Sommaire des motifs de décision portant sur Armlupeg

Armlupeg (pegfilgrastim) a été développé comme médicament biosimilaire de Neulasta (pegfilgrastim), le médicament biologique de référence. Le poids de la preuve de la similarité entre un biosimilaire et le médicament biologique de référence est fourni par des études structurelles et fonctionnelles. Les médicaments biosimilaires sont fabriqués selon les mêmes normes réglementaires que les autres médicaments biologiques. En plus d’un ensemble typique de données sur la chimie et la fabrication soumis pour un nouveau médicament biologique normalisé, les présentations de médicaments biosimilaires comprennent des données complètes démontrant les similarités avec le médicament biologique de référence.

Études comparatives structurelles et fonctionnelles

Des études comparatives structurelles et fonctionnelles ont été menées pour comparer les propriétés physicochimiques et biologiques d’Armlupeg et de Neulasta autorisées aux États-Unis (US-Neulasta). Aux fins de la présente présentation de drogue, Santé Canada a considéré US-Neulasta comme un substitut approprié pour Neulasta autorisé au Canada, car il satisfaisait à toutes les exigences relatives à un médicament biologique de référence non canadien stipulées dans la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Les résultats des études de biosimilarité démontrent qu’Armlupeg et US-Neulasta sont identiques en ce qui a trait à la structure primaire et très similaires en ce qui concerne la structure d’ordre supérieur, l’activité biologique et les attributs liés au produit médicamenteux. On a observé des différences dans les substances et les impuretés du produit. Les lots d’Armlupeg présentaient des niveaux inférieurs d’espèces de poids moléculaire élevé, des variantes dipégylées et des variantes désamidées. Ces différences analytiques dans les substances et les impuretés du produit n’ont aucune incidence sur l’activité biologique du pegfilgrastim et il est peu probable qu’elles soient cliniquement significatives. Les études comparatives de dégradation forcée effectuées dans différentes conditions de stress ont généré des profils de dégradation très similaires pour Armlupeg et US-Neulasta, ce qui confirme davantage la similarité des produits. Collectivement, ces résultats suggèrent qu’Armlupeg est très semblable à US-Neulasta et soutient les exigences de qualité pour qu’Armlupeg soit considéré comme un médicament biosimilaire à Neulasta.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Le pegfilgrastim, l’ingrédient médicamenteux contenu dans Armlupeg, est un conjugué covalent du facteur recombinant de stimulation des colonies de granulocytes humains à méthionyle (appelé filgrastim) ayant une seule molécule de polyéthylène glycol (PEG) de 20 kDa.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le pegfilgrastim présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique souhaitées.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d’impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies et acceptables.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse d’Armlupeg, le pegfilgrastim, commence par la fabrication de l’intermédiaire critique, le filgrastim. Le filgrastim est produit dans une souche d’Escherichia coli génétiquement modifiée. Le processus de fabrication du filgrastim comprend la fermentation bactérienne par lots alimentés, la séparation cellulaire, la lyse cellulaire, l’isolement et le lavage des corps d’inclusion, le repliement, l’ultrafiltration et la diafiltration, la purification, la formulation, la filtration et l’entreposage entre 2 °C et 8 °C. Par la suite, l’intermédiaire filgrastim est soumis à une réaction de pégylation, c’est-à-dire une conjugaison avec un propionaldéhyde de méthoxy-polyéthylène glycol (mPEG-PAL) de 20 kDa pour produire du filgrastim pégylé (pegfilgrastim). Le filgrastim pégylé subit ensuite une purification par chromatographie d’échange de cations, suivie d’une ultrafiltration et d’une diafiltration, de l’addition de polysorbate 20, d’une filtration et de son entreposage entre 2 °C et 8 °C.

Le processus de fabrication du produit médicamenteux consiste à mettre en commun et à mélanger la substance médicamenteuse, à effectuer la filtration stérile, le remplissage, l’inspection visuelle, l’emballage et l’entreposage entre 2 °C et 8 °C. Armlupeg est fourni dans une seringue préremplie avec un dispositif de protection BD UltraSafe Plus^MC Passive Needle Guard. Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans Armlupeg n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. La compatibilité du pegfilgrastim avec les excipients est confirmée par les données de stabilité fournies.

Dans le cadre de la stratégie de contrôle du processus de fabrication, des contrôles sont mis en œuvre à l’opération unitaire la plus appropriée afin d’assurer l’uniformité du processus et la qualité du produit à toutes les étapes de la fabrication. Dans l’ensemble, les processus de fabrication de l’intermédiaire filgrastim, de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux sont contrôlés par des paramètres de processus multiples, des contrôles et des essais en cours de fabrication dont les plages d’exploitation sont définies, des limites d’action et des critères d’acceptation.

La validation du processus a été effectuée avec des lots consécutifs de l’intermédiaire filgrastim, de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et fabriqués à l’échelle commerciale prévue. Les données de qualification du rendement du processus ont démontré qu’à l’aide du processus de fabrication, on parvenait de façon constante à fabriquer l’intermédiaire filgrastim, la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux et qu’ils étaient de qualité acceptable. Tous les paramètres du processus, les attributs du processus, les résultats des tests de libération et les résultats de stabilité pour tous les lots de validation répondaient aux critères prédéfinis, aux limites d’acceptation et aux spécifications. Toutes les études de validation du processus ont été jugées fructueuses et appuient les délais de conservation, la clairance des impuretés, les durées de vie de la résine ou de la membrane, les filtres, les tests pour les substances extractibles et les lixiviables, l’assurance de la stérilité, le remplissage, l’expédition et d’autres activités et équipements connexes.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Les spécifications de libération et de stabilité pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été établies et justifiées de manière appropriée. Tous les critères d’acceptation de libération et de stabilité ont été respectés pour l’intermédiaire filgrastim, la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux.

Toutes les méthodes d’analyse internes ont été validées de manière appropriée. Les normes de référence ont été bien caractérisées et un programme approprié est en place pour qualifier la nouvelle matière de référence primaire et de travail à l’avenir.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Aucun risque n’a été identifié quant à la formation ou à l’introduction de nitrosamines pendant les processus de fabrication de substances médicamenteuses et de produits médicamenteux. Par conséquent, aucun essai de confirmation n’est requis.

Armlupeg est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour l’intermédiaire filgrastim, la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 36 mois à 2 °C à 8 °C pour le produit médicamenteux, lorsqu’il est protégé de la lumière, est considérée comme acceptable.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été démontrée au moyen d’études sur la stabilité et d’études sur les substances extractibles et lixiviables.

Installations et équipement

D’après le score de l’évaluation des risques déterminés par Santé Canada, une évaluation sur place de l’intermédiaire critique, de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux a été jugée nécessaire dans les installations de fabrication. Toutefois, une telle évaluation n’a pas été effectuée au cours de la période d’examen. Santé Canada a examiné les résultats et les observations issues de l’évaluation virtuelle récente d’un site de la même installation de fabrication effectuée relativement au processus de fabrication d’un autre produit biologique. De plus, Santé Canada a tenu compte des observations d’inspection de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis (mentionnées dans le formulaire FDA 483), ainsi que les mesures correctives et préventives correspondantes.

L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle de l’installation et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. L’installation est conforme aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Des mesures de contrôle adéquates sont incorporées dans le processus de fabrication d’Armlupeg pour prévenir la contamination et maintenir le contrôle microbien.

Le système bactérien d’expression des protéines utilisé (Escherichia coli) utilisé ne favorise pas la croissance des agents adventices viraux. Les essais sur les bactériophages, la charge biologique et les endotoxines sont intégrées dans la stratégie de contrôle et répondent aux lignes directrices et exigences pertinentes.

Aucune matière première d’origine animale ou humaine n’est utilisée dans le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse. Les autres matériaux utilisés sont conformes à la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire (EMEA/410/01 Rév.3). Le risque de contamination du produit médicamenteux par l’encéphalopathie spongiforme bovine et les agents de l’encéphalopathie spongiforme transmissible est considéré comme étant négligeable.

Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d’origine animale ou humaine.

En ce qui concerne les médicaments biosimilaires, le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l’étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles. Selon la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires, lorsque la similitude est bien établie par des études structurales et fonctionnelles et que des études mécanistiques in vitro poussées indiquent une similitude, il peut ne pas être nécessaire de procéder à des non-études cliniques in vivo.

Les résultats de l’évaluation de la similitude analytique (voir les études comparatives structurelles et fonctionnelles) ont démontré un niveau élevé de similitude entre Armlupeg et Neulasta. On n’a indiqué aucune incertitude résiduelle qui devait être résolue par d’autres études comparatives non clinique in vivo de pharmacodynamique, de pharmacocinétique et de toxicologie.

L’objectif du programme clinique d’un médicament biosimilaire est de démontrer qu’il n’existe aucune différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d’un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l’étendue des données cliniques requises. Le programme d’études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles.

Deux études cliniques ont été menées pour démontrer la similarité entre Armlupeg et Neulasta, qui est autorisé aux États-Unis (US-Neulasta) : une étude pharmacocinétique et pharmacodynamique comparative sur des sujets en santé (étude ARL/18/360/LBC-19-146) et une étude d’immunogénicité comparative chez des patients atteints de cancer du sein (étude LRP/PegGCSF/2016/004). Aux fins de la présente présentation de drogue, Santé Canada a considéré US-Neulasta comme un substitut approprié pour Neulasta autorisé au Canada, car il satisfaisait à toutes les exigences relatives à un médicament biologique de référence non canadien stipulées dans la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Pharmacocinétique et pharmacodynamie comparatives

Les profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques d’Armlupeg et de US-Neulasta ont été évalués dans l’étude croisée et comparative de phase I, à répartition aléatoire, à double insu, à dose unique et à deux périodes chez des sujets en santé (étude ARL/18/360/LBC-19-146).

Au cours de la première période de l’étude, des sujets adultes en santé ont été randomisés pour recevoir Armlupeg (131 sujets) ou US-Neulasta (133 sujets) sous forme d’une dose sous-cutanée unique de 6 mg. Au cours de la deuxième période, les sujets auxquels on avait administré Armlupeg au cours de la première période ont reçu US-Neulasta, et vice versa. Cent dix sujets ont reçu Armlupeg et 113 sujets ont reçu US-Neulasta pendant la deuxième période. Chaque période a duré 14 jours. Une période d’élimination d’au moins 42 jours séparait les deux périodes. Au total, 218 sujets ont terminé l’étude et ont reçu à la fois Armlupeg et US-Neulasta.

La comparaison des paramètres pharmacocinétiques a montré que le rapport des moyennes géométriques pour la concentration maximale observée (C_max) entre Armlupeg et US-Neulasta était de 94,4 %, et l’intervalle de confiance (IC) de 95 % du rapport des moyennes géométriques pour la surface sous la courbe de concentration (SSC) du temps zéro au moment de la dernière concentration quantifiable (SSC_0-t) entre Armlupeg et US-Neulasta était de 89,9 % à 100,0 %. Ces résultats se situaient dans les marges de biodisponibilité pharmacocinétique comparatives allant de 80,0 % à 125,0 %, selon les marges établies dans les lignes directrices de Santé Canada. Normes comparatives de biodisponibilité : Formulations utilisées pour les effets systémiques (2018). Par conséquent, l’étude a démontré des profils pharmacocinétiques comparables entre Armlupeg et le médicament de référence.

La comparabilité pharmacodynamique entre Armlupeg et US-Neulasta a également été démontrée dans l’étude, en fonction de l’évaluation du nombre absolu de neutrophiles (NAN) comme marqueur pharmacodynamique pertinent pour l’activité des produits contenant un facteur recombinant de stimulation des colonies de granulocytes. Le rapport des moyennes géométriques pour la valeur maximale observée du NAN par rapport aux données de référence (NAN-C_max) entre Armlupeg et US-Neulasta était de 100,3 %. De plus, l’IC de 95 % du rapport des moyennes géométriques de la surface sous la courbe de l’effet du temps zéro au moment du dernier effet mesurable (SSCET_0-tlast) pour ce qui est du NAN entre Armlupeg et US-Neulasta était de 98,7 % à 101,8 %. Les résultats se situaient dans les marges d’équivalence prédéfinies allant de 90,00 % à 111,11 %.

Immunogénicité comparative

Le traitement à l’aide d’une protéine thérapeutique est accompagné du risque d’immunogénicité (le développement d’anticorps anti-médicament [AAM], qui ont le potentiel de neutraliser l’activité biologique du médicament). Les profils d’immunogénicité d’Armlupeg et de US-Neulasta ont été comparés dans le cadre d’une étude d’immunogénicité comparative, ouverte et de groupe parallèle, menée auprès de patients atteints d’un cancer du sein traités par chimiothérapie myélosuppressive (étude LRP/PegGCSF/2016/004). Les patients ont été randomisés pour recevoir Armlupeg (70 patients) ou US-Neulasta (68 patients) à une dose de 6 mg administrée par voie sous-cutanée le jour 2 ou le jour 3 de chaque cycle de chimiothérapie de 21 jours pendant quatre cycles. Les proportions de patients présentant des anticorps anti-pegfilgrastim apparus en cours de traitements étaient faibles et équilibrées entre les groupes (groupe Armlupeg : 1,7 %, groupe US-Neulasta : 5,4 %). L’étude a démontré qu’il n’y avait aucune différence cliniquement significative entre Armlupeg et US-Neulasta en matière d’immunogénicité.

De même, aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans les fréquences d’anticorps anti-pegfilgrastim liants et d’anticorps anti-pegfilgrastim neutralisants entre les sujets en santé ayant reçu Armlupeg ou US-Neulasta dans l’étude pharmacocinétique et pharmacodynamique comparative (ARL/18/360/LBC-19-146).

Innocuité comparative

Les données d’innocuité provenaient de l’étude pharmacocinétique et pharmacodynamique comparative (ARL/18/360/LBC-19-146) chez des sujets en santé et de l’étude d’immunogénicité comparative (LRP/PegGCSF/2016/004) chez des patients atteints de cancer du sein.

Aucune nouvelle préoccupation en matière d’innocuité n’a été relevée chez les sujets en santé après l’administration d’une dose unique sous-cutanée d’Armlupeg et chez les patients atteints d’un cancer du sein qui ont reçu une dose d’Armlupeg par cycle de chimiothérapie pendant quatre cycles. Selon les données fournies, le profil d’innocuité d’Armlupeg est considéré comme comparable à celui établi pour le médicament biologique de référence Neulasta. Comme pour Neulasta, des mises en garde et des précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit d’Armlupeg pour répondre aux préoccupations en matière d’innocuité. Un encadré Mises en garde et précautions importantes a été inclus dans la monographie de produit d’Armlupeg, comme dans la monographie de produit de Neulasta. L’encadré met en évidence l’apparition signalée d’une rupture splénique, y compris des cas mortels, suivant l’administration du pegfilgrastim et de son composé parent, le filgrastim, ainsi que l’apparition signalée de crises graves de la maladie falciforme, y compris des cas mortels, associées à l’utilisation du pegfilgrastim (et du filgrastim) chez les patients présentant un trait ou une maladie falciforme. La section sur les réactions indésirables de la monographie de produit d’Armlupeg est fondée sur l’expérience clinique avec Neulasta.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit d’Armlupeg approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Indications

Dans le cadre de cette présentation de drogue, le promoteur a demandé l’autorisation d’Armlupeg pour l’indication accordée à Neulasta, le médicament biologique de référence.

La similarité entre Armlupeg et Neulasta a été établie conformément à la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Fait important, la démonstration de la similarité entre un médicament biosimilaire proposé et son médicament biologique de référence permet au promoteur de présenter sa demande pour le médicament biosimilaire proposé de se fonder sur l’information sur l’innocuité et l’efficacité déjà générée pour le médicament biologique de référence.

Compte tenu de l’ensemble des données probantes présentées, dont les résultats des comparaisons structurelles, fonctionnelles, et cliniques pharmacocinétiques, pharmacodynamiques, de l’immunogénicité et de l’innocuité entre Armlupeg et Neulasta, Santé Canada a autorisé Armlupeg pour la même indication détenue par Neulasta, comme suit :

Armlupeg est indiqué pour réduire l’incidence des infections, manifestées par la neutropénie fébrile, pour des patients atteints de tumeurs malignes non myéloïdes recevant des médicaments myélosuppresseurs antinéoplasiques.