Sommaire des motifs de décision portant sur Myalepta

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Sommaire des motifs de décision (SMD)

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Myalepta est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Myalepta

Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

 

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Myalepta, un produit dont l’ingrédient médicinal est métréleptine. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

 

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

 

Mise à jour : 2024-08-08

 

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02544555 - 3 mg par fiole, métréleptine, poudre pour solution, administration par voie sous-cutanée
  • DIN 02544563 - 5,8 mg par fiole, métréleptine, poudre pour solution, administration par voie sous-cutanée
  • DIN 02544571 - 11,3 mg par fiole, métréleptine, poudre pour solution, administration par voie sous-cutanée

 

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

 

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

PDN Nº 287676

2024-06-11

Délivrance d’un AC 2024-08-02

Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit médicamenteux d’Amryt Pharmaceuticals DAC à Chiesi Farmaceutici S.p.A. Un AC a été délivré.

Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02544571)

Sans objet

Date de la première vente :

2024-06-26

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PDN Nº 273908

2023-03-31

Délivrance d’un AC :

2024-01-17

Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Myalepta

SMD émis le : 2024-08-01

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Myalepta.

Métréleptine

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02544555 - 3 mg par fiole, poudre pour solution, administration par voie sous-cutanée

  • DIN 02544563 - 5,8 mg par fiole, poudre pour solution, administration par voie sous-cutanée

  • DIN 02544571 - 11,3 mg par fiole, poudre pour solution, administration par voie sous-cutanée

Amryt Pharmaceuticals DAC

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 273908

Type de présentation : Présentation de drogue nouvelle (Nouvelle substance active) - Évaluation prioritaire

Domaine thérapeutique (Classification anatomique, thérapeutique, chimique [Anatomical Therapeutic Chemical], deuxième niveau) : A16 Autres produits liés au tractus digestif et au métabolisme

Date de présentation : 2023-03-31

Date d’autorisation : 2024-01-17

Le 17 janvier 2024, Santé Canada a émis à l'intention d’Amryt Pharmaceuticals DAC un Avis de conformité pour le produit médicamenteux Myalepta.

L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Myalepta est considéré comme étant favorable lorsque le produit pharmaceutique est utilisé en complément d’un régime alimentaire comme traitement de remplacement pour traiter les complications liées à la carence en leptine chez les patients :

  • atteints de lipodystrophie généralisée congénitale confirmée (syndrome de Berardinelli-Seip) ou d’une lipodystrophie généralisée acquise (syndrome de Lawrence) chez les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus.

  • atteints d’une lipodystrophie familiale partielle ou d’une lipodystrophie partielle acquise (syndrome de Barraquer-Simons) chez les adultes et les enfants âgés de 12 ans et plus présentant une maladie métabolique significative persistante pour laquelle les traitements standard n’ont pas permis d’obtenir un contrôle métabolique correct.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Myalepta, un analogue recombinant de l’hormone humaine leptine, a été autorisé comme complément au régime alimentaire en tant que traitement de remplacement pour traiter les complications liées à la carence en leptine chez les patients atteints de lipodystrophie :

  • atteints de lipodystrophie généralisée congénitale confirmée (syndrome de Berardinelli-Seip) ou d’une lipodystrophie généralisée acquise (syndrome de Lawrence) chez les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus.

  • avec une lipodystrophie familiale partielle ou une lipodystrophie partielle acquise (syndrome de Barraquer-Simons) chez les adultes et les enfants âgés de 12 ans et plus présentant une maladie métabolique significative persistante pour laquelle les traitements standard n’ont pas permis d’obtenir un contrôle métabolique correct.

L’innocuité et l’efficacité de Myalepta chez les enfants âgés de 0 à 2 ans atteints de lipodystrophie généralisée et chez les enfants âgés de 0 à 12 ans atteints de lipodystrophie partielle n’ont pas été établies. Très peu de données existent sur l’utilisation de Myalepta chez les enfants de moins de 6 ans atteints de lipodystrophie généralisée (5 patients, âge compris entre 1 et 4 ans) et chez les enfants (patients de moins de 18 ans) atteints de lipodystrophie partielle (5 patients, âge compris entre 15 et 17 ans).

Les études cliniques sur Myalepta ne comportaient pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils répondent au traitement différemment des patients plus jeunes.

Myalepta (metreleptin 3 mg par flacon, 5,8 mg par flacon et 11,3 mg par flacon) se présente sous la forme d’une poudre pour solution. Outre l’ingrédient médicinal, la poudre pour solution contient de l’acide glutamique, de la glycine, du polysorbate 20, de l’hydroxyde de sodium et du saccharose. Myalepta 3 mg par flacon et Myalepta 5,8 mg par flacon sont reconstitués avec de l’eau stérile sans conservateur pour injection uniquement et sont donc destinés à un usage unique. Myalepta 11,3 mg par flacon est reconstitué avec de l’eau bactériostatique pour injection et est par conséquent destiné à un usage multiple. Il convient de souligner que Myalepta, lorsqu’il est reconstitué avec de l’eau bactériostatique pour préparations injectables, ne doit pas être administré à des patients de moins de 3 ans ou à des patients présentant une hypersensibilité connue à l’alcool benzylique. L’eau bactériostatique diluante pour injection contient 0,9 % d’alcool benzylique comme agent de conservation, qui a été associé à des événements indésirables graves et à des décès chez les patients pédiatriques, en particulier chez les nouveau-nés et les nourrissons prématurés.

L’utilisation de Myalepta est contre-indiquée chez :

  • les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament, à un ingrédient de sa préparation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant.

  • les patients présentant une obésité générale non liée à un déficit généralisé en leptine confirmé ou à une lipodystrophie partielle confirmée.

  • les patients présentant une lipodystrophie liée au virus de l’immunodéficience humaine.

Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Myalepta est accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

2 Pourquoi Myalepta a-t-il été autorisé?

Santé Canada considère que le rapport bénéfice-risque de Myalepta est favorable lorsque Myalepta est utilisé en complément d’un régime alimentaire comme traitement de remplacement pour traiter les complications liées à la carence en leptine chez les patients atteints de lipodystrophie :

  • atteints de lipodystrophie généralisée congénitale confirmée (syndrome de Berardinelli-Seip) ou d’une lipodystrophie généralisée acquise (syndrome de Lawrence) chez les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus.

  • avec une lipodystrophie familiale partielle ou une lipodystrophie partielle acquise (syndrome de Barraquer-Simons) chez les adultes et les enfants âgés de 12 ans et plus présentant une maladie métabolique significative persistante pour laquelle les traitements standard n’ont pas permis d’obtenir un contrôle métabolique correct.

Les syndromes de lipodystrophie comprennent un ensemble de troubles rares et hétérogènes caractérisés par une perte sélective de tissu adipeux, principalement de graisse sous-cutanée, en l’absence de carence nutritionnelle ou d’état catabolique. Ces troubles sont classés en fonction de leur étiologie (génétique ou acquise) et de la répartition du tissu adipeux perdu (généralisée ou partielle). La perte de tissu adipeux entraîne une diminution de la leptine, hormone sécrétée par les adipocytes, qui est un régulateur important de l’homéostasie énergétique, du métabolisme des graisses et du glucose, de la capacité de reproduction et d’autres fonctions physiologiques diverses. La carence en leptine entraîne une incapacité à réguler correctement la faim et l’énergie. Les calories excédentaires sont stockées sous forme de graisse dans des sites ectopiques tels que le foie et le tissu musculaire, ce qui entraîne une résistance à l’insuline, une hypertriglycéridémie et une stéatose hépatique. Ces anomalies métaboliques sont principalement responsables des graves comorbidités associées à la lipodystrophie, telles que les complications chroniques d’un diabète mal contrôlé, la pancréatite aiguë, la cirrhose hépatique, la protéinurie et l’insuffisance rénale, ainsi que les maladies cardiovasculaires prématurées. Les principales causes de mortalité chez les patients atteints de lipodystrophie sont les maladies cardiovasculaires, les maladies hépatiques, la pancréatite aiguë, l’insuffisance rénale et la septicémie. Il n’existe pas de traitement curatif pour les syndromes de lipodystrophie. L’exercice, le régime alimentaire et les médicaments ciblant les complications métaboliques individuelles (par exemple, les antihyperglycémiants oraux, l’insuline, les agents hypolipidémiants) sont utilisés pour gérer la maladie. Cependant, lorsque la maladie progresse et que des anomalies métaboliques graves persistent, ces médicaments sont largement insuffisants. Actuellement, il n’existe aucun traitement autorisé au Canada pour traiter les complications liées à la carence en leptine chez les patients atteints de lipodystrophie.

Le métréleptine, l’ingrédient médicinal de Myalepta, est un analogue recombinant de la leptine humaine qui imite les effets physiologiques de la leptine en se liant au récepteur de la leptine humaine et en l’activant. Le métreleptine est disponible ailleurs (Japon, Europe, États-Unis) depuis plusieurs années et constitue un élément essentiel du traitement de la lipodystrophie.

L’autorisation de mise sur le marché de Myalepta s’appuie principalement sur les données issues d’une étude ouverte à bras unique d’une durée de 14 ans (NIH 991265/200107769) menée chez des patients atteints de lipodystrophie. La partie pilote (991265) de l’étude était une étude d’escalade de dose à court terme (jusqu’à 8 mois), et la partie à long terme de l’étude (20010769) permettait la reconduction des patients de la partie pilote, ainsi que le recrutement direct de nouveaux patients. En général, l’étude a recruté des patients présentant une carence en leptine, une lipodystrophie généralisée congénitale ou acquise ou une lipodystrophie partielle familiale ou acquise, et présentant au moins l’une des trois anomalies métaboliques suivantes : (1) diabète sucré, (2) concentration d’insuline à jeun supérieure à 30 µU/ml, ou (3) concentration de triglycérides à jeun supérieure à 2,26 mmol/l ou concentration de triglycérides postprandiale élevée supérieure à 5,65 mmol/l. Parmi les patients recrutés, 66 présentaient une lipodystrophie généralisée. Parmi les 41 patients recrutés atteints de lipodystrophie partielle, 31 présentaient une maladie métabolique plus sévère au départ (hémoglobine glyquée [HbA1c] supérieure à 6,5 % et/ou triglycérides supérieurs à 5,65 mmol/l) et ont été inclus dans un sous-groupe de lipodystrophie partielle (sous-groupe LP). Myalepta était administré par voie sous-cutanée une fois par jour ou deux fois par jour (en deux doses égales). Les doses initiales étaient basées sur le poids et le sexe et les doses ont ensuite été individualisées en fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité.

Les paramètres d’efficacité coprimaires de l’étude étaient le changement absolu de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale au Mois 12 et le changement relatif (en pourcentage) par rapport à la valeur initiale des triglycérides sériques à jeun au Mois 12. Parmi les patients atteints de lipodystrophie généralisée dont les données étaient disponibles au Mois 12, le changement moyen par rapport à la valeur initiale de l’HbA1c au Mois 12 était de -2,2 % (intervalle de confiance à 95 % [IC] : -2,7 %, -1,6 %) et le changement moyen en pourcentage par rapport à la valeur initiale des triglycérides sériques à jeun (mmol/l) au Mois 12 était de -32,1 % (IC à 95 % : -51,0 %, -13,2 %). Dans le sous-groupe de patients atteints de lipodystrophie partielle qui présentaient une maladie métabolique plus grave au départ et dont les données étaient disponibles au Mois 12, la variation moyenne de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale était de -0,9 % (IC à 95 % : -1,4 %, -0,4 %) et la variation moyenne en pourcentage des triglycérides sériques à jeun (mmol/l) par rapport à la valeur initiale au Mois 12 était de -37,4 % (IC à 95 % : -49,6 %, -25,2 %). Dans l’ensemble, des changements cliniquement significatifs ont été observés chez les patients atteints de lipodystrophie généralisée et les patients atteints de lipodystrophie partielle dans le sous-groupe LP, confirmant ainsi le bénéfice thérapeutique favorable de Myalepta. L’hétérogénéité de la réponse au traitement était plus importante chez les patients du sous-groupe LP. Par conséquent, l’utilisation de Myalepta chez les patients atteints de lipodystrophie partielle est limitée à un traitement de seconde intention pour ceux qui continuent à présenter une maladie métabolique significative persistante malgré l’utilisation des traitements standard.

D’après les données soumises, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients atteints de lipodystrophie et recevant Myalepta comprennent la perte de poids, l’hypoglycémie et la fatigue. Les événements indésirables graves les plus fréquemment signalés étaient les suivants : douleurs abdominales, pancréatite, pneumonie, septicémie, troubles hépatiques (aggravation d’une maladie hépatique sous-jacente), insuffisance cardiaque, élévation des résultats des tests de la fonction hépatique et cellulite. En outre, des cas de progression d’hépatite auto-immune et de glomérulonéphrite membranoproliférative (associée à une protéinurie massive et à une insuffisance rénale) ont été observés chez certains patients atteints de lipodystrophie généralisée acquise.

L’hypersensibilité (anaphylaxie, urticaire et éruption cutanée généralisée), la pancréatite aiguë associée à l’arrêt brusque de Myalepta, l’hypoglycémie en cas d’utilisation concomitante avec l’insuline et d’autres médicaments antidiabétiques, et les erreurs médicamenteuses sont des risques importants identifiés associés à l’utilisation de Myalepta. De plus, les risques potentiels importants comprennent les lymphomes, les infections graves et sévères secondaires au développement d’anticorps neutralisants, les grossesses non planifiées (en raison des effets sur l’hormone lutéinisante), la perte d’efficacité potentiellement due au développement d’anticorps neutralisants et la progression d’une maladie auto-immune préexistante.

Les préoccupations en matière d’innocuité associées à l’utilisation de Myalepta ont été prises en compte par l’inclusion d’informations pertinentes dans la monographie de produit de Myalepta et par l’élaboration de matériel éducatif à l’intention des professionnels de la santé et des patients. Dans la monographie de produit de Myalepta, un encadré intitulé « Mises en garde et précautions importantes » souligne l’apparition d’anticorps anti-métréleptine ayant une activité neutralisante et les conséquences potentielles de leur développement (par exemple, inhibition de l’action de la leptine endogène et perte d’efficacité de Myalepta), ainsi qu’une recommandation de recherche d’anticorps anti-métréleptine neutralisants chez les patients présentant des infections graves ou une perte d’efficacité pendant le traitement par Myalepta. Par ailleurs, une mise en garde sérieuse souligne la survenue signalée d’un lymphome à cellules T chez des patients atteints de lipodystrophie généralisée acquise, et recommande d’examiner attentivement les bénéfices et les risques du traitement par Myalepta chez les patients présentant des anomalies hématologiques significatives et/ou une lipodystrophie acquise. Le matériel éducatif comprend un Guide du professionnel de santé, un Guide du prescripteur spécialisé, un Guide des soins au patient et une Carte des doses au patient.

Les données post-commercialisation provenant d’autres pays où le métréleptine est disponible depuis près de 10 ans n’ont pas révélé de nouvelles préoccupations en matière d’innocuité.

Amryt Pharmaceuticals DAC a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Myalepta. Le PGR est conçu de manière à décrire les problèmes d'innocuité connus et potentiels, à présenter le plan de surveillance prévu et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques associés au produit. Après examen, le PGR a été jugé acceptable. Il convient de noter que quatre études d’innocuité post-commercialisation sont en cours, conformément aux exigences de la Food and Administration des États-Unis et de l’Agence européenne des médicaments. Ces études permettront de mieux caractériser le profil d’innocuité du métréleptine chez les patients atteints de lipodystrophie. La lipodystrophie étant une maladie rare, les résultats seront applicables à l’échelle mondiale et seront par conséquent également pertinents pour le contexte canadien.

Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Myalepta qui ont été présentées ont répondu aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.

Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Myalepta a été accepté.

De façon générale, les données examinées par Santé Canada appuient un avantage significatif de Myalepta en tant que traitement de remplacement en complément d’un régime alimentaire pour traiter les complications liées à la carence en leptine chez les populations de patients visées. Les risques identifiés peuvent être gérés grâce à l’information contenue dans la monographie de prosuit de Myalepta, au matériel éducatif et à une surveillance adéquate.

Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Myalepta?

Le promoteur a demandé un statut d’évaluation prioritaire concernant la présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Myalepta. À la suite de l’examen des renseignements contenus dans le dossier d’évaluation clinique soumis, Santé Canada a déterminé que la demande du promoteur satisfaisait aux critères d’admissibilité énoncés dans la Politique sur l'évaluation prioritaire des présentations de drogues. Plus précisément, la demande du promoteur présentait des preuves substantielles d’efficacité clinique démontrant que Myalepta constitue un traitement efficace des complications liées à la carence en leptine chez les patients atteints de lipodystrophie, qui représentent des affections graves, potentiellement mortelles et gravement débilitantes pour lesquelles aucun médicament n’est actuellement commercialisé au Canada.

L’examen des composants de qualité, des composants non cliniques et des composants cliniques de la PDN pour Myalepta était fondé sur une évaluation critique du dossier de données présenté à Santé Canada. En outre, les examens effectués par l’Agence européenne des médicaments et la Food and Drug Administration des États-Unis ont été utilisés comme références supplémentaires, conformément à la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada. La décision réglementaire canadienne concernant la PDN de Myalepta a été prise de manière indépendante sur la base de l’examen canadien.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Étapes importantes de la présentation : Myalepta

Étape importante de la présentation

Date

Réunion préalable à la présentation

2022-09-13

Demande de traitement prioritaire déposée

2023-01-31

Demande de traitement prioritaire approuvée

2023-02-27

Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle

2023-03-31

Examen préliminaire

Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire émise

2023-04-28

Examen

Évaluation du plan de gestion des risques terminée 

2023-12-13

Évaluation de la qualité terminée

2023-12-14

Évaluation biostatistique terminée

2023-12-21

Examen de l'étiquetage terminé

2024-01-08

Évaluation non clinique terminée

2024-01-11

Évaluation clinique/médicale terminée

2024-01-15

Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques

2024-01-17

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement sur les aliments et drogues.

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard de Myalepta?

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d'être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à Myalepta est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

Les données de quatre études cliniques ont contribué à la caractérisation du profil pharmacologique clinique du métréleptine (l’ingrédient médicinal de Myalepta) chez des sujets sains et des patients atteints de lipodystrophie. Aucune étude pharmacodynamique clinique formelle et aucune analyse pharmacométrique (c’est-à-dire pharmacocinétique de population ou modélisation exposition-réponse) de la metreleptine n’a été réalisée chez des patients atteints de lipodystrophie.

Chez les sujets sains, l’exposition à le métréleptine a augmenté de façon approximativement proportionnelle à la dose après administration sous-cutanée de doses allant de 0,01 mg/kg à 0,3 mg/kg. Le temps apparent pour atteindre la concentration maximale (tmax) et la demi-vie apparente du métréleptine étaient tous deux d’environ 4,5 heures et étaient largement indépendants de la dose.

Il existe des données pharmacocinétiques très limitées chez les patients atteints de lipodystrophie, dérivées de l’étude FHA101, une petite étude ouverte et non contrôlée au cours de laquelle les patients ont reçu du métréleptine selon le schéma posologique proposé. Au total, cinq patients n’ayant jamais reçu de métréleptine ont contribué à l’ensemble des données pharmacocinétiques : 4 patients adultes atteints de lipodystrophie partielle et 1 patient pédiatrique atteint de lipodystrophie généralisée. La dose quotidienne initiale pour les patients pesant plus de 40 kg était de 2,5 mg pour les hommes et de 5 mg pour les femmes. Pour les patients dont le poids est inférieur ou égal à 40 kg, la dose quotidienne initiale était de 0,06 mg/kg, sans ajustement de la dose en fonction du sexe. Dans tous les cas, la dose pouvait être augmentée ou diminuée en fonction de la réponse clinique (par exemple, contrôle métabolique inadéquat et perte de poids excessive) ou en raison de problèmes de tolérabilité. Les valeurs moyennes normalisées en fonction de la dose pour la concentration maximale observée (Cmax) et l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps entre le temps zéro et 10 heures (ASC0-10h) étaient respectivement de 9,02 ng/ml/kg et de 58,55 mg*h/mg/kg. Le tmax médian était d’environ 4 heures; la demi-vie du métréleptine n’a pas pu être calculée en raison d’un temps d’échantillonnage insuffisant. En raison du faible nombre de patients, aucune conclusion solide n’a pu être tirée sur les comparaisons d’exposition au métréleptine entre les patients atteints de lipodystrophie généralisée et les patients atteints de lipodystrophie partielle, ou entre les patients adultes et les patients pédiatriques atteints de lipodystrophie généralisée. En outre, les profils pharmacocinétiques du métréleptine après 3 mois d’administration semblent très variables, ce qui empêche toute conclusion solide sur la cohérence de l’exposition lors d’une administration répétée de métréleptine.

Le traitement à l’aide d’une protéine thérapeutique est accompagné du risque d’immunogénicité (le développement d’anticorps anti-médicament [AAM], qui ont le potentiel de neutraliser l’activité biologique du médicament). Les données relatives aux test de dépistage d’anticorps anti-médicament étaient disponibles pour 74 (50,0 %) des 148 patients recrutés dans l’étude NIH 991265/20010769 (décrite dans la section Efficacité clinique) et dans l’étude FHA101. Parmi ces 74 patients, 65 (87,8 %) étaient positifs à l’AAM. Le promoteur a également fourni des données concernant 102 (68,9 %) des 148 patients, dont les échantillons de l’étude étaient disponibles pour subir une nouvelle analyse (à la demande de la Food and Drug Administration des États-Unis) selon une méthode actualisée et plus sensible permettant d’évaluer la présence d’anticorps neutralisants anti-métréleptine. Des anticorps neutralisants contre le métréleptine ont été détectés chez 98 (96 %) des 102 patients. L’incidence des AAM et des AAM neutralisants était la même chez les patients atteints de lipodystrophie généralisée et chez les patients atteints de lipodystrophie partielle.

De manière générale, l’évaluation de de l’incidence des AAM sur la pharmacocinétique du métréleptine a été compromise par le petit sous-ensemble de patients atteints de lipodystrophie qui ont fourni des données pharmacocinétiques, la variabilité intersujets dans la pharmacocinétique du métréleptine et le fait que des titres élevés d’AAM (supérieurs à 3 125) ont interféré avec la mesure des concentrations plasmatiques de métréleptine/leptine. Aucune conclusion solide n’a pu être tirée concernant l’incidence des AAM sur la pharmacocinétique, l’efficacité et l’innocuité du métréleptine. Il est important de noter qu’un encadré intitulé « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie de produit de Myalepta traite spécifiquement de l’apparition d’anticorps anti-métréleptine ayant une activité neutralisante et des conséquences potentielles de leur développement (par exemple, inhibition de l’action de la leptine endogène et perte d’efficacité de Myalepta), ainsi qu’une recommandation de recherche d’anticorps anti-métréleptine neutralisants chez les patients présentant des infections graves ou une perte d’efficacité pendant le traitement par Myalepta.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Myalepta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité de Myalepta chez les patients atteints de lipodystrophie a été confirmée par les données d’une étude ouverte à bras unique d’une durée de 14 ans (NIH 991265/200107769). La partie pilote (991265) de l’étude était une étude d’escalade de dose à court terme (jusqu’à 8 mois), et la partie à long terme de l’étude (20010769) permettait la reconduction des patients de la partie pilote, ainsi que le recrutement direct de nouveaux patients.

Les critères d’admissibilité pour l’inscription des patients ont évolué et se sont élargis au fur et à mesure de l’avancement de l’étude. En général, l’étude a recruté des patients présentant une carence en leptine, une lipodystrophie généralisée congénitale ou acquise ou une lipodystrophie partielle familiale ou acquise, et présentant au moins l’une des trois anomalies métaboliques suivantes : (1) diabète sucré, (2) concentration d’insuline à jeun supérieure à 30 µU/ml, ou (3) concentration de triglycérides à jeun supérieure à 2,26 mmol/l ou concentration de triglycérides postprandiale élevée supérieure à 5,65 mmol/l.

Myalepta était administré par voie sous-cutanée une fois par jour ou deux fois par jour (en deux doses égales). Les doses initiales étaient basées sur le poids et le sexe et les doses ont ensuite été individualisées en fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité. La dose quotidienne médiane pour les patients atteints de lipodystrophie généralisée était de 3,0 mg (intervalle : 1,9 à 6,9 mg) pour les hommes et de 4,7 mg (intervalle : 0,8 à 19,0 mg) pour les femmes, ce qui correspond à la proportion plus élevée de tissu adipeux et à l’augmentation du taux de production de leptine par unité de masse de tissu adipeux chez les femmes par rapport aux hommes. La dose quotidienne médiane pour les patients atteints de lipodystrophie partielle était de 8,1 mg (intervalle : 4,3 à 15,7 mg).

Les paramètres d’efficacité coprimaires étaient le changement absolu par rapport à la valeur initiale de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) au Mois 12 et le changement relatif (en pourcentage) par rapport à la valeur initiale des triglycérides sériques à jeun au Mois 12.

Soixante-six patients atteints de lipodystrophie généralisée ont été inclus dans l’étude : 45 patients atteints de lipodystrophie généralisée congénitale et 21 patients atteints de lipodystrophie généralisée acquise. La plupart des patients (77 %) étaient des femmes et l’âge médian des patients au départ était de 15 ans (intervalle : 1 à 68 ans). La concentration médiane de leptine à jeun au départ était de 1,0 ng/ml chez les hommes et de 1,1 ng/ml chez les femmes. La durée médiane globale du traitement était de 4,2 ans. Au Mois 12, la variation moyenne de HbA1c par rapport à la valeur initiale était de -2,2 % (intervalle de confiance à 95 % : -2,7 %, -1,6 %) et la variation moyenne en pourcentage des triglycérides sériques à jeun (mmol/l) par rapport à la valeur initiale était de -32,1 % (IC à 95 % : -51,0 %, -13,2 %).

Sur les 41 patients atteints de lipodystrophie partielle recrutés pour l’étude, 31 présentaient une maladie métabolique plus grave au départ (HbA1c supérieure à 6,5 % et/ou triglycérides supérieurs à 5,65 mmol/l) et ont été inclus dans le sous-groupe de lipodystrophie partielle (sous-groupe LP). Les analyses de l’efficacité ont été basées sur les données provenant de ce sous-groupe de patients. Sur les 31 patients, 27 présentaient une lipodystrophie partielle familiale et 4 une lipodystrophie partielle acquise. La majorité des patients étaient des femmes (97 %) et l’âge médian des patients au départ était de 38 ans (intervalle : 15 à 64 ans). La concentration médiane de leptine à jeun au départ était de 5,4 ng/ml chez les hommes et de 5,9 ng/ml chez les femmes. La durée médiane globale du traitement était de 2,4 ans. Au Mois 12, la variation moyenne de HbA1c par rapport à la valeur initiale était de -0,9 % (IC 95 % : -1,4 %, -0,4 %) et la variation moyenne en pourcentage par rapport à la valeur initiale des triglycérides sériques à jeun (mmol/l) était de -37,4 % (IC 95 % : -49,6 %, -25,2 %).

L’évaluation de l’efficacité a été limitée pour plusieurs raisons, notamment la conception de l’étude, les analyses rétrospectives des données, les données manquantes importantes, l’utilisation non contrôlée de médicaments concomitants et la rareté de la maladie. Par conséquent, seuls des résultats descriptifs ont été présentés. Dans l’ensemble, des changements cliniquement significatifs ont été observés chez les patients atteints de lipodystrophie généralisée et les patients atteints de lipodystrophie partielle dans le sous-groupe LP, confirmant ainsi le bénéfice thérapeutique favorable de Myalepta. L’hétérogénéité de la réponse au traitement était plus importante chez les patients du sous-groupe LP. Par conséquent, l’utilisation de Myalepta chez les patients atteints de lipodystrophie partielle est limitée à un traitement de seconde intention pour ceux qui continuent à présenter une maladie métabolique significative persistante malgré l’utilisation des traitements standard.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Myalepta a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante :

Myalepta (métréleptine pour injection) est indiqué comme complément au régime alimentaire en tant que traitement de remplacement pour traiter les complications liées à la carence en leptine chez les patients :

  • atteints de lipodystrophie généralisée congénitale confirmée (syndrome de Berardinelli-Seip) ou d’une lipodystrophie généralisée acquise (syndrome de Lawrence) chez les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus.

  • atteints de lipodystrophie familiale partielle ou de lipodystrophie partielle acquise (syndrome de Barraquer-Simons) confirmée chez les adultes et les enfants âgés de 12 ans et plus, pour lesquels les traitements standard n’ont pas permis d’obtenir un contrôle métabolique correct.

Santé Canada a révisé l’indication proposée afin de caractériser davantage la sous-population cible des patients atteints de lipodystrophie partielle. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante 

Myalepta (métréleptine pour injection) est indiqué comme complément au régime alimentaire en tant que traitement de remplacement pour traiter les complications liées à la carence en leptine chez les patients :

  • atteints de lipodystrophie généralisée congénitale confirmée (syndrome de Berardinelli-Seip) ou d’une lipodystrophie généralisée acquise (syndrome de Lawrence) chez les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus.

  • avec une lipodystrophie familiale partielle ou une lipodystrophie partielle acquise (syndrome de Barraquer-Simons) chez les adultes et les enfants âgés de 12 ans et plus présentant une maladie métabolique significative persistante pour laquelle les traitements standard n’ont pas permis d’obtenir un contrôle métabolique correct.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Myalepta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité de Myalepta a été évaluée chez 113 patients atteints de lipodystrophie dans le cadre de l’étude ouverte NIH 991265/20010769 (décrite dans la section Efficacité clinique) et d’une étude ouverte plus restreinte, l’étude FHA101. Parmi les 113 patients, 75 présentaient une lipodystrophie généralisée et 38 présentaient une lipodystrophie partielle avec une maladie métabolique plus sévère au départ et ont été inclus dans le sous-groupe lipodystrophie partielle. La durée du suivi allait de 79 jours à 14 ans.

Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés comprenaient la perte de poids, l’hypoglycémie et la fatigue.

Chez les patients atteints de lipodystrophie généralisée, les événements indésirables graves les plus fréquemment rapportés (survenus chez plus d’un patient) ont été la douleur abdominale et la pancréatite (4 patients [5 %] respectivement); la pneumonie, la septicémie, les troubles hépatiques (aggravation d’une maladie hépatique sous-jacente), l’insuffisance cardiaque et l’élevation des enzymes hépatiques (2 patients [3 %] respectivement). En outre, des cas de progression d’hépatite auto-immune et de glomérulonéphrite membranoproliférative (associée à une protéinurie massive et à une insuffisance rénale) ont été observés chez certains patients atteints de lipodystrophie généralisée acquise.

Les événements indésirables graves les plus fréquemment rapportés dans le sous-groupe lipodystrophie partielle étaient des douleurs abdominales (3 patients [8 %]) et des cellulites (2 patients [5 %]).

Dans l’ensemble, 7 (6 %) des patients ont abandonné le traitement en raison d’un événement indésirable apparu au cours du traitement : 6 (8 %) des 75 patients atteints de lipodystrophie généralisée et 1 (3 %) des 38 patients du sous-groupe lipodystrophie partielle. Cinq (4 %) des patients sont décédés au cours des études, dont 4 des 6 patients atteints de lipodystrophie généralisée qui se sont retirés en raison d’un événement indésirable survenu au cours du traitement.

Sur la base des données disponibles, les risques importants identifiés associés à l’utilisation de Myalepta comprennent l’hypersensibilité (anaphylaxie, urticaire et éruption cutanée généralisée), la pancréatite aiguë associée à l’arrêt brusque de Myalepta, l’hypoglycémie en cas d’utilisation concomitante avec l’insuline et d’autres antidiabétiques, et les erreurs médicamenteuses. Les risques potentiels importants comprennent les lymphomes, les infections graves et sévères secondaires au développement d’anticorps neutralisants, les grossesses non planifiées (en raison des effets sur l’hormone lutéinisante), la perte d’efficacité potentiellement due au développement d’anticorps neutralisants et la progression d’une maladie auto-immune préexistante.

Les préoccupations en matière d’innocuité associées à l’utilisation de Myalepta ont été prises en compte par l’inclusion d’informations pertinentes dans la monographie de produit de Myalepta et par l’élaboration de matériel éducatif à l’intention des professionnels de la santé et des patients.

Dans la monographie de produit de Myalepta, un encadré intitulé « Mises en garde et précautions importantes » souligne l’apparition d’anticorps anti-métréleptine ayant une activité neutralisante et les conséquences potentielles de leur développement (par exemple, inhibition de l’action de la leptine endogène et perte d’efficacité de Myalepta), ainsi qu’une recommandation de recherche d’anticorps anti-métréleptine neutralisants chez les patients présentant des infections graves ou une perte d’efficacité pendant le traitement par Myalepta. De plus, une mise en garde sérieuse souligne la survenue signalée d’un lymphome à cellules T chez des patients atteints de lipodystrophie généralisée acquise, et recommande d’examiner attentivement les bénéfices et les risques du traitement par Myalepta chez les patients présentant des anomalies hématologiques significatives et/ou une lipodystrophie acquise.

Le matériel éducatif comprend un Guide du professionnel de santé, un Guide du prescripteur spécialisé, un Guide des soins au patient et une Carte des doses au patient.

Aucune nouvelle préoccupation en matière d’innocuité n’a été identifiée dans les données de post-commercialisation provenant d’autres pays où le métréleptine est disponible depuis près de 10 ans.

Quatre études d’innocuité post-commercialisation du métréleptine sont en cours, conformément aux exigences de la Food and Administration des États-Unis et de l’Agence européenne des médicaments. Ces études permettront de mieux caractériser le profil d’innocuité du métréleptine chez les patients atteints de lipodystrophie. La lipodystrophie étant une maladie rare, les résultats seront applicables à l’échelle mondiale et seront par conséquent également pertinents pour le contexte canadien.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Myalepta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Les données non cliniques soumises appuient l’utilisation du métréleptine (l’ingrédient médicinal de Myalepta) pour les indications spécifiées.

Le métréleptine, un analogue recombinant de la leptine humaine, imite les effets physiologiques de la leptine en se liant au récepteur de la leptine humaine et en l’activant. Ce récepteur appartient à la famille des cytokines de classe I et émet des signaux par l’intermédiaire de la voie de transduction Janus kinase/transducteur de signal et activateur de la transcription (JAK/STAT).

Dans deux études pivotales de toxicité à doses répétées du métréleptine chez la souris et le chien, on a observé de façon constante une réduction du poids corporel, une réduction de la consommation alimentaire et une atrophie du tissu adipeux, qui ont toutes été considérées comme des effets pharmacodynamiques exagérés du métréleptine. Des souris ont reçu du métréleptine à des doses de 0,3, 1, 3, 10 ou 30 mg/kg de poids corporel ou du véhicule (groupe témoin) une fois par jour par injection sous-cutanée pendant 3 ou 6 mois, suivie d’une période de récupération de 28 jours. La dose sans effet nocif observé (DSENO) a été déterminée à 1 mg/kg/jour (correspondant à 0,12 et 0,24 fois la dose clinique maximale recommandée, en fonction de la surface corporelle d’un patient pesant 20 kg et d’un patient pesant 60 kg, respectivement). Les principaux effets toxiques observés à des doses plus élevées étaient une diminution du poids du thymus et de la rate, une dégénérescence des hépatocytes centrolobulaires, une lymphocytolyse dans les tissus lymphoïdes et des érosions de la muqueuse gastrique. Un abcès sous-cutané impliquant les glandes préputiales, avec ulcération cutanée superficielle, et un ostéosarcome ont été observés chez une souris d’un groupe recevant une faible dose, tandis qu’un lymphosarcome a été observé chez une souris d’un groupe recevant une forte dose; on ignore le lien entre ces constatations et le métréleptine.

Des chiens ont reçu du métréleptine à des doses de 0,05, 0,15, 0,5, 1,5 ou 5 mg/kg de poids corporel ou du véhicule (groupe témoin) une fois par jour par injection sous-cutanée pendant 1, 3 ou 6 mois, suivis de périodes de récupération variables. Une DSENO n’a pas pu être établie en raison des événements indésirables observés à toutes les doses. La dose minimale avec effet nocif observé (DMENO) était approximativement égale à la dose clinique maximale recommandée, calculée en fonction de la surface corporelle d’un patient pesant 20 kg et d’un patient pesant 60 kg. Les constatations comprenaient des hémorragies et des inflammations dans le tractus gastro-intestinal, les tissus gingivaux, la conjonctive et la vessie, une périvasculite dans le tissu adipeux, le foie et les reins, une hyperplasie des ganglions lymphatiques et une hypertrophie/hyperplasie de la thyroïde.

Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec le métréleptine. Dans les études de génotoxicité classiques, le métréleptine n’a pas présenté de génotoxicité.

Une étude sur la fertilité, une étude sur le développement embryonnaire et fœtal et deux études sur le développement pré- et postnatal du métréleptine ont été menées chez la souris. Aucun événement indésirable sur l’accouplement, la fertilité ou le développement embryofœtal n’a été observé à des doses allant de 4 à 7 fois la dose clinique maximale recommandée, en fonction de la surface corporelle d’un patient pesant 20 kg et d’un patient pesant 60 kg, respectivement.

Le métréleptine a provoqué une gestation prolongée et une dystocie à toutes les doses testées dans les deux études de développement pré- et postnatal chez la souris; par conséquent, une DSENO n’a pas pu être déterminée. La DMENO était approximativement égale à la dose clinique maximale recommandée, calculée en fonction de la surface corporelle d’un patient pesant 60 kg. Une gestation prolongée a entraîné la mort de certaines femelles pendant la parturition et un taux de survie plus faible de la progéniture au cours de la période postnatale immédiate. Il convient de noter que chez les souris gravides, l’exposition au métréleptine (mesurée par l’aire sous la courbe) était deux à trois fois plus importante que chez les souris non gravides. En outre, la demi-vie du métréleptine chez les souris gestantes était quatre à cinq fois plus longue que chez les souris non gestantes. L’exposition plus élevée du métréleptine et sa demi-vie plus longue observées chez les souris gravides peuvent être liées à une capacité d’élimination réduite en raison de la liaison du métréleptine aux récepteurs solubles de la leptine, qui se trouvent à des niveaux plus élevés chez les souris gravides.

Aucune étude de toxicité juvénile n’a été réalisée avec le métréleptine.

La monographie de produit de Myalepta présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Myalepta, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Myalepta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Le métréleptine, l’ingrédient médicinal de Myalepta, est un analogue recombinant de la leptine humaine qui diffère de la séquence de la leptine humaine par un seul acide aminé supplémentaire, la méthionine, situé à l’extrémité N-terminale.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le métréleptine présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique souhaitées.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d’impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies et acceptables.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Le métréleptine est produit dans une souche d’Escherichia coli génétiquement modifiée pour exprimer la protéine.

Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse implique une fermentation bactérienne pour exprimer le métréleptine sous forme de corps d’inclusion, l’isolement des corps d’inclusion par rupture cellulaire et centrifugation, et la purification de la protéine cible. Le métréleptine purifié est concentré par ultrafiltration/diafiltration, formulé, filtré, rempli dans des contenants de substance médicamenteuse et stocké à -20 °C.

Le processus de fabrication du médicament consiste en la décongélation de la substance médicamenteuse en vrac, la formulation, la filtration stérile, le remplissage aseptique dans des flacons et le bouchage partiel, la lyophilisation et le scellement. Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit médicamenteux n'est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. La compatibilité de l'ingrédient médicinal avec les excipients est confirmée par les données de stabilité fournies.

Les contrôles des étapes critiques des procédés de fabrication de substances médicamenteuses et de produits médicamenteux ont été établis au cours du développement de la fabrication et ont été fondés sur une évaluation des risques et une caractérisation des procédés. La validation des procédés, effectuée à l’échelle commerciale, a démontré que les procédés de fabrication sont capables de produire de façon constante la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux de la qualité désirée.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Les spécifications de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux ont été établies à l’aide de lignes directrices officinales, de la connaissance du produit et du processus, et des analyses statistiques des données sur la libération et la stabilité. Les spécifications de libération et de stabilité établies pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux sont jugées appropriées et conformes aux lignes directrices pertinentes de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Les procédures d’analyse utilisées pour les essais de libération et de stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux ont été validées de manière appropriée conformément aux lignes directrices pertinentes de l’ICH. Les méthodes officinales ont été vérifiées de manière satisfaisante dans les conditions d’utilisation.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Aucun risque n’a été identifié quant à la formation ou à l’introduction de nitrosamines pendant les processus de fabrication de substances médicamenteuses et de produits médicamenteux. Par conséquent, aucun essai de confirmation n’est requis.

Myalepta est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes.

Les données sur la stabilité appuient la durée de conservation proposée de 60 mois à -20 °C pour la substance médicamenteuse (avec un entreposage à court terme de 12 mois à -65 °C au cours de la période de 60 mois) et de 48 mois entre 2 °C et 8 °C pour le produit médicamenteux, à l’abri de la lumière. De plus, après reconstitution du flacon à usage multiple de 11,3 mg de Myalepta avec de l’eau bactériostatique pour injection, la solution obtenue peut être conservée jusqu’à 3 jours entre 2 °C et 8 °C, d’après les données de simulation d’utilisation (défi microbien).

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été démontrée au moyen d’études de stabilité et d’une étude sur les substances extractibles et lixiviables.

Installations et équipement

Sur la base des scores d'évaluation des risques déterminés par Santé Canada, les évaluations sur place des installations de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux n’ont pas été jugées nécessaires.

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Les deux installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Des mesures de contrôle adéquates sont incorporées dans le processus de fabrication du métréleptine afin de prévenir la contamination et de maintenir le contrôle microbien.

Le système d’expression Escherichia coli utilisé ne permet pas la réplication d’agents adventifs viraux. Les procédures d’analyse des bactériophages, de la charge biologique et des endotoxines sont intégrées dans la stratégie de contrôle et répondent aux lignes directrices et aux exigences applicables.

La plupart des matières premières utilisées dans le processus de production sont d’origine non animale. La plupart des matières premières utilisées dans le processus de production sont d’origine non animale. Les matières d’origine animale (Bacto Tryptone, peptone Trypticase et glycérine) sont conformes à la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire (EMA/410/01 rév. 3).

Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d’origine animale ou humaine.