosamine pendant les processus de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. Par conséquent, aucun essai de confirmation n’est requis.

Elrexfio est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 24 mois à 5 °C ± 3 °C pour Elrexfio est considérée comme acceptable. Le produit doit être protégé de la lumière jusqu’au moment de l’utilisation et il ne doit pas être congelé ou secoué. Des consignes supplémentaires et des instructions spéciales d’entreposage, de reconstitution et de manipulation sont incluses dans la monographie de produit d’Elrexfio.

Installations et équipement

D’après l’évaluation des risques effectuée par Santé Canada, les évaluations sur place (ESP) n’ont été effectuées ni pour la substance médicamenteuse ni pour les sites de fabrication du produit médicamenteux. Dans l’ensemble, les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication actuelles et sont considérées comme convenant à la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication comprend des étapes de clairance des virus qui utilisent des mécanismes orthogonaux. La clairance virale a été validée à l’aide d’études à échelle réduite, de trois virus modèles, de matière commerciale représentative dérivée de lots d’échelles de fabrication et d’essais dans les pires conditions de procédé. On a démontré que le processus était robuste et efficace pour éliminer les virus adventifs et les particules de rétrovirus endogènes ou des particules apparentées (RVLP) à des niveaux inférieurs aux limites acceptables. Des mesures de contrôle adéquates sont en place pour prévenir la contamination et maintenir le contrôle microbien pendant la fabrication.