Sommaire des motifs de décision portant sur Talvey

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Talvey?, l'examen de l'élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Talvey a été effectué par Santé Canada dans le cadre d'un partenariat international avec la Food and Drug Administration des États-Unis, en tant que présentation de projet Orbis de type C. L'examen de l'élément clinique de la PDN de Talvey a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

Pharmacologie clinique

Le talquétamab (l’ingrédient médicamenteux de Talvey) est un anticorps bispécifique humanisé de l’immunoglobuline G4 proline, alanine et alanine (IgG4 PAA). Il est dirigé contre les récepteurs couplés aux protéines G, classe C, groupe 5, membre D (GPRC5D), qui sont exprimés sur les cellules du myélome multiple et les récepteurs CD3, qui sont exprimés sur les lymphocytes T. Le talquétamab favorise une cytotoxicité accrue des lymphocytes T en mobilisant les récepteurs CD3 et GPRC5D exprimés sur les lymphocytes T. Cette cytotoxicité entraîne l’activation des lymphocytes T et induit la lyse subséquente des cellules exprimant les récepteurs GPRC5D attribuables à la sécrétion de perforine et de diverses granzymes stockées dans les vésicules sécrétoires des lymphocytes T cytotoxiques. D’après l’expression des récepteurs GPRC5D sur les plasmocytes dont l’expression est minimale ou nulle chez les lymphocytes B et les précurseurs des lymphocytes B, le talquétamab cible particulièrement les cellules du myélome multiple. La protéine GPRC5D est également exprimée dans des tissus sains comme les cellules épithéliales dans les tissus kératinisés de la peau et de la langue.

Le profil pharmacocinétique du talquétamab a été établi à partir de données provenant de plusieurs cohortes de traitement au sein de l’étude MonumenTAL-1. C’était une étude ouverte, de phase I/II, à augmentation de dose, réalisée pour la première fois chez l’être humain, qui a fourni les données utilisées pour estimer les paramètres pharmacocinétiques de l’analyse non compartimentée et du modèle pharmacocinétique de la population chez les patients atteints de myélome multiple récurrent ou réfractaire.

Les données de 33 cohortes de traitement ont été soumises pour une gamme de doses allant de 0,0015 à 0.18 mg/kg une fois par semaine et 0.0005 à 0,00338 mg/kg une fois toutes les 2 semaines administrées par perfusion intraveineuse, et de 0,005 à 0.8 mg/kg une fois par semaine, 0.8 à 1.2 mg/kg une fois toutes les 2 semaines, et à 1,6 mg/kg par mois administrées par injection sous-cutanée. Le modèle pharmacocinétique de la population a analysé l’ensemble combiné de doses uniques : 18 doses uniques administrées par injection sous-cutanée (nombre de patients [n] = 392) et 15 doses uniques administrées par perfusion intraveineuse (n = 100). Au total, on a comptabilisé 5 354 mesures de concentration sérique de talquétamab chez 492 patients.

Les parcelles exploratoires des profils concentration-temps ont révélé des réponses complexes aux doses administrées, et ce, davantage pour celles administrées par injection sous-cutanée que pour celles administrées par perfusion intraveineuse. Comme on s’y attendait pour les médicaments de la classe des anticorps bispécifiques mobilisateurs de lymphocytes T (anticorps BiTE), aucune relation intuitive n’a été observée entre la dose administrée et les paramètres pharmacocinétiques de l’exposition (concentration minimale [C_min], concentration sérique maximale [C_max], concentration moyenne [C_avg] et la surface sous la courbe de concentration [AUC_tau] sur l’intervalle de dosage).

L’analyse pharmacocinétique de la population a pris la forme d’un modèle à trois compartiments avec absorption séquentielle d’ordre zéro pour la perfusion intraveineuse et une absorption d’ordre 1 pour l’administration sous-cutanée à partir d’un dépôt au site d’injection. Les estimations fournies par le modèle satisfaisaient à la norme d’exactitude acceptable (90 % des prédictions à une valeur observée de ± 30 %). Toutefois, il ne présentait que la concentration de médicament dans le plasma sans tenir compte de la formation de combinaisons plus pertinentes au traitement, comme les dimères et le trimère essentiel entre les lymphocytes T et les récepteurs. On a considéré le modèle comme ayant une valeur limitée, puisqu’il n’avait pas de composants pharmacodynamiques.

Les schémas posologiques définitifs ont été ajustés pour placer le paramètre pharmacocinétique C_min à plusieurs ordres de grandeur au-dessus d’une valeur seuil de 353 ng/ml, la valeur de la EC90 établie par des essais ex vivo comme concentration associée à l’effet médicamenteux maximal de 90 %. Le modèle a produit des simulations comparant les schémas posologiques proposés d’une fois par semaine et d’une fois toutes les deux semaines en tant que bandes chevauchantes de profils concentration-temps. Cette démonstration visuelle signifie qu’il existe une similitude clinique entre les deux schémas posologiques proposés.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Talvey approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Les données à l’appui de l’efficacité clinique de Talvey ont été obtenues de l’étude pivot MonumenTAL-1, une étude ouverte, de phase I/II, à augmentation de dose du talquétamab, réalisée pour la première fois chez l’être humain. Les patients inscrits à l’étude pivot étaient atteints de myélome multiple récurrent ou réfractaire (MMRR). Les patients de la phase I avaient présenté une progression de la maladie lors de toutes les lignes de traitement antérieures ou ne pouvaient pas les tolérer. Les patients de la phase II avaient reçu au moins trois lignes de traitement antérieures et devaient avoir reçu auparavant un inhibiteur du protéasome, un médicament imide immunomodulateur (IMiD) et un anticorps monoclonal anti-CD38. Tous les patients des cohortes de l’étude pivot étaient vierges de tout traitement de redirection des lymphocytes T comme des lymphocytes T à récepteurs antigéniques chimériques (CAR-T) ou d’autres anticorps bispécifiques.

Les patients admissibles à l’étude étaient âgés de 18 ans ou plus; ils avaient en plus un indice de performance de 2 ou moins (ou de 1 ou moins dans la phase I) du Groupe coopératif de l’Est en oncologie (Eastern Oncology Cooperative Group [ECOG]) et avaient une maladie mesurable et avaient reçu au moins 3 lignes de traitement antérieures. À partir de la phase II, les patients devaient avoir reçu au moins une fois un inhibiteur du protéasome, un médicament imide immunomodulateur (IMiD) et un anticorps monoclonal anti-CD38 lors de leurs traitements antérieurs. Les principaux critères d’exclusion comprenaient des cas antérieurs de syndrome de libération de cytokine (SLC) de gravité de grade 3 ou supérieure liée à une réorientation des cellules T, ou à un traitement antérieur ciblant les récepteurs couplés aux protéines G classe C, groupe 5, membre D (GPRC5D), et une période d’élimination insuffisante liée à un traitement antérieur du myélome multiple.

Au cours de l’étude, les patients de la partie d’expansion de la dose de la phase I et ceux de la phase II (partie 3) ont amorcé le traitement avec des régimes posologiques accélérés avant de recevoir leur dose de traitement selon un horaire hebdomadaire ou bihebdomadaire. Les patients n’ont pas été randomisés entre les deux régimes, car ils ont été initiés à des moments différents au fur et à mesure que l’étude avançait. Plusieurs régimes ont été employés à la fois à la phase I et à la phase II :

• Phase I, partie 2 (Augmentation de la dose)

  • administration sous-cutanée de Talvey de 0,405 mg/kg par semaine, les jours 1, 8 et 15 d’un cycle de 21 jours (précédée de doses d’accélération de 0,01 et 0,06 mg/kg) (n = 21); ou

  • administration sous-cutanée de Talvey de 0,8 mg/kg une fois toutes les 2 semaines, les jours 1 et 15 d’un cycle de 28 jours (précédée par des doses d’accélération de 0,01, 0,06 et 0,3 mg/kg) (n = 36)

• Phase II, partie 3

  • administration sous-cutanée de Talvey de 0,4 mg/kg par semaine, les jours 1, 8 et 15, et 22 d’un cycle de 28 jours (précédée de doses d’accélération de 0,01 et 0,06 mg/kg) (n = 122); ou

  • administration sous-cutanée de Talvey de 0,8 mg/kg une fois toutes les 2 semaines, les jours 1 et 15 d’un cycle de 28 jours (précédée par des doses d’accélération de 0,01, 0,06 et 0,3 mg/kg) (n = 109)

Aux fins de l’évaluation de l’efficacité, on a combiné les patients inscrits aux phases I et II qui ont été traités selon les mêmes régimes posologiques ou des régimes posologiques très semblables. Pour chaque régime posologique, les populations totales évaluées pour l’efficacité étaient de 143 patients recevant Talvey à 0,4 mg/kg par semaine et de 145 patients recevant Talvey à 0,8 mg/kg une fois toutes les 2 semaines.

Le principal paramètre d’efficacité était le taux de réponse objective (TRO), défini comme la proportion de patients ayant obtenu une réponse partielle ou de meilleure qualité selon les critères de réponse énoncées en 2016 par le Myeloma Working Group, une institution reconnue sur le plan mondial. Le taux de réponse a été évalué par un comité d’examen indépendant.

Un taux de réponse élevé a été observé pour les deux régimes de traitement. Le TRO estimé chez les 143 patients ayant reçu 0,4 mg/kg par semaine était de 74,1 % (intervalle de confiance [IC] de 95 % : 66,1 %, 81,1 %). La proportion de patients ayant eu une réponse rigoureusement complète (RRC) était 23,8 %, tandis que 9,8 % ont obtenu une réponse complète (RC) et 25,9 % ont obtenu une très bonne réponse partielle (TBRP). Le TRO chez les 145 patients ayant reçu 0,8 mg/kg une fois toutes les deux semaines était comparable à celui du régime posologique hebdomadaire; il était de 71,7 % (IC à 95 % : 63,7 %, 78,9 %). La proportion de patients ayant une RRC était de 29,7 %, tandis que 9,0 % avaient une RC et 22,1 % avaient une TBRP.

La durée médiane de la réponse chez les répondants ayant reçu le régime posologique hebdomadaire a été estimée à 9,5 mois (IC à 95 % : 6,7 % et 13,3 %), la durée médiane de suivi étant de 18,9 mois. La durée médiane de la réponse chez les répondants ayant reçu du talquétamab une fois toutes les deux semaines (0,8 mg/kg) n’était pas estimable (NE; IC à 95 % : 13,0 %, NE), la durée médiane de suivi étant de 12,7 mois.

Les participants traités chaque semaine avaient un temps médian de réponse de 1,2 mois (intervalle : 0,2 à 10,9 mois) et un temps médian de réponse optimale de 2,2 mois (intervalle : 0,8 à 12,7 mois). Dans le groupe de participants traités une fois toutes les deux semaines, le temps de réponse était de 1,3 mois (intervalle : 0,2 à 9,2 mois) pour la première réponse et de 3,0 mois (intervalle : 0,3 à 12,9 mois) pour la réponse optimale. Les résultats sont révélateurs de réponses rapides qui tendent à s’améliorer avec un suivi prolongé.

Dans l’ensemble, les résultats de l’efficacité sont prometteurs compte tenu des taux de réponse globaux élevés observés dans les deux régimes, combinés à une durabilité raisonnable.

Indication

L'indication proposée par le promoteur	L'indication approuvée par Santé Canada
Talvey (injection de talquétamab) est indiqué pour : le traitement des patients adultes atteints d’un myélome multiple en rechute ou réfractaire qui ont reçu au moins trois lignes de traitement antérieures, dont un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur et un anticorps monoclonal anti-CD38.	Talvey (injection de talquétamab) est indiqué pour : le traitement des patients adultes atteints d’un myélome multiple en rechute ou réfractaire qui ont reçu au moins trois lignes de traitement antérieures, dont un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur et un anticorps monoclonal anti-CD38, et qui ont présenté une progression de la maladie pendant ou après le dernier traitement.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Talvey approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’évaluation de l’innocuité clinique de Talvey était principalement fondée sur les données des deux régimes de traitement de l’étude pivot MonumenTAL-1 (0,4 mg/kg par semaine et 0,8 mg/kg une fois toutes les 2 semaines) et comprenait une cohorte de patients qui avaient déjà reçu un traitement de redirection des lymphocytes T comme des lymphocytes T à récepteurs antigéniques chimériques (CAR-T) ou des anticorps bispécifiques qui ciblent le récepteur du groupe de différenciation 3 (CD3) et l’antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA).

En raison de taux semblables d’événements indésirables entre les régimes posologiques, l’examen a porté principalement sur les résultats combinés plutôt que sur les résultats d’évaluation de l’innocuité par régime de traitement. La population soumise à l’évaluation de l’innocuité comportait 339 patients. Tous les patients ont eu des événements indésirables; 79,6 % d’entre eux ont signalé avoir eu des EI de grade 3 ou 4. Des événements indésirables graves se sont produits chez 51,6 % des patients. Le profil d’innocuité de Talvey se caractérise par plusieurs événements indésirables qui sont courants lors de la prise d’anticorps bispécifiques mobilisateurs de lymphocytes T, dont le syndrome de libération de cytokine (SLC) et les toxicités neurologiques, y compris le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices (ICANS). Le SLC et l’ICANS sont mis en évidence dans un encadré intitulé « Mises en garde et précautions importantes » dans la monographie de produit de Talvey.

Le syndrome de libération de cytokine a été signalé chez 76,7 % des patients et était de faible grade (de gravité de grade 1 ou 2) chez la grande majorité des patients touchés. Le taux de SLC de grade 3 était de 1,5 %. Aucun cas de SLC de grade 4 ou 5 n’a été signalé chez les patients. Le tocilizumab a été utilisé pour traiter 38,6 % des cas de SLC, tandis que les corticostéroïdes ont été employés dans 5,3 % des cas. Quarante-cinq cas de SLC (13,3 %) ont été jugés graves.

La population de patients dans laquelle l’ICANS a été évalué était limitée aux patients inscrits à la phase II (n = 265), car la gradation de ce syndrome n’a pas été effectuée chez les patients de la phase I. Parmi les patients inclus dans l’évaluation, on a rapporté un ICANS tous grades confondus chez 9,8 % des patients, un ICANS de grade 3 chez 1,9 % des patients, et un ICANS de grade 4 a été rapporté chez 0,4 % des patients. Aucun cas d’ICANS de grade 5 n’a été signalé chez les patients. Dix cas d’ICANS (3,8 %) ont été jugés comme des événements indésirables graves. Notamment, les neurotoxicités qui n’étaient pas considérées comme des ICANS ont également été signalées fréquemment et sont abordées dans la monographie de produit de Talvey.

Même si aucun cas d’ICANS de grade 5 n’a été signalé, une analyse des récits a permis d’identifier deux patients décédés en raison d’ICANS. Les deux décès ont été attribués à la progression de la maladie; toutefois, on ne peut exclure une éventuelle contribution de l’ICANS à ces décès. La monographie de produit de Talvey reflète à juste titre que l’ICANS se produit couramment et qu’il peut s’avérer potentiellement mortel ou mortel.

Le talquétamab, l’ingrédient médicamenteux de Talvey, est associé à une toxicité orale, cutanée et unguéale qui n’est pas commune avec les anticorps bispécifiques ciblant le CD3 et le BCMA. Ces toxicités sont probablement liées au modèle d’expression de la cible, à savoir les récepteurs GPRC5D.

Parmi les toxicités orales signalées chez 80 % des patients inclus dans l’évaluation de l’innocuité, on retrouvait les termes préférés stomatite, dysgueusie, sécheresse buccale, et douleur orale. Les toxicités orales peuvent entraîner d’autres complications, comme la perte d’appétit et de poids, qui peuvent être importantes. La perte de poids a été fréquemment observée, 62 % des patients perdant 5 % ou plus de leur poids corporel et 29 % des patients perdant 10 % ou plus de leur poids corporel. Les options de gestion de la toxicité orale observée comprennent la réduction de la fréquence de dosage, l’utilisation d’agents stimulant la salive et de rince-bouche à base de corticostéroïdes et la consultation avec un nutritionniste. On conseille aux professionnels de la santé d’informer leurs patients de ce risque et de les surveiller pendant le traitement.

Les toxicités cutanées et unguéales étaient très courantes et étaient représentées par une grande variété de termes préférés. On a observé chez au moins 20 % des patients des toxicités cutanées et unguéales, dont des troubles unguéaux (56 %), des troubles cutanés (43 %), des éruptions cutanées (39 %), la xérose (32 %) et le prurit (23 %).

Bien que les risques de cytopénies et d’infections graves soient inhérents au MMRR, ils sont aussi couramment associés aux produits qui ciblent les plasmocytes, comme le talquétamab. Les cytopénies rapportées chez plus de 20 % des patients comprenaient l’anémie (47 %), la neutropénie (35 %), la thrombocytopénie (30 %) et la lymphopénie (27 %). Des infections de grade 3 ou 4 ont été signalées chez 19 % des patients. Ces risques sont décrits dans la monographie de produit de Talvey, ainsi que des recommandations pour l’atténuation et la gestion des risques, y compris le dépistage des infections, la suspension du traitement jusqu’à ce que les infections se résolvent, et l’utilisation d’antimicrobiens prophylactiques.

Un Avis de conformité a été délivré pour cette présentation en vertu de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) , en raison du caractère prometteur des données cliniques probantes. À ce titre, des études supplémentaires seront nécessaires pour corroborer les avantages cliniques de Talvey.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Talvey approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Talvey?, l'examen de l'élément non clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Talvey a été effectué par Santé Canada dans le cadre d'un partenariat international avec la Food and Drug Administration des États-Unis, en tant que présentation de projet Orbis de type C. L'examen de l'élément non clinique de la PDN de Talvey a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

Les données in vitro et in vivo tirées des études pharmacologiques appuient adéquatement le talquétamab comme anticorps bispécifique qui favorise de manière sélective l’élimination des cellules positives aux récepteurs GPRC5D médiée par les lymphocytes T, y compris l’efficacité in vivo dans les modèles tumoraux murins humanisés de myélome multiple. L’anticorps bispécifique de l’IgG4 a été conçu avec une mutation PAA (Ser228Pro/Phe234Ala/Leu235Ala) pour abroger la liaison à certains récepteurs gamma de la fraction cristallisable (mutations alanine) et stabiliser la région charnière (proline) de l’anticorps bispécifique.

Il a été difficile de procéder aux évaluations toxicologiques du talquétamab en raison de l’incapacité de cet anticorps bispécifique de se lier aux récepteurs GPRC5D chez des espèces autres que l’homme. Pour tenter de surmonter ces défis, on a créé une molécule-outil qui interagit avec les récepteurs GPRC5D chez les singes cynomolgus et qui se lie au récepteur CD3 sur les lymphocytes T des singes. Cependant, en raison des réactions d’anticorps anti-médicament (AAM) contre la molécule-outil chez les singes, seules des évaluations toxicologiques aiguës ont été possibles et leurs résultats avaient peu de corrélation avec les préoccupations cliniques en matière d’innocuité de cet anticorps.

Des études sur l’expression de tissus humains normaux (non malades) ont été menées pour détecter l’acide ribonucléique messager (ARNm) de GPRC5D par hybridation in situ et la protéine GPRC5D par immunohistochimie. Dans la peau humaine, la protéine GPRC5D est exprimée dans les cellules épithéliales des follicules pileux et des glandes sudoripares eccrines. Ce modèle d’expression concorde avec les événements indésirables observés en contexte clinique après l’administration de Talvey, soit l’exfoliation et la sécheresse cutanées et les troubles unguéaux. La protéine GPRC5D a également été détectée dans les papilles filiformes de la langue et les plasmocytes de la cavité buccale. La liaison sur la cible/hors tumeur de GPRC5D à ces sites par le talquétamab correspond aux toxicités orales associées à cet anticorps bispécifique.

La monographie de produit de Talvey présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Talvey, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Talvey approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Talvey?, l'examen de l'élément qualité de la Présentation de drogue nouvelle de Talvey a été effectué par Santé Canada dans le cadre d'un partenariat international avec la Food and Drug Administration des États-Unis, en tant que présentation de projet Orbis de type C. L'examen de l'élément de la qualité de la PDN de Talvey a été effectué selon la méthode 2 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Le talquétamab est un anticorps bispécifique, nouveau et humanisé, et est fondé sur un cadre d’immunoglobuline G4 (IgG4) humain. Il est dirigé contre les récepteurs couplés aux protéines G, classe C, groupe 5, membre D (GPRC5D), qui sont exprimés sur les cellules du myélome multiple et contre la chaîne des récepteurs CD3 du complexe des récepteurs des lymphocytes T sur ces derniers. La réduction et l’oxydation de deux anticorps monoclonaux parentaux indépendants dans des conditions de réaction contrôlées conduisent à la formation de l’anticorps bispécifique talquétamab.

Le mécanisme d’action proposé comprend la liaison simultanée du talquétamab aux récepteurs GPRC5D sur les cellules cibles du myélome et aux récepteurs CD3 sur la surface des lymphocytes T cytotoxiques. La liaison bispécifique induit l’activation des lymphocytes T, ce qui entraîne la mort des cellules malignes. Les fonctions médiées par la région de la fraction cristallisable (Fc) (c.-à-d. la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante de l’anticorps et la cytotoxicité dépendante du complément) ne contribuent pas au mécanisme d’action du talquétamab. Par conséquent, la région de la Fc de la molécule contient des modifications de conception spécifiques qui nuisent à sa liaison aux récepteurs gamma Fc (FcγR I, II et III) qui complètent (C1q) et réduisent au minimum les fonctions effectrices.

Talvey est recommandé pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple récurrent ou réfractaire qui ont reçu au moins trois lignes de traitement antérieures, dont un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur et un anticorps monoclonal (Amc) anti-CD38, et qui ont démontré une progression de la maladie pendant ou après le dernier traitement. Talvey est administré par un professionnel de la santé par injection sous-cutanée.

Au moyen d’un panel de méthodes analytiques, on a évalué la structure primaire, les modifications post-translationnelles, la liaison des disulfures, l’hétérogénéité de la charge et de la taille, la structure d’ordre supérieur et l’activité biologique du talquétamab. Les résultats de la caractérisation ont démontré que le talquétamab possède la structure et les propriétés fonctionnelles prévues.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Le talquétamab, la substance médicamenteuse, est un anticorps bispécifique. Les deux anticorps parentaux (anticorps monoclonaux anti-GPRC5D et anti-CD3) sont fabriqués dans les étapes initiales, en utilisant des processus séparés, mais parallèles. Ces deux anticorps parentaux (intermédiaires de la substance médicamenteuse) sont ensuite joints pour créer l’anticorps bispécifique.

Chacun des anticorps parentaux est produit à partir d’une lignée recombinante et séparée de cellules ovariennes de hamster chinois. Une lignée cellulaire est conçue pour exprimer l’anticorps monoclonal anti-GPRC5D, et l’autre, pour exprimer l’anticorps monoclonal anti-CD3. Chaque lot d’anticorps monoclonaux parentaux est produit à partir d’une seule fiole décongelée de la banque de cellules de travail correspondante, et les cellules sont cultivées dans un milieu chimiquement défini. Les cultures cellulaires sont transférées à travers une série de récipients successivement plus grands au fur et à mesure de leur croissance, et le fluide de culture cellulaire non traité est testé avant sa récolte pour garantir son innocuité virale et microbienne. Lorsque les cultures cellulaires atteignent le volume et la densité visés, elles sont récoltées et clarifiées par centrifugation et filtration. Chaque anticorps monoclonal parental est purifié par chromatographie, filtré et placé dans des contenants en polycarbonate et entreposé congelé à une température entre -70 °C (±10 °C) à -40 °C (±10 °C) jusqu’au traitement suivant.

Les intermédiaires des anticorps monoclonaux anti-GPRC5D et anti-CD3 sont décongelés, filtrés, regroupés séparément, puis combinés. Le mélange est ajusté pour le pH, dilué à une concentration de protéines cible et les liaisons inter-disulfures sont réduites. Par la suite, les groupes de thiols sont oxydés et les liaisons des disulfures se reforment préférentiellement entre la moitié de l’anticorps monoclonal anti-GPRC5D et la moitié de l’anticorps monoclonal anti-CD3 pour former le talquétamab, un anticorps bispécifique. L’hétérodimérisation préférentielle entre les deux chaînes lourdes différentes est facilitée par les mutations de conception effectuées dans les anticorps monoclonaux et les conditions de réduction et d’oxydation de la réaction.

Le mélange réactif est ensuite concentré, filtré et traité pour inactiver les virus. La solution est davantage purifiée par plusieurs étapes de chromatographie, puis subit une filtration virale, une concentration, un changement de solution tampon et une formulation. La substance médicamenteuse formulée en vrac est filtrée pour réduire la charge biologique, puis encore filtrée et placée dans des contenants en polycarbonate pour être entreposée à une température entre -70 °C ±10 °C) à -40 °C (±10 °C).

Le processus de fabrication du produit médicamenteux commence par la décongélation de la substance médicamenteuse et sa dilution avec une solution tampon pour atteindre la concentration cible de protéines (2 mg/ml ou 40 mg/ml). Plusieurs lots de substances médicamenteuses peuvent être combinés en un seul lot de produits médicamenteux. Après le mélange, le produit médicamenteux en vrac est filtré pour réduire la charge biologique, ensuite filtré de manière stérile et versé de façon aseptique dans des fioles de verre. Les fioles remplies sont bouchées et serties, et les fioles scellées sont inspectées visuellement. Le produit médicamenteux est entreposé à une température de 5 °C ± 3 °C.

Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse a été validé par la fabrication de plusieurs lots consécutifs à l’échelle commerciale. Plusieurs lots indépendants des intermédiaires d’anticorps monoclonaux ont été utilisés pour fabriquer les lots de substances médicamenteuses employés pour la validation du processus. Les paramètres du processus ont été maintenus dans les limites établies pour tous les lots des intermédiaires d’anticorps monoclonaux et des substances médicamenteuses. Tous les contrôles en cours de fabrication satisfaisaient aux critères d’acceptation prédéfinis pour la qualité du produit, à l’exception d’écarts mineurs qui ont été analysés et jugés de n’avoir aucune incidence sur la qualité du produit. Tous les lots de substances médicamenteuses respectaient les critères de mise en circulation et de stabilité. Les études de validation ont démontré que selon le processus de fabrication des substances médicamenteuses du talquétamab, elles peuvent être produites de manière à ce que leur qualité soit acceptable de manière systématique.

Les deux présentations de fioles du produit médicamenteux sont fabriquées à l’aide du même équipement, en suivant les mêmes étapes de processus et en effectuant les mêmes contrôles en cours de fabrication, les seules différences étant la concentration de la protéine, le volume de remplissage, et la taille de la fiole. Les contrôles en cours de fabrication du poids de remplissage sont effectués à intervalles réguliers afin de contrôler le remplissage dans les limites définies. D’après les données sur le poids de remplissage des lots du processus de validation et les résultats des études effectuées sur le volume extractible, les volumes cibles de remplissage sont acceptables et les volumes nominaux étiquetés (1,5 ml ou 1 ml) permettront le retrait du produit médicamenteux des fioles.

Les études du processus de validation pour le produit médicamenteux comportaient la fabrication de plusieurs lots consécutifs de chaque concentration du produit. Toutes les limites et tous les critères d’acceptation prédéfinis des paramètres et des contrôles du processus ont été respectés sans écarts. Tous les résultats des tests de mise en circulation et de stabilité étaient conformes aux spécifications et ont démontré que selon le processus de fabrication du produit médicamenteux, il peut être produit de manière à ce que ses attributs qualitatifs soient respectés de manière systématique.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du talquétamab avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

La stratégie de contrôle établie comprend des contrôles en cours de fabrication et des paramètres du processus, le contrôle des matières premières, des agents adventifs et de la contamination microbienne, ainsi que des spécifications, afin d’assurer une production constante de substance médicamenteuse et de produit médicamenteux de haute qualité.

Les matières utilisées dans le processus de fabrication proviennent de fournisseurs qualifiés et les matières de qualité officinale sont utilisées dans la mesure du possible. Les matières premières sont régulièrement analysées selon les procédures internes et doivent répondre aux exigences officinales (pharmacopée des États-Unis ou européenne), ainsi qu’aux spécifications internes.

On a défini les caractéristiques de mise en circulation et de stabilité de façon appropriée pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux et on s’assurera que Talvey répond à tous les attributs de qualité critiques, y compris les critères d’identité, de pureté, de puissance et d’innocuité des produits. Les méthodes d’analyse correspondantes ont été validées de façon adéquate conformément aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), et l’utilisation des méthodes officinales a également été validée.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme faibles, et aucun test de confirmation n’a été requis.

Talvey est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données de stabilité présentées, la durée de conservation proposée et les conditions d’entreposage de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et sont jugées satisfaisantes.

Pour la substance médicamenteuse du talquétamab, les données de stabilité étayent la durée de conservation proposée de 24 mois lorsqu’elle est entreposée dans des contenants en polycarbonate à -70 °C (±10 °C) à -40 °C (±10 °C).

Les données de stabilité étayent la durée de conservation proposée de 24 mois pour les deux présentations du produit médicamenteux (fioles de 3 mg/1,5 ml et 40 mg/ml), lorsqu’il est entreposé à une température allant de 5 °C ± 3 °C et à l’abri de la lumière.

Des consignes d’entreposage supplémentaires et des instructions spéciales de manipulation sont incluses dans la monographie de produit de Talvey et sont étayées par des études de compatibilité et de stabilité en cours d’utilisation.

Installations et équipement

D’après les résultats de l’évaluation des risques déterminés par Santé Canada, les évaluations sur place de toute installation de fabrication n’ont pas été jugées nécessaires.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Aucune matière première ou aucun excipient d’origine animale n’a été utilisé dans la fabrication du talquétamab. Les banques de cellules maîtresses et de cellules de travail ont été mises en place conformément aux lignes directrices de l’ICH. Les études de qualification ont confirmé que les matières de départ étaient exemptes d’agents pathogènes microbiens et viraux et qu’elles respectaient tous les critères d’acceptation de l’identité, de la pureté de la culture et de la stabilité génétique. Les banques cellulaires sont adaptées à la production de la substance médicamenteuse.

Les étapes de la clairance virale qui emploient des mécanismes orthogonaux sont intégrées au processus de fabrication. La clairance virale a été validée à l’aide d’études à échelle réduite, de quatre virus modèles, de matière commerciale représentative dérivée de lots d’échelles de fabrication et a fait l’objet d’essais dans les pires conditions du processus de fabrication. Selon les études de clairance virale à échelle réduite, la charge estimée des particules de type rétrovirus (RVLP) est inférieure au seuil acceptable.