Sommaire des motifs de décision portant sur Jubbonti

Jubbonti (denosumab, également connu sous le nom de GP2411) a été développé comme médicament biosimilaire de Prolia (dénosumab), le médicament biologique de référence. Le poids de la preuve de la similarité entre un biosimilaire et le médicament biologique de référence est fourni par des études structurelles et fonctionnelles. Les médicaments biosimilaires sont fabriqués selon les mêmes normes réglementaires que les autres médicaments biologiques. En plus d’un ensemble typique de données sur la chimie et la fabrication soumis pour un nouveau médicament biologique normalisé, les présentations de médicaments biosimilaires comprennent des données complètes démontrant les similarités avec le médicament biologique de référence.

Études comparatives structurelles et fonctionnelles

La substance médicamenteuse, le denosumab (GP2411), a été élaborée en tant que médicament biosimilaire au denosumab de référence commercialisé par Amgen Canada Inc. sous la forme de deux produits médicamenteux qui diffèrent uniquement par la concentration de denosumab, le système de fermeture des récipients et les indications : Prolia (denosumab à 60 mg/ml fourni dans une seringue préremplie) et Xgeva (denosumab à 120 mg/1,7 ml [70 mg/ml] fourni dans un flacon à usage unique). Sandoz Canada Inc. a présenté à Santé Canada la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Jubbonti, un médicament biosimilaire prévu de Prolia, en parallèle avec la PDN pour Wyost (numéro de contrôle 267788), un médicament biosimilaire prévu de Xgeva.

Le promoteur a effectué des études complètes d’évaluation de la biosimilarité au moyen d’une gamme d’analyses structurales comparatives et d’essais fonctionnels pour démontrer la biosimilarité analytique et fonctionnelle entre le GP2411 et les produits biologiques de référence approuvés dans l’Union européenne (désignés ici sous le nom de Prolia‑UE et Xgeva‑UE) et aux États‑Unis (désignés ici sous le nom de Prolia‑É.‑U. et Xgeva‑É.‑U.) Prolia‑É.‑U. et Xgeva‑É.‑U. ont été considérés comme étant des substituts appropriés pour Prolia et Xgeva autorisés au Canada, car ils répondaient aux exigences d’un médicament biologique de référence non canadien énoncées dans la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Les évaluations analytiques et fonctionnelles comparatives de GP2411, de Prolia‑UE, de Prolia‑É.‑U., de Xgeva‑UE et de Xgeva‑É.‑U., conjointement avec les résultats des comparaisons pharmacocinétiques et pharmacodynamiques à trois voies de GP2411, de Xgeva‑É.‑U. et de Xgeva‑UE chez des hommes adultes en bonne santé (étude CGP24112101 ou étude 101) ont contribué à établir un lien scientifique entre Prolia‑É.‑U. et Prolia‑UE (ce dernier est le seul produit médicamenteux de référence utilisé dans l’étude CGP24112301, décrite dans la section Motifs cliniques de la décision), ainsi qu’entre Xgeva‑É.‑U. et Xgeva‑UE.

Les résultats des études de biosimilarité démontrent que le GP2411 et Prolia/Xgeva sont identiques en ce qui a trait à la structure primaire et très similaires en ce qui concerne la structure d’ordre supérieur, la pureté et les impuretés, les activités biologiques et les attributs liés au produit médicamenteux. De plus, les données démontrent que le GP2411 et Prolia/Xgeva se lient spécifiquement et sélectivement à la cible, le ligand du récepteur activateur du facteur nucléaire kappa‑B (RANKL), et elles confirment que le GP2411 et Prolia/Xgeva n’induisent pas de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante de l’anticorps, de phagocytose à médiation cellulaire dépendante de l’anticorps, ni de cytotoxicité dépendante du complément. On a observé de légères différences entre le GP2411 et Prolia/Xgeva au niveau des isoformes d’immunoglobuline G2A (IgG2A), des variants de charge, de la déamidation et de la glycation. Toutefois, ces différences analytiques n’ont aucune incidence sur l’activité biologique du denosumab et n’ont probablement pas de signification clinique. On a observé des niveaux légèrement plus élevés de glycanes à teneur élevée en mannose dans le GP2411 par rapport aux produits de référence, mais les différences ne devraient pas avoir une signification clinique. Les études comparatives de dégradation forcée effectuées dans différentes conditions de stress ont généré des profils de dégradation très similaires pour le GP2411 et Prolia/Xgeva, ce qui confirme davantage la similarité des produits. Collectivement, les résultats suggèrent que le GP2411 est très semblable à Prolia/Xgeva et soutient les exigences de qualité pour que le GP2411 soit considéré comme un médicament biosimilaire à Prolia/Xgeva.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Le denosumab (GP2411), l’ingrédient médicinal dans Jubbonti, est un anticorps monoclonal IgG2 entièrement humain ayant une affinité et une spécificité pour le RANKL. L’anticorps monoclonal est constitué de deux chaînes lourdes de la sous‑classe gamma 2 (contenant 447 acides aminés par chaîne) et de deux chaînes légères de la sous‑classe kappa (contenant 215 acides aminés par chaîne). Son poids moléculaire approximatif est de 145 kDa.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le denosumab présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique souhaitées.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d’impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies et acceptables.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

La substance médicamenteuse de Jubbonti est produite à l’aide d’une lignée cellulaire d’ovaire de hamster chinois qui est génétiquement modifiée pour exprimer la protéine.

Un flacon unique de la banque de cellules de travail est décongelé et utilisé comme inoculum de départ. Après une série d’étapes d’expansion, les cellules sont transférées dans le bioréacteur de production. La récolte en vrac est clarifiée par centrifugation et filtration profonde. Par la suite, la substance médicamenteuse est purifiée à partir de la récolte clarifiée au moyen d’une série d’étapes de chromatographie, d’inactivation virale et de filtration virale. Celles‑ci sont suivies d’une étape d’ultrafiltration ou d’une diafiltration visant à concentrer la protéine à la valeur cible et à transférer la solution de protéine dans la solution tampon. Après la filtration finale et le remplissage dans des contenants, la substance médicamenteuse est entreposée à une température égale ou inférieure à -60 °C.

Le processus de fabrication du produit médicamenteux comprend la décongélation de la substance médicamenteuse, la fabrication de la solution de dilution de l’excipient, la fabrication de la solution du produit médicamenteux en vrac (comprenant la préparation et la filtration microbienne), suivie de la filtration stérile, du remplissage aseptique, de l’assemblage, de l’inspection visuelle, de l’étiquetage, de l’emballage secondaire et de l’entreposage à une température allant de 2 °C à 8 °C. Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans Jubbonti n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. La compatibilité de l’ingrédient médicinal avec les excipients est confirmée par les données de stabilité fournies.

Les contrôles des étapes critiques des procédés de fabrication de substances médicamenteuses et de produits médicamenteux ont été établis au cours du développement de la fabrication et ont été fondés sur une évaluation des risques et une caractérisation des procédés. La validation des procédés, effectuée à l’échelle commerciale prévue, a démontré que les procédés de fabrication sont capables de produire de façon constante la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux qui répondent aux spécifications et aux attributs de qualité prédéfinis.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Les spécifications de libération et de stabilité pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été établies et justifiées de manière appropriée. Les procédures d’analyse utilisées pour les essais de libération et de stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux ont été validées de manière appropriée conformément aux directives pertinentes de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. Les méthodes officinales étaient conformes aux normes de la Pharmacopée pertinentes.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Aucun risque n’a été identifié quant à la formation ou à l’introduction de nitrosamines pendant les processus de fabrication de substances médicamenteuses et de produits médicamenteux. Par conséquent, aucun essai de confirmation n’est requis.

Jubbonti est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 36 mois à 2 °C à 8 °C pour le produit médicamenteux, lorsqu’il est protégé de la lumière, est considérée comme acceptable.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été démontrée au moyen d’études sur la stabilité et d’études sur les substances extractibles et lixiviables.

Installations et équipement

D’après le score de l’évaluation des risques déterminés par Santé Canada, une évaluation sur place de l’installation de fabrication du produit pharmaceutique n’a pas été jugée nécessaire. Pendant l’examen, au lieu de l’évaluation sur place recommandée de l’installation de fabrication de la substance médicamenteuse, Santé Canada a pris en compte les observations d’inspection de la Food and Drug Administration des États‑Unis (FDA) (mentionnées dans le formulaire FDA 483) ainsi que les mesures correctives et préventives correspondantes.

L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Les deux installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des tests en cours de fabrication sont effectués pour surveiller la charge biologique, les endotoxines, les mycoplasmes et les virus. Les étapes du procédé de purification conçues pour inactiver et éliminer tout contaminant viral potentiel du processus de culture cellulaire sont validées de manière adéquate.

Aucune matière première d’origine animale ou humaine n’est utilisée dans Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse. Les autres matériaux utilisés sont conformes à la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire (EMEA/410/01, Rév.3). Le risque de contamination du produit médicamenteux par l’encéphalopathie spongiforme bovine et les agents de l’encéphalopathie spongiforme transmissible est considéré comme étant négligeable.

Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d’origine animale ou humaine.

En ce qui concerne les médicaments biosimilaires, le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l’étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles. Selon la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires, lorsque la similitude est bien établie par des études structurales et fonctionnelles et que des études mécanistiques in vitro poussées indiquent une similitude, il peut ne pas être nécessaire de procéder à des non-études cliniques in vivo.

Les résultats de l’évaluation de la similitude analytique (voir les études comparatives structurelles et fonctionnelles) ont démontré un niveau élevé de similitude entre Jubbonti et Prolia. On n’a indiqué aucune incertitude résiduelle qui devait être résolue par d’autres études comparatives non clinique in vivo de pharmacodynamique, de pharmacocinétique et de toxicologie.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Jubbonti approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’objectif du programme clinique d’un médicament biosimilaire est de démontrer qu’il n’existe aucune différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d’un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l’étendue des données cliniques requises. Le programme d’études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles.

Une étude à double insu, randomisée, à groupes parallèles et à contrôle actif (étude CGP24112301) a comparé la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, l’efficacité, l’innocuité et l’immunogénicité de Jubbonti (GP2411) et de Prolia‑UE chez 527 femmes atteintes d’ostéoporose postménopausique. L’étude comportait deux périodes de traitement : PT1 (du premier jour à la 52^e semaine) et PT2 (de la 52^e semaine à la 78^e semaine). Le premier jour, les participants ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 1:1 pour recevoir deux doses de Jubbonti (255 patients) ou de Prolia‑UE (257 patients) pendant la PT1. À la 52^e semaine (le début de la PT2), tous les participants des groupes traités au moyen de Jubbonti ont continué le traitement à l’aide d’une troisième dose de Jubbonti, tandis que les participants du groupe traité à l’aide de Prolia‑UE ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 1:1 pour soit continuer avec une troisième dose de Prolia‑UE, soit passer à Jubbonti.

Il convient de noter que l’établissement d’un lien scientifique entre Prolia‑É.‑U. (le produit médicamenteux de référence non canadien qui, aux fins de cette présentation, a été déclaré par Santé Canada comme étant un substitut approprié à Prolia approuvé au Canada) et Prolia‑UE (le seul produit médicamenteux de référence utilisé dans l’étude CGP24112301) est détaillé dans la section Motifs d’ordre qualitatif.

Pharmacocinétique et pharmacodynamie comparatives

L’étude CGP24112301 a démontré une similarité entre Jubbonti et Prolia‑UE en termes de paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques évalués chez les femmes atteintes d’ostéoporose postménopausique.

Les estimations ponctuelles des rapports de la moyenne géométrique (Jubbonti/Prolia‑UE) de la concentration maximale observée (C_max) et les intervalles de confiance (IC) à 90 % des rapports de la moyenne géométrique (Jubbonti/Prolia‑UE) de la surface sous la courbe de concentration entre le moment 0 et le moment de la dernière concentration quantifiable (SSC_0-t) après l’administration de la première dose de 60 mg se situaient dans les normes de biodisponibilité comparatives préspécifiées de 80,0 % à 125,0 %, comme le précise la ligne directrice de Santé Canada : Normes en matière d’études de biodisponibilité comparatives : Formes pharmaceutiques de médicaments à effets systémiques (2018).

Les marqueurs pharmacodynamiques évalués étaient le télopeptide C‑terminal du collagène de type I (CTX), un marqueur de la résorption osseuse, et le propeptide N terminal du procollagène de type I (PINP), un marqueur de la formation osseuse. L’IC à 95 % du rapport (Jubbonti/Prolia‑UE) des moyennes géométriques de la surface sous la courbe de l’effet en fonction du temps (SSCET) du pourcentage de variation des concentrations sériques de CTX à partir du niveau de référence après la première dose de 60 mg étaient inclus dans les limites d’équivalence prédéfinies de 0,80 à 1,25. Les concentrations sériques de CTX et de PINP ainsi que leur variation en pourcentage à partir du niveau de référence étaient comparables entre les groupes de traitement au cours de la PT1 et de la PT2.

Efficacité, innocuité et immunogénicité comparatives

Le principal paramètre d’efficacité de l’étude CGP24112301 était le pourcentage de changement à partir du niveau de référence de la densité minérale osseuse (DMO) de la colonne lombaire à la 52^e semaine. Jubbonti et Prolia‑UE ont démontré une efficacité similaire dans le traitement des femmes atteintes d’ostéoporose postménopausique. L’IC à 95 % pour la différence entre le groupe traité au moyen de Jubbonti et le groupe traité à l’aide de Prolia‑UE dans les moyennes des variations en pourcentage de la DMO‑LS au niveau de référence à la 52^e semaine était entièrement contenu dans les marges d’équivalence prédéfinies de -1,45 % à 1,45 %. Des paramètres secondaires supplémentaires d’efficacité suggéraient des similitudes.

Jubbonti a été bien toléré pendant la période allant jusqu’à 78 semaines. Les types, l’incidence et la gravité des événements indésirables étaient habituellement cohérents avec ceux observés pour Prolia‑UE.

Le traitement à l’aide d’une protéine thérapeutique est accompagné du risque d’immunogénicité (le développement d’anticorps anti-médicament [AAM], qui ont le potentiel de neutraliser l’activité biologique du médicament). Dans l’étude CGP24112301, les taux d’AAM et d’AAM neutralisants, dans l’ensemble, étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Tout au long de PT1, l’incidence des AAM apparus en cours de traitements était de 35,4 % dans le groupe traité au moyen de Jubbonti et de 40,9 % dans le groupe traité à l’aide de Prolia‑UE. Tout au long de l’étude, les titres d’anticorps anti‑médicament sont demeurés très faibles dans tous les groupes de traitement. L’incidence des AAM neutralisants était similaire dans les deux groupes de traitement. Parmi les patients qui ont eu des AAM apparus en cours de traitements, on a détecté des anticorps neutralisants chez 1,1 % des patients traités au moyen de Jubbonti et chez 0,4 % des patients traités à l’aide de Prolia‑UE.

Comparativement à la PT1, il n’y a pas eu d’augmentation de l’incidence des AAM ou des valeurs des titres d’AAM au cours de la PT2. Après être passé de Prolia‑UE à Jubbonti, il n’y a eu aucune augmentation des titres d’AAM, des réponses persistantes d’AAM ou de l’incidence des AAM neutralisants. Les AAM détectés n’ont pas eu d’incidence sur les paramètres pharmacodynamiques, pharmacocinétiques, d’efficacité ou d’innocuité évalués.

Dans l’ensemble, les résultats de l’étude CGP24112301 suggèrent qu’il n’y a pas de différences cliniquement significatives entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence en termes d’efficacité, d’innocuité et d’immunogénicité. Le profil d’innocuité de Jubbonti est considéré comme comparable à celui établi pour le médicament biologique de référence Prolia. Les préoccupations en matière d’innocuité identifiées sont traitées de façon appropriée dans la section « Mises en garde et précautions » de la monographie de produit de Jubbonti, comme elles le sont dans la monographie de produit de Prolia.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Jubbonti approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Indications

Dans le cadre de cette présentation de drogue, le promoteur a demandé l’autorisation de Jubbonti pour toutes les indications accordées pour Prolia, le médicament biologique de référence.

La similarité entre Jubbonti et Prolia a été établie conformément à la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de la similarité entre un médicament biosimilaire proposé et son médicament biologique de référence permet au promoteur de présenter sa demande pour le médicament biosimilaire proposé de se fonder sur l’information sur l’innocuité et l’efficacité déjà générée pour le médicament biologique de référence et, par conséquent, les essais cliniques ne sont pas tenus d’appuyer chacune des indications demandées. Le promoteur a fourni des données provenant d’un essai clinique comparatif effectué chez des femmes atteintes d’ostéoporose postménopausique. En outre, le promoteur a fourni une justification scientifique acceptable pour demander l’autorisation d’indications qui n’ont pas été directement étudiées dans le programme de développement clinique de Jubbonti. La justification a fait référence au mode d’action commun du denosumab dans toutes les indications et les profils pharmacocinétiques, d’innocuité et d’immunogénicité comparables du denosumab pour l’ensemble des indications approuvées et des populations de patients.

Après examen des éléments de données probantes présentés, Jubbonti a été autorisé pour toutes les indications actuellement détenues pour Prolia, comme suit :

• le traitement des femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose qui sont à risque élevé de fractures, ce dernier étant défini par des antécédents de fracture ostéoporotique ou la présence de multiples facteurs de risque de fractures, ou chez qui d’autres traitements contre l’ostéoporose ont échoué ou n’ont pas été tolérés. Chez les femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose, Jubbonti réduit l’incidence des fractures vertébrales, non vertébrales et de la hanche;

• le traitement visant à accroître la masse osseuse chez les hommes atteints d’ostéoporose qui sont à risque élevé de fractures, ce dernier étant défini par des antécédents de fracture ostéoporotique ou la présence de multiples facteurs de risque de fractures, ou chez qui d’autres traitements contre l’ostéoporose ont échoué ou n’ont pas été tolérés;

• le traitement visant à accroître la masse osseuse chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate non métastatique qui reçoivent un traitement antiandrogénique et qui sont à risque élevé de fractures;

• le traitement visant à accroître la masse osseuse chez les femmes atteintes d’un cancer du sein non métastatique qui reçoivent un inhibiteur de l’aromatase comme traitement adjuvant, qui ont une faible masse osseuse et qui sont à risque élevé de fractures;

• le traitement visant à accroître la masse osseuse chez les femmes et les hommes qui sont à risque élevé de fractures en raison d’une corticothérapie continue par voie générale;

• le traitement visant à accroître la masse osseuse chez les femmes et les hommes à risque élevé de fractures qui commencent ou qui ont commencé récemment une corticothérapie de longue durée.