Sommaire des motifs de décision portant sur Truqap

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Truqap?, l'examen de l'élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Truqap a été effectué par Santé Canada dans le cadre d'un partenariat international avec la Food and Drug Administration des États-Unis, en tant que présentation de projet Orbis de type A. L'examen de l'élément clinique de la PDN de Truqap a été effectué selon plusieurs méthodes décrites dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

Pharmacologie clinique

Capivasertib, l’ingrédient médicamenteux de Truqap, est un inhibiteur de l’activité kinase des trois isoformes de sérine/thréonine kinase AKT (AKT1, AKT2 et AKT3). Dans les tumeurs, l’activation de l’AKT est le résultat de l’activation en amont par d’autres voies de signalisation, des altérations génétiques dans l’AKT1, la phosphatase et l’homologue de la tensine (PTEN) et la sous-unité catalytique de la phosphatidylinositol 3-kinase (PIK3CA).

La pharmacocinétique de capivastertib a été caractérisée chez des sujets sains et chez des participants atteints de tumeurs solides. Si l’on suit le schéma posologique recommandé (400 mg deux fois par jour, 4 jours de traitement et 3 jours de pause), on prévoit que les niveaux d’équilibre seront atteints tous les troisième et quatrième jours de dose par semaine, à partir de la semaine 2. Pendant les jours de pause, la concentration plasmatique de capivasertib est faible (environ 0,5 % à 15 % de la concentration maximale [C_max] à l’état stationnaire). L’exposition systémique de capivasertib, mesurée par la surface sous la courbe de concentration dans le temps plasmatique (SSC) et la C_max, a augmenté approximativement proportionnellement à la dose sur la plage de doses de 80 mg à 800 mg.

Chez les humains, le capivasertib a atteint la C_max environ 1 à 2 heures après l’administration (temps médian : 1,74 heure), et la biodisponibilité absolue moyenne était de 29 %. Aucune différence cliniquement significative dans l’exposition à capivasertib n’a été observée après la coadministration avec les aliments.

Après l’administration intraveineuse de capvasertib à des sujets sains, le volume moyen de distribution était de 205 L (coefficient de variation [CV] de 16 %). Après l’administration orale de capivasertib aux participants, le volume de distribution à l’état stationnaire était de 322 L (CV de 111 %). La liaison des protéines plasmatiques de capivasertib était de 78 %, avec une préférence pour l’albumine par rapport à la glycoprotéine alpha 1-acide (AGP), et le rapport plasma-sang était de 0,71.

Les données d’expériences de phénotypage in vitro indiquent que capivasertib est principalement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) 3A4 et de l’uridine 5′-diphospho-glucuronosyltransférase (UGT) 2B7. Le principal métabolite identifié dans le plasma humain (représentant 83 % du matériel circulant) et l’urine était le métabolite de l’éther glucuronide AZ14102143 (M2). Capivasertib a montré des interactions médicamenteuses avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 (itraconazole, érythromycine, verapamil) et des inducteurs (enzalutamide, rifampicine et efavirenz). Aucune interaction cliniquement significative n’a été prédite entre capivasertib et les inhibiteurs UGT2B7. Capivasertib est un substrat pour la glycoprotéine-P (gp-P) et, dans une moindre mesure, le transporteur de cations organiques (OCT) 2. Capivasertib a montré le potentiel d’inhiber les transporteurs de médicaments OCT2, protéine d’extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE) 1, MATE2K, le polypeptide de transport d’anion organique (OATP) 1B1, OATP1B3, OAT3 et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). L’effet de l’inhibition de gp-P sur l’exposition de capivasertib n’a pas été évalué.

Chez les participants, la demi-vie effective de capivasertib après plusieurs doses était de 8,3 heures. La clairance orale à l’état stationnaire était de 50 L/h (37 % CV). Après une administration orale à dose unique de 400 mg de capivasertib, la récupération totale moyenne de la dose radioactive était de 45 % dans l’urine et de 50 % dans les matières fécales. La clairance rénale était de 21 % de la clairance totale.

Le risque de prolongation de l’intervalle QT en association avec le traitement à capivasertib a été évalué chez 180 participants présentant des tumeurs malignes solides avancées à des doses allant de 80 mg à 800 mg de capivasertib. Le modèle projette une relation linéaire entre la concentration de capivasertib et l’augmentation de l’intervalle QT corrigée à l’aide de la formule de Fridericia (QTcF). À des expositions proches de celles prévues chez les participants à la dose thérapeutique, la prolongation prévue de QTcF était de 3,87 ms (intervalle de confiance [IC] de 90 % : 2,77, 4,97). On ne s’attend pas à ce que capivasertib entraîne une prolongation de l’intervalle QT cliniquement pertinente associée à des effets proarythmiques (c.-à-d., > 20 ms) à la dose recommandée. Toutefois, dans l’étude pivot CAPItello-291, on a signalé une prolongation de l’intervalle QT chez 11 participants traités avec capivasertib plus fulvestrant (3,1 %), alors qu’aucun cas n’a été signalé dans le groupe témoin.

Les paramètres pharmacocinétiques de capivasertib ont été analysés dans une analyse pharmacocinétique de la population à l’aide de données rassemblées dans des études de phase I/II et III. Pour un participant de 66 kg et âgé de 57 ans suivant une posologie de 400 mg deux fois par jour (4 jours de traitement, 3 jours de pause), l’exposition mesurée par la surface sous la courbe concentration-temps plasmatique du médicament à l’état d’équilibre, sur une période de 12 heures (SSC_{12h, ss}) était de 7 280 µg·h/L et la C_max à l’état stationnaire était de 1 380 µg/L. D’après les données, la clairance de capivasertib devrait augmenter avec le poids corporel et diminuer avec l’âge.

À la suite d’un examen critique du dossier pharmacologique clinique, aucun problème d’innocuité n’a été décelé qui empêcherait l’approbation de Truqap.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Truqap approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Les résultats de l’étude de phase III CAPItello-291 ont fourni des preuves à l’appui de l’efficacité clinique de Truqap en combinaison avec le fulvestrant. Cette étude a inscrit des femmes adultes préménopause et postménopause et des hommes avec un cancer du sein avancé à HR positif, à HER2 négatif, qui ont eu une progression de la maladie après un traitement inhibiteur de l’aromatase. L’inscription était ouverte à tous les participants admissibles, peu importe l’état PIK3CA/AKT1/PTEN de leur tumeur. Cependant, la collecte de tissus tumoraux adéquats avant la randomisation était nécessaire pour l’analyse centrale après la randomisation du statut de mutation par PIK3CA/AKT1/PTEN. Les participants devraient avoir déjà reçu un traitement avec un régime contenant un inhibiteur de l’aromatase (AI) et avoir :

• des signes radiologiques de la récurrence ou de la progression du cancer du sein pendant ou dans les 12 mois suivant la fin du traitement avec un AI; ou

• des signes radiologiques de la progression pendant qu’il était sur l’AI préalable administré comme ligne de traitement pour le cancer du sein localement avancé ou métastatique.

Les participants ont été exclus de l’étude si :

• ils avaient plus de deux lignes de thérapie endocrinienne ou plus d’une ligne de chimiothérapie pour des maladies localement avancées ou métastatiques inopérables;

• ils ont subi un traitement antérieur avec un inhibiteur AKT, PI3K, mTOR, fulvestrant, et/ou d’autres dégradants de récepteurs sélectifs d’œstrogènes; ou

• le fardeau de la maladie a rendu le participant inadmissible à l’endocrinothérapie (p. ex., une maladie viscérale symptomatique potentiellement mortelle à court terme, ou des anomalies cliniquement significatives du métabolisme du glucose telles que définies par l’un des éléments suivants : les participants atteints de diabète sucré de type 1 ou de diabète sucré de type 2 nécessitant un traitement à l’insuline ou l’hémoglobine A1C de niveau ≥ 8,0 %).

Les deux paramètres principaux de l’étude étaient la survie sans progression (SSP) dans une population globale, et la SSP dans la population de participants atteints d’une tumeur du sein présentant une altération admissible dans les gènes PIK3CA/AKT1/PTEN. Les principaux paramètres secondaires étaient la survie globale (SG) et le taux de réponse objective (TRO) dans la population globale et la population avec des tumeurs altérées par PIK3CA/AKT1/PTEN.

Au total, 708 participants ont été randomisés pour recevoir soit Truqap (400 mg deux fois par jour) et fulvestrant (500 mg), soit placebo et fulvestrant. La randomisation a été stratifiée selon les métastases hépatiques, l’utilisation antérieure d’inhibiteurs de la kinase dépendante des cyclines (CDK) 4/6 et l’emplacement géographique. Les participants ont reçu un traitement jusqu’à la progression de la maladie radiographique ou à une toxicité inacceptable. Des évaluations de la tumeur ont été effectuées toutes les 8 semaines (± 7 jours) pendant les 18 premiers mois et toutes les 12 semaines (± 7 jours) par la suite.

Il n’y a pas de différences significatives dans la démographie des participants entre le groupe Truqap et le groupe placebo dans la population globale de l’étude et dans la population de l’étude avec des tumeurs altérées par PIK3CA/AKT1/PTEN. L’âge médian des participants atteints de tumeurs altérées par PIK3CA/AKT1/PTEN était de 59,3 ans (intervalle : 34 à 90 ans), 99,3 % des participants étaient des femmes adultes, 52,5 % étaient blancs et 28,7 % étaient asiatiques. La plupart des participants (81,3 %) étaient à la postménopause. La majorité des participants (99,3 %) avaient une maladie métastatique et 71,3 % avaient reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de CDK4/6. Comme prévu, la plupart des participants (62,6 %) avaient reçu une ligne de traitement antérieure pour des maladies avancées. L’utilisation d’une chimiothérapie antérieure a été signalée pour 18,2 % des participants. Les participants étaient globalement représentatifs de la population générale, à l’exception de la race ou de l’origine ethnique, car les participants blancs et asiatiques étaient surreprésentés par rapport à la population canadienne de participants atteints de cancer du sein. De même, les participants inscrits à l’étude pivot avaient un âge médian plus jeune (58 ans) que ceux déclarés dans la population canadienne au moment du diagnostic initial du cancer du sein (âge médian 63 ans). Dans l’ensemble, 40,8 % des participants (nombre de participants [n] = 289) avaient des tumeurs altérées par PIK3CA/AKT1/PTEN. Parmi les participants atteints de tumeurs non altérées (n = 419; 59,2 %), 44,2 % avaient confirmé des tumeurs non altérées et 15,0 % avaient un état tumoral « inconnu » en raison surtout d’une défaillance préanalytique.

Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie de base, y compris l’état rendement du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), le fardeau de la tumeur et la thérapie antinéoplastique antérieure, ont été généralement équilibrées entre les groupes étudiés. Dans l’ensemble de la population, on a observé de petites différences dans le nombre de femmes adultes à la préménopause ou à la périménopause entre les deux groupes (21,6 % dans le groupe Truqap-plus-fulvestrant par rapport à 18,1 % dans le groupe placebo-plus-fulvestrant) et dans la proportion de participants diabétiques (6 % dans le groupe Truqap-plus-fulvestrant par rapport à 9 % dans le groupe placebo-fulvestrant).

À la date limite pour la collecte de données (CD) pour l’analyse finale de la SSP, la durée médiane de l’exposition à Truqap plus fulvestrant dans la population globale était de 5,29 mois, 52,4 % des participants ayant terminé 6 mois ou plus de traitement et 27,0 % ayant terminé 12 mois de traitement ou plus. À la CD1, la durée médiane du suivi de la SSP dans le groupe Truqap-plus-fulvestrant était de 13,0 mois dans la population globale et de 16,4 mois dans la population avec des tumeurs altérées par PIK3CA/AKT1/PTEN.

Les deux paramètres principaux de l’étude pivot ont été atteints, avec une amélioration statistiquement significative de la SSP évaluée par les chercheurs pour Truqap plus fulvestrant par rapport au fulvestrant plus placebo (le groupe témoin) dans la population globale et dans la population avec des tumeurs altérées par PIK3CA/AKT1/PTEN. Dans la population globale, on a observé une réduction de 40 % du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du traitement Truqap-plus-fulvestrant (rapport des risques [RR] : 0,60; intervalle de confiance de 95 % [IC] : 0,51, 0,71; p < 0,001). La SSP médiane a été prolongée de 3,6 mois dans le groupe Truqap-plus-fulvestrant (7,2 mois), par rapport au groupe placebo-plus-fulvestrant (3,6 mois). Des résultats semblables ont été signalés pour la population avec des tumeurs altérées par PIK3CA/AKT1/PTEN, avec une réduction de risque estimée de 50 % de la progression de la maladie ou du décès (RR : 0,50; IC à 95 % : 0,38, 0,65; p < 0,001). La SSP médiane a été prolongée de 4,2 mois dans le groupe Truqap-plus-fulvestrant (7,3 mois), par rapport au groupe placebo-plus-fulvestrant (3,1 mois). L’évaluation par un examen central indépendant à l’insu a corroboré cette conclusion, avec une réduction estimée de 49 % du risque de progression de la maladie ou de décès (RR : 0,51; IC à 95 % : 0,38, 0,68; p < 0,001). La SSP médiane dans le groupe Truqap-plus-fulvestrant et le groupe placebo-plus-fulvestrant était de 7,3 mois et 3,3 mois, respectivement. L’ampleur de cet avantage est jugée cliniquement significative pour cette population de participants.

Parmi les participants dont les tumeurs n’avaient pas d’altérations par PIK3CA/AKT1/PTEN ou dont l’état d’altération était « inconnu/sans résultat », on a observé une réduction de 30 % du risque de progression ou de décès en faveur de Truqap plus fulvestrant (RR : 0,70; IC de 95 % : 0,56, 0,88). La SSP médiane était de 7,2 mois dans le groupe Truqap-plus-fulvestrant, comparativement à 3,7 mois dans le groupe placebo-plus-fulvestrant. Chez les participants dont les tumeurs avaient un état d’altération « inconnu/sans résultat », on a signalé une réduction de 48 % du risque de progression ou de décès en faveur de Truqap plus fulvestrant (RR : 0,52; IC à 95 % : 0,32, 0,83). La SSP médiane était de 10,0 mois dans le groupe Truqap-plus-fulvestrant, comparativement à 1,9 mois dans le groupe placebo-plus-fulvestrant.

Les données provenant d’analyses exploratoires dans la population de participants atteints de tumeurs non altérées ont confirmé l’efficacité de Truqap plus fulvestrant, mais en raison de leur nature exploratoire, ne peuvent être considérées comme cliniquement significatives. D’après les observations de cette étude, l’efficacité dans l’ensemble de la population devrait être déterminée par la population de participants atteints de tumeurs altérées par PIK3CA/AKT1/PTEN. Les données ne sont pas jugées suffisantes pour démontrer clairement une amélioration substantielle de l’efficacité clinique à l’appui d’une autorisation de Truqap dans la population de participants dont les tumeurs ne présentent pas d’altérations des gènes par PIK3CA/AKT1/PTEN, compte tenu de la toxicité associée à l’ajout de Truqap à fulvestrant.

L’avantage de la SSP pour les deux paramètres principaux était constant dans toutes les analyses de sensibilité et d’appui préplanifiées, ce qui témoigne de la solidité des résultats. Les rapports des risques estimés pour les sous-groupes prédéfinis favorisaient généralement le traitement Truqap-plus-fulvestrant. Dans la population de participants atteints de tumeurs altérées par PIK3CA/AKT1/PTEN, l’efficacité a été observée indépendamment des facteurs de stratification aléatoire, y compris les cotes de rendement de référence du ECOG, les métastases viscérales, l’état des HR, le nombre de sites métastatiques, les lésions osseuses seulement et, et surtout, un traitement préalable avec un inhibiteur de CDK4/6.

Les rapports des risques ont croisé 1 dans un petit nombre de sous-groupes. Cela crée de l’incertitude quant aux différences véritables entre les groupes et a été attribué à leur petite taille d’échantillon.

En raison de la rareté du cancer du sein chez les hommes, le recrutement dans les études cliniques est difficile. Même si les hommes étaient admissibles à s’inscrire à l’étude pivot, seuls sept hommes étaient inclus : trois hommes dans la population globale qui ont reçu Truqap plus fulvestrant (deux d’entre eux avaient des tumeurs altérées PIK3CA/AKT1/PTEN), et quatre hommes qui ont reçu le placebo plus fulvestrant. L’autorisation de Truqap pour le traitement des hommes avec des tumeurs altérées par PIK3CA/AKT1/PTEN est entravée par de multiples facteurs. Dans l’étude pivot, on a observé des temps de SSP courts chez les trois participants masculins qui ont reçu Truqap comparativement à ceux qui ont reçu le placebo-plus-fulvestrant. En général, les données disponibles sur l’innocuité et l’efficacité de fulvestrant chez les hommes sont limitées. La question de savoir si la pathogenèse, la biologie et la génétique du cancer du sein chez les hommes diffèrent du cancer du sein chez les femmes, en particulier dans le cas d’un cancer du sein sensible au système endocrinien, reste incertaine. Bien que des pratiques courantes de traitement du cancer du sein chez les femmes soient appliquées à la gestion du cancer du sein chez les hommes, la communauté médicale reconnaît le cancer du sein chez les hommes comme une maladie distincte caractérisée par des caractéristiques moléculaires et clinicopathologiques variées.

Un certain nombre d’agents ont été approuvés dans des indications similaires pour le traitement du cancer du sein avancé à HR positif, à HER2 négatif chez les hommes, avec extrapolation des résultats des participantes (femmes) des études cliniques. La justification d’un mécanisme similaire de maladie pour le cancer du sein avancé à HR positif, à HER2 négatif entre les hommes et les femmes, est généralement jugée raisonnable, surtout compte tenu des lignes directrices et des recommandations actuelles pour le traitement des hommes avec les mêmes stratégies générales utilisées chez les femmes. Cependant, le temps de SSP chez les trois participants masculins traités avec Truqap en combinaison avec fulvestrant dans l’étude pivot était très court (moyenne de 2,1 mois) comparativement à celui des quatre participants recevant le placebo plus fulvestrant (moyenne de 12,9 mois). Les données sont limitées par la petite taille de l’échantillon et, par conséquent, insuffisantes pour tirer des conclusions définitives. Cette constatation, combinée aux incertitudes concernant les différences biologiques dans le cancer du sein sensible au système endocrinien entre les hommes et les femmes, crée une incertitude considérable quant à l’efficacité de Truqap en combinaison avec le fulvestrant chez les hommes. Bien qu’aucune différence d’innocuité ne soit prévue entre les hommes et les femmes, le profil risque-avantage de Truqap combiné à fulvestrant chez les mâles a finalement été considéré comme défavorable en raison de la toxicité accrue connue de Truqap par rapport à fulvestrant et des incertitudes entourant l’efficacité de cette combinaison thérapeutique chez les mâles. Pour ces raisons, Santé Canada a limité l’indication aux femmes, comme indiqué ci-dessous.

Indication

L'indication proposée par le promoteur

L'indication approuvée par Santé Canada

Truqap (comprimés de capivasertib) est indiqué, en association avec le fulvestrant, pour le traitement des femmes adultes atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique à récepteurs hormonaux positifs et à récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) négatif (défini comme immunohistochimie [IHC] 0 ou 1+, ou IHC 2+/hybridation in situ [ISH]-négatif) après une récidive ou une progression au cours d’une hormonothérapie.

Truqap (comprimés de capivasertib) en association avec le fulvestrant, est indiqué pour le traitement des femmes adultes atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique à récepteurs hormonaux positifs et à récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) négatif présentant une ou plusieurs altérations dans les gènes phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase sous-unité catalytique alpha (PIK3CA) / AKT serine/thréonine kinase 1 (AKT1) / analogues de la phosphatase et du tensine (PTEN) (les altérations PIK3CA/AKT1/PTEN), après la progression de la maladie pendant au moins une hormonothérapie dans le cas d’un cancer métastatique, ou une récidive pendant le traitement adjuvant ou dans les 12 mois suivant la fin de ce traitement.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Truqap approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d’innocuité de Truqap a été caractérisé principalement dans l’étude pivot CAPItello-291, qui comprenait 705 participants (355 qui ont reçu Truqap plus fulvestrant et 350 qui ont reçu le placebo plus fulvestrant). Les données provenant des participants dont les tumeurs ont subi des altérations par AKT1/PTEN/PIK3CA et des participants atteints de tumeurs non altérées ont été combinées pour une évaluation plus robuste de l’innocuité. Le profil d’innocuité était généralement similaire pour les deux populations. Cent soixante-cinq autres participants ont été exposés à la monothérapie Truqap et 75 participants ont été exposés à Truqap plus fulvestrant dans les essais de phase I et II FTIH (D3610C00001), l’étude japonaise sur l’innocuité et la pharmacocinétique (D3610C00004), et l’étude sur la formulation et les aliments (D3610C00007). Les données sur l’innocuité provenant des études non pivots n’ont pas été mises en commun en raison des différentes populations étudiées et des différents régimes utilisés (agent unique et combinaison avec fulvestrant).

Dans l’étude pivot, la durée médiane du traitement était de 5,4 mois dans le groupe Truqap-plus-fulvestrant et de 3,6 mois dans le groupe placebo-plus-fulvestrant. Au moment de l’analyse de l’innocuité, 186 participants du groupe Truqap-plus-fulvestrant (52,4 %) et 136 participants du groupe placebo-plus-fulvestrant (38,9 %) avaient terminé 6 mois ou plus de traitement. Quatre-vingt-seize participants du groupe Truqap-plus-fulvestrant (27,0 %) et 61 participants du groupe placebo-plus-fulvestrant (17,4 %) avaient terminé 12 mois ou plus de traitement.

Les proportions de participants qui ont déclaré des événements indésirables, des événements indésirables menant à l’arrêt et à l’ajustement ou l’interruption de dose, des événements indésirables nécessitant une thérapie supplémentaire, des réactions indésirables, des réactions indésirables sévères et des réactions indésirables graves étaient plus élevées dans le groupe Truqap-plus-fulvestrant que dans le groupe placebo-plus-fulvestrant. Cela est conforme à l’augmentation de la toxicité attendue lors de l’ajout d’un agent ciblé à l’endocrinothérapie. Presque tous les participants du groupe Truqap-plus-fulvestrant (96,6 %, comparativement à 82,3 % dans le groupe placebo-plus-fulvestrant) ont connu au moins un événement indésirable. Le profil d’innocuité était généralement similaire dans la population avec des tumeurs altérées par AKT1/PTEN/PIK3CA et dans l’ensemble de la population.

Le pourcentage de participants ayant des événements indésirables considérés par le chercheur comme potentiellement liés à Truqap ou au placebo était plus élevé dans le groupe Truqap-plus-fulvestrant (88,2 %) que dans le groupe placebo-plus-fulvestrant (37,7 %). Les réactions indésirables les plus fréquemment signalées dans le groupe Truqap-plus-fulvestrant (déclarées à une fréquence de 2 % ou plus, et pour lesquelles la fréquence était au moins 2 % supérieure à celle du groupe placebo-plus-fulvestrant) comprennent la diarrhée (67,3 % par rapport à 13,1 %), des réactions cutanées (46,5 % par rapport à 10,9 %), les nausées (27,3 % par rapport à 10,6 %), la fatigue (22 % par rapport à 13,4 %), la stomatite (16,3 % par rapport à 3,1 %), les vomissements (15,8 % par rapport à 2,6 %), l’hyperglycémie (16,9 % par rapport à 4,0 %), la diminution de l’appétit (10,7 % par rapport à 2,3 %), la dysgueusie (5,6 % par rapport à 0,9 %), la pyrexie (5,6 % par rapport à 0,3 %), les céphalées (5,4 % par rapport à 3,1 %), la sécheresse buccale (4,2 % par rapport à 1,4 %), l’anémie (3,9 % par rapport à 2,0 %), une hausse de la créatininémie (2,5 % par rapport à 0 %), la dyspepsie (2,5 % par rapport à 1,1 %), l’hypokaliémie (2,3 % par rapport à 0 %) et l’infection des voies urinaires (2 % par rapport à 0,6 %).

Les réactions indésirables graves (grade 3 ou 4) ont été plus souvent rapportées dans le groupe Truqap-plus-fulvestrant (30,7 %) que dans le groupe placebo-plus-fulvestrant (5,4 %). Les réactions indésirables cutanées (16,9 %), la diarrhée (9,3 %) et l’hyperglycémie (2,3 %) étaient les réactions indésirables de grade 3 ou plus (déclarées à une fréquence de 2 % ou plus dans le groupe Truqap-plus-fulvestrant, avec une fréquence plus élevée dans le groupe Truqap-plus-fulvestrant).

Les événements indésirables graves ont également été signalés plus fréquemment dans le groupe Truqap-plus-fulvestrant (16,1 %) que dans le groupe placebo-plus-fulvestrant (8 %) et ont été évalués par le chercheur comme étant probablement liés au traitement chez 6,2 % et 1,1 % des participants, respectivement. Les événements indésirables graves considérés par le chercheur comme potentiellement liés à Truqap et rapportés chez plus d’un participant dans le groupe Truqap-plus-fulvestrant étaient la diarrhée (6 participants, 1,7 %), la réaction indésirable cutanée (12 participants, 3,4 %), les lésions rénales aiguës, l’hyperglycémie, fatigue et les vomissements (chacun chez 3 participants, 0,8 %).

Il y a eu 87 décès dans le groupe Truqap-plus-fulvestrant (24,5 %) et 108 décès dans le groupe placebo-plus-fulvestrant (30,6 %). Quatre participants du groupe Truqap-plus-fulvestrant sont morts pendant le traitement de causes autres que la maladie sous-jacente : un participant de l’infarctus aigu du myocarde, un participant de l’hémorragie cérébrale, un participant de la pneumonie par aspiration et un participant de la septicémie. Bien que tous les cas aient été évalués par le chercheur comme n’ayant aucun lien de cause à effet avec le traitement à l’étude, on croit que l’association avec Truqap ne peut être exclue dans 3 des 4 décès rapportés (ceux attribués à l’infarctus du myocarde, à la pneumonie par aspiration et à la septicémie). Un participant du groupe placebo-plus-fulvestrant est décédé par la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).

Même si l’incidence des événements indésirables et des réactions indésirables était plus élevée dans le groupe Truqap plus fulvestrant que dans le groupe placebo-plus-fulvestrant, la plupart des événements indésirables et des réactions étaient gérables à l’aide de médicaments concomitants ou de modifications de dose. Les événements indésirables menant à des interruptions de dose (38,9 %) et à des réductions de dose (19,7 %) étaient plus fréquents chez les participants traités avec Truqap plus fulvestrant. Des événements indésirables menant à l’interruption se sont produits chez 13 % des participants traités avec Truqap. Les événements indésirables les plus fréquemment signalés qui ont conduit à la modification ou à l’arrêt de la dose dans le groupe Truqap plus fulvestrant étaient la diarrhée, les éruptions cutanées, les vomissements, les nausées, l’hyperglycémie et la pyrexie.

Sur la base du mécanisme d’action de Truqap, les événements indésirables présentant un intérêt particulier (EIIP) étaient l’hyperglycémie, les réactions cutanées, la diarrhée, l’hypersensibilité, la pneumonite, la stomatite, les infections des voies urinaires et la prolongation de l’intervalle QT corrigé (QTc). Ces événements sont compatibles avec l’expérience antérieure des études de dosage et correspondent à la toxicité rapportée pour l’inhibiteur de PIK3CA, l’alpelisib. L’hyperglycémie, les réactions indésirables cutanées et la diarrhée sont indiquées dans les mises en garde et précautions importantes comprises de la monographie de produit de Truqap et des recommandations concernant la surveillance et la prise en charge de ces réactions sont aussi formulées.

Les données non cliniques suggèrent un risque de prolongement de l’intervalle QTc, qui a été considéré comme une EIIP dans la présente étude. Cependant, aucune augmentation notable de l’intervalle QTc moyen ou médian n’a été observée dans l’étude pivot (CAPItello-291). Trois événements indésirables de prolongement de l’intervalle QTc (deux événements de grade 1 et un événement de grade 3) ont été signalés dans le groupe Truqap-plus-fulvestrant. Aucun cas de mort subite ou de torsade de pointes n’a été signalé.

Dans l’ensemble, Truqap combiné au fulvestrant a montré une toxicité accrue par rapport au fulvestrant seul. Toutes les catégories d’événements indésirables, d’événements indésirables liés au traitement, d’événements indésirables de gravité supérieure à la grade 3 et de modifications de dose ont été signalées à des taux plus élevés dans le groupe Truqap-plus-fulvestrant. Toutefois, les événements indésirables étaient généralement réversibles avec la gestion clinique standard, la réduction de la dose de Truqap, l’interruption du traitement ou l’interruption. Les constatations d’innocuité susmentionnées, la surveillance clinique et la gestion appropriées ont été mises à jour dans diverses sections de la Monographie de produit Truqap approuvée.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Truqap approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Truqap?, l'examen de l'élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Truqap a été effectué par Santé Canada dans le cadre d'un partenariat international avec la Food and Drug Administration des États-Unis, en tant que présentation de projet Orbis de type A. Les examens à l’étranger ont été effectués selon plusieurs méthodes décrites dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

Capivastertib (l’ingrédient médicamenteux de Truqap) est un inhibiteur des trois isoformes de la famille sérine/thréonine kinase AKT humaine (AKT1, AKT2 et AKT3) et montre la sélectivité de ces trois isoformes par rapport à d’autres kinases comme p70S6K, protéine kinase A (PKA) et protéine kinase associée à Rho (ROCK). Le traitement par capivasertib a réduit la croissance des cellules in vitro et a montré une activité antitumorale dépendante de la dose dans les modèles de xénogreffe du cancer humain. L’efficacité du traitement au capivasertib a également été observée dans les modèles animaux avec et sans altération par PIK3CA/AKT1/PTEN.

Le profil pharmacologique d’innocuité de capivasertib a été évalué dans un certain nombre de modèles in vitro et in vivo. Les principales cibles identifiées étaient les systèmes cardiovasculaire et rénal, et l’évaluation pharmacodynamique secondaire a montré la sélectivité de capivasertib par rapport aux cibles primaires.

Dans les études de toxicité à doses répétées d’une durée allant jusqu’à 6 mois chez le rat et d’une durée allant jusqu’à 9 mois chez le chien, capivasertib a été rapidement absorbé et largement distribué. Les accumulations les plus importantes de médicaments étiquetés de façon radioactive ont été observées dans les tissus et les liquides excréteurs, le foie, la bile et les reins présentant les niveaux les plus élevés. Lorsqu’il était administré à des rats, le capivasertib inchangé était le principal composant circulant, représentant environ 63 % de l’exposition totale mesurée par la surface sous la courbe de concentration (SSC) et le médicament était principalement excrété dans les excréments (90 %). L’évaluation toxicologique de capivasertib a été effectuée chez des souris, des rats et des chiens. L’administration orale répétée de capivasertib a entraîné une augmentation temporaire des niveaux de glucose et d’insuline plasmatique à des expositions cliniquement pertinentes, accompagnée de changements histopathologiques du foie, du pancréas, de la thyroïde, des glandes surrénales et d’effets sur le système hématopoïétique. Conformément aux études d’innocuité, les fonctions rénales et cardiaques ont été affectées chez les rats et les chiens, respectivement. Des changements dégénératifs ont été observés dans les organes reproducteurs mâles de toutes les espèces non cliniques étudiées; ces changements n’ont pas été entièrement réversibles chez les rats et les chiens dans les 28 jours suivant la fin du traitement.

Aucun effet n’a été observé sur le rendement ou la fertilité de l’accouplement chez les rats mâles après 10 semaines d’administration de capivasertib à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg/jour (correspondant à une exposition d’environ 1,4 fois l’exposition prévue chez l’homme à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour, selon la SSC totale). Les effets sur la fertilité féminine n’ont pas été évalués, bien qu’une diminution réversible du poids des organes reproducteurs femelles (utérus et ovaires) ait été observée chez les rats. Dans une étude sur le développement embryo-fœtal, l’administration orale de capivasertib à des rats gravides et allaitants a causé une toxicité maternelle et des dommages fœtaux, y compris la mortalité embryo-fœtale, une réduction du poids fœtal et une variation viscérale mineure à des expositions maternelles environ 0,8 fois l’exposition humaine prévue à la dose clinique recommandée, selon la SSC totale. Lorsque capivasertib a été administré à des rats gravides à 150 mg/kg/jour (environ 0,8 fois l’exposition humaine prévue à la dose recommandée) pendant la gestation et au cours de la lactation précoce, on a observé une réduction du poids des litières et des petits. L’exposition à capivasertib a été confirmée chez les petits allaités, ce qui peut indiquer le potentiel d’excrétion de capivasertib dans le lait humain.

Aucune étude de la carcinogénicité n’a été effectuée avec capivasertib. Capivasertib était génotoxique in vivo dans un test de micronucleus de la moelle osseuse de rat, principalement par un mode d’action aneugénique. Capivasertib n’était pas mutagène in vitro dans l’essai de mutation bactérienne (test d’Ames) et n’était pas génotoxique dans l’essai de mutation génique du lymphome de la souris.

La monographie de produit de Truqap présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Truqap, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Truqap approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Truqap?, l'examen de l'élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Truqap a été effectué par Santé Canada dans le cadre d'un partenariat international avec la Food and Drug Administration des États-Unis, en tant que présentation de projet Orbis de type A. Les examens à l’étranger ont été effectués selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Truqap montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été suffisamment qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.

Une évaluation du risque de présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans les Lignes directrices de Santé Canada sur les Impuretés de nitrosamine dans les médicaments. Aucun risque n’a été identifié quant à la formation ou à l’introduction de nitrosamines pendant les processus de fabrication de substances médicamenteuses et de produits médicamenteux. Par conséquent, aucun essai de confirmation n’est requis.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n'est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues.

Aucun excipient d'origine humaine ou animale n'est utilisé pour la fabrication du produit médicamenteux.