Sommaire des motifs de décision portant sur Accrufer

Pharmacologie clinique

Accrufer (maltol ferrique) contient du fer dans un état ferrique stable sous forme de complexe avec un ligand, le trimaltol. Le complexe est conçu pour fournir du fer utilisable pour une absorption à travers la paroi intestinale, ainsi qu’un transfert vers les protéines de transport et de stockage du fer dans le corps (la transferrine et la ferritine, respectivement). Lors de l’absorption, le complexe se dissocie dans le tractus gastro‑intestinal, permettant au fer et au maltol d’être absorbés séparément. Le complexe lui‑même ne pénètre donc pas dans la circulation générale.

Dans l’ensemble, l’ensemble de données pharmacologiques cliniques comprenait 24 études, dont quatre études pharmacocinétiques prospectives pour soutenir l’indication proposée.

Dans une étude d’interaction entre les médicaments (l’étude CYP0747 R3), on n’a observé aucun effet important sur la perméabilité des antibiotiques fluoroquinolones, de la ciprofloxacine ou de l’ofloxacine, en présence de sulfate ferreux ou de maltol ferrique. Cependant, cette étude n’a pas réussi à cerner l’interaction in vivo connue entre le sulfate ferreux et les fluoroquinolones. Par conséquent, on n’a pas considéré l’absence d’interaction observée pour le maltol ferrique comme étant instructive. Dans les études de phénotypage de l’uridine 5’‑diphospho‑glucuronosyltransférase (UGT), on a constaté que le maltol était exclusivement métabolisé par glucuroconjugaison par l’UGT1A6. On n’a réalisé aucune autre étude sur les interactions avec le maltol ferrique.

Les rapports d’études publiés ont démontré que le fer est absorbé de manière rapide et soutenue à partir du trimaltol ferrique. Le maltol ferrique n’a pas été absorbé en tant qu’entité unique et la majeure partie du maltol ferrique ingéré a été retrouvée excrétée sous forme de conjugué de glucuronide. On n’a détecté aucun maltol ferrique, maltol ou fer dans l’urine.

Dans une étude pharmacocinétique et de tolérabilité initiale (l’étude ST10‑01‑101), après l’administration de doses orales uniques et répétées de 30 mg, 60 mg et 90 mg de maltol ferrique deux fois par jour pendant huit jours chez des personnes présentant une carence en fer, le maltol a été rapidement métabolisé par glucuroconjugaison et excrété par voie rénale tandis que le fer était absorbé de manière indépendante. Dans les trois schémas posologiques étudiés, on a constaté que l’exposition au maltol glucuronide augmentait de manière proportionnelle à la dose. Dans l’étude ST10‑01‑102, la pharmacocinétique et l’absorption du fer provenant de 30 mg de maltol ferrique deux fois par jour ont été étudiées chez 15 patients atteints de maladies intestinales inflammatoires au cours de la phase ouverte des études pivot de phase III (l’étude ST10‑01‑301 [AEGIS 1] et l’étude ST10‑01‑302 [AEGIS 2]) (voir la section sur Efficacité clinique). Conformément aux résultats de l’étude ST10‑01‑101, l’étude ST10‑01‑102 a également démontré que le maltol subit une métabolisation par glucuroconjugaison rapide et est excrété par voie rénale. L’étude ST10‑01‑103 a démontré une augmentation de l’absorption du fer chez les participants pédiatriques ayant reçu 7,8 mg, 16,6 mg ou 30 mg de maltol ferrique deux fois par jour.

Des études publiées ont également été présentées pour démontrer que l’absorption du fer à partir du maltol ferrique était comparable à des doses équivalentes de sulfate ferreux, indépendamment de la puissance, du type de formulation et du véhicule. Cependant, il est important de noter que ces études étaient trop limitées dans leurs tailles d’échantillon pour pouvoir tirer des conclusions définitives. On a étudié l’effet de la nourriture sur l’absorption du fer et la tolérabilité du maltol ferrique dans une étude croisée randomisée qui a été publiée. Cette étude a démontré que l’absorption du fer était plus importante après l’administration de maltol ferrique à jeun par rapport au sulfate ferreux administré après un repas. Dans une étude à dose unique qui a été publiée, l’absorption du fer après l’administration de maltol ferrique (10 mg en solution aqueuse) était plus élevée chez les patients atteints d’anémie ferriprive que chez les participants en bonne santé.

On a réalisé une étude pharmacocinétique afin d’évaluer les facteurs intrinsèques pouvant prédire la réponse à la supplémentation en fer par voie orale chez les patients atteints de maladies intestinales inflammatoires. L’étude a démontré que ni la protéine C réactive (un indicateur d’inflammation chronique) ni l’hepcidine (un régulateur principal du fer) n’étaient associés à la réponse de l’hémoglobine.

On a utilisé deux modèles pharmacocinétiques de population pour décrire les concentrations sériques de fer dans la population ciblée et déterminer l’importance des covariables potentielles qui pourraient contribuer aux différences dans les estimations pharmacocinétiques du taux de fer chez les personnes. La première analyse pharmacocinétique de population comprenait les données de 243 personnes ayant participé aux études pharmacocinétiques ST10‑01‑01 et ST10‑01‑102 ainsi qu’aux études pivot de phase III ST10‑01‑301, ST10‑01‑302 et ST10‑01‑303. Aucune des covariables mises à l’essai au cours de cette analyse n’a eu d’effet sur la clairance et le taux constant d’absorption du fer sérique provenant du maltol ferrique. La deuxième analyse pharmacocinétique de population a utilisé le modèle pharmacocinétique de population précédemment construit. Pour cette analyse, on a simulé 1 000 patients en utilisant des covariables amorcées pour une posologie de 30 mg deux fois par jour et de 60 mg une fois par jour le premier et le huitième jour de l’administration de maltol ferrique. D’après l’analyse pharmacocinétique de population, l’exposition au maltol ferrique était similaire entre les deux schémas posologiques.

Dans l’ensemble, les données de pharmacologique clinique appuient l'usage d’Accrufer pour l'indication spécifiée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Accrufer approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a examiné l’innocuité et l’efficacité d’Accrufer pour le traitement de l’anémie ferriprive au cours de trois études pivots de phase III multicentriques, randomisées, à double insu et contrôlées par placebo : l’étude ST10‑01‑301 (AEGIS 1) effectuée chez des patients atteints de colite ulcéreuse et d’anémie ferriprive concomitante lorsque les préparations orales à base de fer ont échoué ou ne pouvaient pas être utilisées, l’étude ST10‑01‑302 (AEGIS 2) effectuée chez des patients atteints de la maladie de Crohn et d’anémie ferriprive concomitante lorsque les préparations orales à base de fer ont échoué ou ne pouvaient pas être utilisées et l’étude ST10‑01‑303 (AEGIS 3) effectuée chez des patients atteints d’insuffisance rénale chronique non dépendante de la dialyse et d’anémie ferriprive concomitante.

Étude AEGIS 1/2

Le protocole et la conception des études AEGIS 1 et AEGIS 2 étaient identiques. Ainsi, les deux études ont été examinées comme s’il ne s’agissait que d’une seule et même étude (l’étude AEGIS 1/2). L’objectif principal de l’étude AEGIS 1/2 était de démontrer l’efficacité d’Accrufer par rapport à un placebo pour le traitement de l’anémie ferriprive. Ces études ont fait participer 128 patients (âgés de 18 à 76 ans; 45 hommes, 83 femmes) atteints de maladies intestinales inflammatoires quiescentes (58 patients étaient atteints de colite ulcéreuse, 70 patients étaient atteints de la maladie de Crohn), avec des concentrations d’hémoglobine de référence se situant entre 9,5 g/dl et 12 ou 13 g/dl (pour les femmes ou les hommes, respectivement) et des concentrations de ferritine inférieures à 30 mcg/l. Tous les patients avaient arrêté le traitement antérieur par préparations orales à base de fer en raison de son inefficacité ou de leur incapacité à tolérer les produits de substitution ferrique par voie orale. Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit 30 mg d’Accrufer deux fois par jour, soit un contrôle par placebo pendant 12 semaines. À la fin de la phase contrôlée par placebo de l’étude de 12 semaines, les patients admissibles ont été transférés vers un traitement ouvert au moyen d’une dose de 30 mg d’Accrufer deux fois par jour pendant 52 semaines supplémentaires.

Le principal paramètre d’efficacité dans l’étude AEGIS 1/2 a été le changement moyen de la concentration de l’hémoglobine à la 12^e semaine par rapport au niveau de référence. À la 12^e semaine, la variation moyenne des moindres carrés (MC) de la concentration d’hémoglobine par rapport au niveau de référence était de 2,25 g/dl dans le groupe traité au moyen d’Accrufer et de 0,06 g/dl dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. On a observé une augmentation statistiquement et cliniquement importante de la concentration d’hémoglobine à la 12^e semaine comparativement au niveau de référence avec Accrufer par rapport au placebo (la différence entre la moyenne des changements estimés pour Accrufer par rapport au placebo était de 2,18 g/dl [p < 0,0001]). Les critères d’efficacité secondaires comprenaient la proportion de patients qui, à la 12^e semaine, se situaient dans un intervalle normal ou qui ont obtenu une augmentation de la concentration d’hémoglobine ≥ 1 g/dl ou ≥ 2 g/dl par rapport au niveau de référence. Les paramètres secondaires de l’efficacité (non contrôlés pour la multiplicité) étaient favorables aux principaux résultats pour l’efficacité. Notamment, un plus grand nombre de patients ayant reçu Accrufer ont atteint une augmentation cliniquement pertinente de 1 g/dl à la 12^e semaine par rapport au niveau de référence par rapport à ceux ayant reçu un placebo (78,1 % des patients traités au moyen d’Accrufer et 10,9 % des patients traités à l’aide d’un placebo). À la 12^e semaine, moins de patients traités au moyen d’Accrufer (36 patients [56,3 %]) ont atteint une augmentation d’au moins 2 g/dl de la concentration d’hémoglobine par rapport au niveau de référence. Un total de 42 patients (65,6 %) du groupe traité au moyen d’Accrufer et de huit patients (12,5 %) du groupe traité à l’aide d’un placebo ont atteint des concentrations d’hémoglobine normalisées à la 12^e semaine.

Les résultats ont démontré que dans le groupe traité au moyen d’Accrufer, les concentrations d’hémoglobine ont commencé à augmenter à partir du niveau de référence, atteignant 13,20 g/dl à la 12^e semaine et se stabilisant autour de 13,0 g/dl entre la 12^e et la 16^e semaine. Dès la quatrième semaine de traitement, on a observé, dans le groupe traité au moyen d’Accrufer, une différence cliniquement importante dans la concentration d’hémoglobine de 1 g/l par rapport au niveau de référence. De même, on a observé, au cours de la période de prolongation ouverte (de la 12^e à la 16^e semaine), une variation de 1 g/l dans la concentration d’hémoglobine par rapport au niveau de référence dans le groupe traité à l’aide d’un placebo après le passage à Accrufer. La légère augmentation de la concentration d’hémoglobine était apparente à la 24^e semaine, avec seulement de légères augmentations observées par la suite (niveaux d’hémoglobine entre 13,57 g/dl et 13,95 g/dl). On a observé une tendance similaire dans le groupe traité à l’aide d’un placebo après le passage à Accrufer (pour atteindre une concentration maximale d’hémoglobine après trois mois d’administration, avec de légères variations par la suite). Cependant, bien qu’encore dans l’intervalle normal, les concentrations d’hémoglobine étaient plus basses dans ce groupe tout au long de l’étude. Les données semblent appuyer la durée recommandée du traitement de 12 semaines ou plus longtemps si nécessaire. Les résultats de l’analyse des sous‑groupes ont démontré que l’effet du traitement était indépendant du sexe, de l’âge, de l’activité des maladies intestinales inflammatoires (fondée sur le Crohn’s Disease Activity Index, CDAI), de l’usage d’inhibiteurs de la pompe à protons, d’agents anti‑facteur de nécrose tumorale et d’acide acétylsalicylique. On a démontré l’effet du traitement dans les sous‑populations atteintes de la maladie de Crohn et de la colite ulcéreuse. L’objectif de l’étude a été atteint; on a démontré l’efficacité d’Accrufer administré par voie orale par rapport au placebo pour le traitement de l’anémie ferriprive chez les patients atteints de maladies intestinales inflammatoires quiescentes pour lesquelles les préparations orales à base de fer se sont révélées inefficaces ou ne peuvent pas être utilisées. Dans l’ensemble, les données probantes des études cliniques soutiennent l’efficacité d’Accrufer chez les patients atteints de maladies intestinales inflammatoires pour lesquelles un traitement au moyen de préparations orales à base de fer s’est révélé inefficace.

Les niveaux moyens de ferritine dans le groupe traité au moyen d’Accrufer ont augmenté régulièrement, passant de 8,6 mcg/l (écart type [ET] de 6,77) au niveau de référence à 26,0 mcg/l (ET de 30,57) à la 12^e semaine, démontrant ainsi une amélioration moyenne globale de 17,3 mcg/l. La valeur de ferritine dans le groupe traité au moyen d’Accrufer a continué d’augmenter régulièrement tout au long de l’étude, tandis que les niveaux moyens de ferritine dans le groupe traité à l’aide d’un placebo ont démontré un changement moyen global de 1,2 mcg/l à la 12^e semaine par rapport au niveau de référence. Dans l’ensemble, les indices de fer moyens (ferritine, fer, transferrine, récepteur de la transferrine, capacité totale de fixation du fer et saturation de la transferrine) dans le groupe traité au moyen d’Accrufer se sont améliorés par rapport au niveau de référence au cours des 12 semaines de la phase à double insu de l’étude AEGIS 1/2. Inversement, dans l’ensemble, les indices ferreux moyens dans le groupe traité à l’aide d’un placebo sont demeurés largement inchangés pendant la même période.

Étude AEGIS 3

L’étude AEGIS 3 a fait participé 167 patients (âgés de 30 à 90 ans; 50 hommes, 117 femmes) atteints d’une insuffisance rénale chronique non dépendante de la dialyse, présentant des concentrations d’hémoglobine de référence allant de 8 g/dl à 11 g/dl, et des concentrations de ferritine < 25 mcg/l accompagnées d’un indice de saturation de la transferrine < 25 % ou des concentrations de ferritine < 500 mcg/l accompagnées d’une saturation de la transferrine < 15 %. Par rapport à l’étude AEGIS 1/2, les patients n’étaient pas tenus d’avoir eu un échec avec les préparations orales à base de fer pour être éligibles à cette étude. L’objectif principal de cette étude était d’évaluer l’efficacité d’Accrufer par voie orale par rapport au placebo pour le traitement de l’anémie ferriprive chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique. Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit 30 mg d’Accrufer deux fois par jour, soit un contrôle par placebo pendant 16 semaines. Au cours de la phase ouverte de l’étude, les patients ont été autorisés à continuer de prendre Accrufer ou à passer du placebo à Accrufer après 16 semaines pour un total de 36 semaines. Le principal paramètre d’efficacité dans l’étude AEGIS 3 a été le changement moyen de la concentration de l’hémoglobine du niveau de référence jusqu’à la 16^e semaine. À la 16^e semaine, la variation moyenne des MC de la concentration d’hémoglobine par rapport au niveau de référence était de 0,50 g/dl dans le groupe traité au moyen d’Accrufer et de 0,02 g/dl dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. On a observé une augmentation statistiquement importante de la concentration d’hémoglobine du niveau de référence à la 16^e semaine dans le groupe traité au moyen d’Accrufer par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo (la différence entre la moyenne des changements estimés pour Accrufer par rapport au placebo était de 0,52 g/dl [p = 0,0149]).

Les paramètres secondaires (non contrôlés par multiplicité) ont soutenu les résultats d’efficacité primaires. L’analyse des répondants des concentrations d’hémoglobine à la 16^e semaine a indiqué que 22 patients (19,8 %) avaient une augmentation de l’hémoglobine ≥ 1 g/dl par rapport au niveau de référence dans le groupe traité au moyen d’Accrufer, comparé à cinq patients (8,9 %) dans le groupe traité à l’aide d’un placebo; sept patients (6,3 %) présentaient une augmentation de l’hémoglobine ≥ 2 g/dl par rapport à la référence dans le groupe traité au moyen d’Accrufer, comparativement à aucun dans le groupe traité à l’aide d’un placebo et 30 patients (27,0 %) présentaient des mesures de concentration d’hémoglobine ≥ 11 g/dl dans le groupe traité au moyen d’Accrufer, comparativement à sept patients (12,5 %) dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Les résultats ont indiqué que, numériquement, plus de patients du groupe traité au moyen d’Accrufer ont atteint une augmentation cliniquement pertinente de la concentration d’hémoglobine à la 16^e semaine que dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. De même, numériquement, plus de patients du groupe traité au moyen d’Accrufer ont atteint une normalisation des niveaux d’hémoglobine à la 16^e semaine que ceux dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Le changement moyen des MC estimé de la concentration de ferritine du niveau de référence et la 16^e semaine, avec la dernière observation reportée, était de 25,42 mcg/l pour le groupe traité au moyen d’Accrufer et de -7,23 mcg/l pour le groupe traité à l’aide d’un placebo.

En plus des études pivot de phase III, le promoteur a présenté une étude non pivot de phase IIIb (l’étude FERRIC MALTOL‑01‑304), qui était une étude de non‑infériorité multicentrique ouverte, randomisée et contrôlée visant à comparer l’efficacité d’Accrufer à celle du fer intraveineux pour le traitement et l’entretien de l’anémie ferriprive chez 250 patients atteints de maladies intestinales inflammatoires. Le principal paramètre d’efficacité était la proportion de patients atteignant soit une augmentation de la concentration d’hémoglobine de 2 g/dl, soit une normalisation de la concentration d’hémoglobine à la 12^e semaine (c’est‑à‑dire ≥ 12 g/dl pour les femmes, ≥ 13 g/dl pour les hommes). Les résultats ont démontré qu’il y avait une augmentation plus importante de la concentration d’hémoglobine chez les patients recevant quotidiennement du fer par voie intraveineuse par rapport à ceux recevant 30 mg d’Accrufer deux fois par jour. La marge de non‑infériorité n’a pas été atteinte. Par conséquent, le principal paramètre n’a pas été atteint.

Dans l’ensemble, les données des trois études pivots ont démontré que le traitement au moyen d’Accrufer était efficace chez les patients présentant une étiologie multifactorielle complexe pour l’anémie ferriprive (c’est‑à‑dire les patients atteints d’insuffisance rénale chronique et de maladies intestinales inflammatoires). De plus, les données des études ont démontré que le traitement au moyen d’Accrufer est efficace en tant que traitement de deuxième intention pour l’anémie ferriprive chez les patients qui ne répondent pas ou qui sont intolérants à d’autres préparations orales à base de fer. Lorsque les patients atteints d’anémie ferriprive ne répondent pas aux autres préparations orales à base de fer ou ne les tolèrent pas, leur anémie peut s’aggraver. Chez les patients dont le traitement de l’anémie ferriprive est intolérable et/ou insuffisamment efficace, un praticien déterminerait s’il faut des traitements plus efficaces et une intervention d’un praticien serait nécessaire pour appuyer la gestion des thérapies qui ont échoué. En outre, toutes les populations étudiées peuvent être considérées comme étant dans le pire scénario en ce qui a trait au traitement de l’anémie ferriprive. Chez les patients atteints de maladies intestinales inflammatoires, il est possible que l’absorption du fer dans le tractus gastro‑intestinal soit affectée de manière négative en raison de l’inflammation chronique, ce qui entraîne l’activation de voies inhibitrices du fer (p. ex., l’hepcidine). De même, on pense que les patients atteints d’une insuffisance rénale chronique ont également une réduction de l’absorption du fer par voie orale en raison de l’inflammation.

Bien que l’ingrédient médicinal dans le produit médicamenteux Accrufer soit le maltol ferrique, la fraction active est le fer ferrique. Le maltol ferrique n’est pas intact lorsqu’il est absorbé dans la circulation systémique, mais il constitue une nouvelle façon de délivrer la fraction active établie, le fer ferrique, qui est absorbé par le tractus gastro‑intestinal selon le même mécanisme utilisé pour absorber le fer ferrique alimentaire. En tenant compte de la pharmacocinétique du maltol ferrique et du métabolisme du fer en général, l’absorption du fer chez les patients atteints d’anémie ferriprive (qui ne répondent pas ou qui sont intolérants à d’autres préparations orales à base de fer), mais qui n’ont pas de maladies intestinales inflammatoires ou d’insuffisance rénale chronique serait donc au moins équivalente à celle établie dans ces études de phase III. Par conséquent, par extrapolation, s’il est prouvé qu’Accrufer est efficace dans la plupart des cas complexes d’anémie ferriprive, il n’y a aucune raison scientifique de croire que le produit ne serait pas efficace dans le traitement de l’anémie ferriprive chez d’autres populations de patients qui ne répondent pas ou qui sont intolérants à d’autres préparations orales à base de fer.

Ainsi, l’indication recommandée est le traitement de l’anémie ferriprive chez les adultes qui ne répondent pas ou qui sont intolérants à d’autres préparations orales à base de fer.

Indication

L'indication proposée par le promoteur	L'indication approuvée par Santé Canada
Accrufer (gélules de maltol ferrique) est indiqué chez les adultes pour le traitement de la carence en fer chez les patients qui sont traités de manière inadéquate au moyen d’autres préparations orales de fer ou qui ne les tolèrent pas.	Accrufer (capsules de maltol ferrique) est indiqué pour le traitement de l’anémie ferriprive chez les patients adultes qui ne répondent pas ou qui présentent une intolérance aux autres préparations orales à base de fer.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Accrufer approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d’innocuité d’Accrufer a été principalement caractérisé à partir des données provenant de 295 patients participant aux études pivot de phase III (les études AEGIS 1, AEGIS 2 et AEGIS 3; décrites dans la section Efficacité clinique), ainsi que de l’expérience après commercialisation provenant de 13 948 années‑patients d’exposition dans l’Union européenne, aux États‑Unis et dans d’autres pays.

Étude AEGIS 1/2

Dans l’étude AEGIS 1/2, 111 patients ont été traités au moyen de 30 mg d’Accrufer deux fois par jour (combinaison des parties à double insu et ouverte des études). La majorité des patients (88,2 %) ont été traités pendant plus de 12 semaines, tandis que 65 patients (58,6 %) ont été traités pendant 52 semaines ou plus.

La majorité des patients ont présenté des événements indésirables apparus en cours de traitements (EIT) qui étaient d’intensité légère ou modérée. Aucun patient n’est décédé pendant l’étude. Les EIT les plus fréquemment signalés au cours de la phase à double insu étaient des douleurs abdominales (huit patients [12,5 %] traités au moyen d’Accrufer par rapport à cinq patients [7,8 %] traités à l’aide d’un placebo), des diarrhées (six patients [9,4 %] par rapport à quatre [6,3 %]), de la constipation (cinq patients [7,8 %] par rapport à un [1,6 %]) et des hémorragies rectales (trois patients [4,7 %] par rapport à un [1,6 %]). Les cas de flatulence (quatre patients [6,3 %]), d’arthralgie (trois patients [4,7 %]) et d’inconfort abdominal (trois patients [4,7 %]) n’ont été signalés que par les patients traités au moyen d’Accrufer. Pendant la phase ouverte, les événements gastro‑intestinaux avaient tendance à être plus fréquents chez les personnes qui sont passées du placebo au traitement au moyen d’Accrufer par rapport à celles qui avaient reçu Accrufer pendant la phase à double insu. Le profil des événements indésirables observés au cours de la phase ouverte était comparable à celui du groupe traité au moyen d’Accrufer au cours de la phase à double insu.

Pendant la phase à double insu, l’événement indésirable le plus courant lié au médicament à l’étude, la douleur abdominale, est survenu chez cinq patients (7,8 %) du groupe traité au moyen d’Accrufer et chez quatre patients (6,3 %) du groupe traité à l’aide d’un placebo. D’autres événements indésirables liés au traitement plus courants étaient la constipation (quatre patients [6,3 %] par rapport à un [1,6 %]) et les flatulences (quatre patients [6,3 %] par rapport à 0). Tous les autres événements indésirables liés au médicament à l’étude sont survenus chez un (1,6 %) ou deux patients (3,1 %) dans chaque groupe de traitement.

Les EIT graves les plus fréquemment signalés au cours de la phase à double insu étaient des douleurs abdominales (cinq patients [7,8 %] par rapport à un [1,6 %]) et de la diarrhée (trois patients [4,7 %] par rapport à un [1,6 %]). On considère que les EIT graves de douleurs abdominales sont liés au médicament chez trois patients (4,7 %) du groupe traité au moyen d’Accrufer et chez un patient (1,6 %) du groupe recevant le placebo. On considère que la diarrhée grave est liée au médicament chez un patient (1,6 %) du groupe traité au moyen d’Accrufer.

Pendant la phase à double insu, les EIT ayant entraîné l’abandon du traitement dans le groupe traité au moyen d’Accrufer étaient la constipation (un événement), les hémorragies rectales (deux événements), les douleurs abdominales (un événement), la maladie de Crohn (un événement) et la diarrhée (un événement). Parmi ceux‑ci, on a évalué que la constipation, la diarrhée et les douleurs abdominales étaient liées au médicament. Tous les événements concernant la maladie de Crohn étaient une exacerbation de l’état existant. Dans le groupe recevant le placebo, les EIT qui ont entraîné l’abandon du médicament étaient des douleurs abdominales (deux événements, tous deux évalués comme étant liés au médicament à l’étude) et la maladie de Crohn (deux événements, tous deux évalués comme étant sans lien avec le médicament à l’étude).

Au cours de la phase ouverte, alors que tous les patients étaient traités au moyen de 30 mg d’Accrufer deux fois par jour pendant 52 semaines supplémentaires, il y a eu 12 événements qui ont entraîné l’abandon du traitement : quatre événements de diarrhée (y compris un événement de diarrhée hémorragique), tous évalués comme étant liés au traitement; trois événements d’exacerbation de la maladie de Crohn, tous évalués comme n’étant pas liés au traitement à l’étude; deux événements de douleur abdominale, tous évalués comme étant liés au traitement à l’étude; un événement d’hémorragie rectale qui n’est pas lié au traitement et un événement de flatulence lié au traitement.

Dans l’ensemble, la majorité des événements indésirables signalés dans l’étude étaient des événements gastro‑intestinaux, dont des douleurs abdominales, de la constipation, de la diarrhée et des flatulences qui étaient les plus courants et qui étaient signalés plus fréquemment dans le groupe traité au moyen d’Accrufer que dans le groupe traité à l’aide d’un placebo.

Étude AEGIS 3

Dans l’étude AEGIS 3, 167 patients ont reçu soit Accrufer (111 patients), soit un placebo (56 patients) pendant les deux périodes de traitement. La majorité des patients (91 patients [54,5 %]) ont été exposés à Accrufer (60 patients [54,1 %]) ou à un placebo (31 patients [55,4 %]) pendant une durée allant de 57 à 112 jours.

La majorité des EIT signalés au cours de l’étude étaient d’intensité légère à modérée. Deux patients sont décédés pendant la période de traitement à double insu de 16 semaines; un dans le groupe traité au moyen d’Accrufer et un dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. On évalue ces événements comme étant sans lien avec le médicament à l’étude.

Les EIT qui sont le plus fréquemment signalés dans le groupe traité au moyen d’Accrufer comparativement au groupe traité à l’aide d’un placebo au cours de la période de traitement à double insu de 16 semaines étaient la diarrhée (9,0 % par rapport à 8,9 %), la constipation (8,1 % par rapport à 3,6 %) et la décoloration des selles (7,2 % par rapport à 1,8 %).

Les événements indésirables liés au médicament les plus fréquemment signalés dans le groupe traité au moyen d’Accrufer comparativement au groupe traité à l’aide d’un placebo au cours de la période de traitement à double insu de 16 semaines étaient la diarrhée (six patients [5,4 %] par rapport à deux [3,6 %]), la décoloration des selles (sept patients [6,3 %] par rapport à un [1,8 %]), les flatulences (quatre patients [3,6 %] par rapport à 0), les nausées (trois patients [2,7 %] par rapport à un [1,8 %]), la constipation (trois patients [2,7 %] par rapport à 0) et les vomissements (trois patients [2,7 %] par rapport à 0).

On a signalé des événements indésirables graves (EIG) chez 23 patients (20,7 %) du groupe traité au moyen d’Accrufer et chez 12 patients (21,4 %) du groupe traité à l’aide d’un placebo. On n’a signalé aucun EIG lié au traitement dans les groupes de traitement.

Au cours de la période de traitement à double insu de 16 semaines, on a retiré le médicament à l’étude à 12 patients (7,2 %) : sept patients (6,3 %) du groupe traité au moyen d’Accrufer et cinq patients (8,9 %) du groupe traité à l’aide d’un placebo. Seuls trois patients ont eu des événements indésirables liés au médicament à l’étude qui ont entraîné l’abandon : un patient dans le groupe traité au moyen d’Accrufer a eu des événements indésirables liés au médicament consistant en des nausées et des vomissements; un patient dans le groupe traité au moyen d’Accrufer a présenté des événements indésirables liés au médicament consistant en de la diarrhée, des nausées et des vomissements; et un patient dans le groupe traité à l’aide d’un placebo a présenté des événements indésirables liés au médicament consistant en de l’asthénie et des étourdissements.

Dans la phase ouverte, les événements indésirables les plus fréquemment signalés étaient l’insuffisance cardiaque congestive (trois patients [2,4 %] : un patient provenant du groupe traité au moyen d’Accrufer et deux patients provenant du groupe traité à l’aide d’un placebo) et une lésion rénale aiguë (trois patients [2,4 %] : un patient provenant du groupe traité au moyen d’Accrufer et deux patients provenant du groupe traité à l’aide d’un placebo).

Similaire à l’étude AEGIS 1/2, la majorité des événements indésirables signalés au cours de l’étude AEGIS 3 étaient d’origine gastro‑intestinale. Cependant, bien que l’événement indésirable le plus fréquemment signalé dans cette population à l’étude était la constipation et la diarrhée, les flatulences et la décoloration des selles, l’événement indésirable le plus fréquemment signalé dans l’étude AEGIS 1/2 était la douleur abdominale. C’est une distinction importante qui ne soutient pas le regroupement des résultats d’innocuité de ces études cliniques en raison d’un risque de sous‑déclaration de l’événement le plus important se produisant dans différentes populations à l’étude. Cette distinction est présentée dans la monographie de produit d’Accrufer.

Dans la population combinée d’innocuité des phases à double insu des études AEGIS 1/2 et AEGIS 3, les EIG les plus fréquemment signalés chez les patients du groupe traité au moyen d’Accrufer étaient la diarrhée (16 patients [9,1 %]), la constipation (14 patients [8,0 %]), les nausées (neuf patients [5,1 %]), les douleurs abdominales (neuf patients [5,1 %]) et les flatulences (neuf patients [5,1 %]). La fréquence de ces événements était plus élevée dans le groupe traité au moyen d’Accrufer par rapport à celle du groupe combiné traité à l’aide d’un placebo. De même, la fréquence des saignements rectaux était plus élevée dans le groupe traité au moyen d’Accrufer (quatre patients [2,3 %]) par rapport au groupe combiné traité à l’aide d’un placebo (un patient [0,8 %]).

Il convient de noter que les principales études cliniques n’incluaient pas de groupe à comparateur actif. Par conséquent, le profil d’innocuité d’Accrufer ne pouvait pas être comparé à celui d’autres préparations orales à base de fer.

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité d’Accrufer est acceptable. La majorité des événements indésirables étaient légers à modérés. Des mises en garde et des précautions appropriées sont présentes dans la monographie de produit approuvée d’Accrufer pour répondre aux préoccupations d’innocuité cernées.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Accrufer approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Les données non cliniques comprenaient une étude pharmacocinétique in vitro d’interaction entre les médicaments, des études toxicologiques pour le maltol ferrique et le maltol, ainsi que des sources bibliographiques.

Dans l’ensemble, les études non cliniques n’ont pas démontré que le fer libéré à partir du maltol ferrique administré par voie orale diffère de l’activité pharmacologique du fer dans les préparations existantes contenant du fer, y compris les sels ferreux. L’absorption du fer provenant du maltol ferrique et son métabolisme ultérieur utilisent les processus physiologiques participant à l’absorption du fer alimentaire et provenant de suppléments. Il n’y a pas de nouveau mécanisme d’action pour le maltol ferrique par rapport aux préparations orales existantes à base de sulfate ferreux. Les données disponibles indiquent que le maltol ferrique est un complexe soluble et chimiquement stable de fer ferrique et de maltol agissant par voie orale comme étant un système de livraison du fer aux entérocytes duodénaux. Dans l’ensemble, la toxicologie du fer et du maltol peut être considérée séparément d’un point de vue systémique.

Le fer qui est libéré du complexe de maltol ferrique pour être livré aux entérocytes intestinaux a des interactions médicamenteuses pharmacodynamiques bien établies. Par conséquent, il n’était pas strictement nécessaire de réaliser des études d’interactions médicamenteuses pharmacocinétiques. On a signalé des interactions médicamenteuses entre le fer et les médicaments d’importance clinique avec de nombreuses thérapies concomitantes en raison de la formation de complexes de fer et de médicaments par chélation ou liaison du fer par le deuxième médicament. On a déposé une étude d’interaction entre les médicaments comprenant 11 études de liaison in vitro pour évaluer la capacité potentielle du maltol ferrique à se lier aux médicaments oraux concomitants couramment utilisés. Les interactions pharmacocinétiques entre les médicaments sont présentées de manière adéquate dans la monographie de produit d’Accrufer. On n’a pas présenté les données de pharmacologie non clinique, pharmacodynamiques et pharmacocinétiques avec l’ensemble de données non cliniques ni incluses dans la monographie de produit d’Accrufer.

On n’a présenté aucune étude de toxicologie aiguë avec le maltol ferrique. Cependant, deux références bibliographiques ont établi que la dose létale (DL₅₀) du maltol était de 550 mg/kg pour les souris femelles, de 848 mg/kg pour les souris mâles, de 1 410 mg/kg pour les cobayes mâles et de 1 440 mg/kg pour les rats mâles.

Les études à doses répétées effectuées avec du maltol ferrique (uniquement chez les chiens) et du maltol (rats, souris et chiens) n’ont révélé aucun problème d’innocuité pour la posologie et l’indication proposées pour Accrufer chez l’humain lorsqu’il est administré par voie orale à des doses maximales de 500 mg/kg/jour chez les chiens et de 400 mg/kg/jour chez les rongeurs. La dose sans effet nocif observé (DSENO) pour le maltol ferrique chez les chiens beagles était de 125 mg/kg/jour, ce qui offrait des marges d’innocuité d’environ 10 fois la dose équivalente chez l’humain basée sur la surface corporelle et de 300 mg/kg/jour pour le maltol chez les chiens beagles, ce qui offrait des marges d’innocuité d’environ 25 fois la dose équivalente chez l’humain. Chez les chiens, des vomissements intermittents dépendants de la dose sont survenus dans les groupes de doses intermédiaires et élevées (c’est‑à‑dire de 250 et de 500 mg/kg/jour) entre 2,6 et six heures après l’administration de la dose et ont eu la plus forte incidence dans le groupe à haute dose en l’absence d’autres effets gastro‑intestinaux importants. Cela était associé à une réduction de la consommation alimentaire et à une prise de poids. La consommation de maltol ferrique a entraîné une augmentation des poids du foie, des reins, des glandes surrénales, de la thyroïde et de la rate. Les augmentations du poids des organes étaient différentes selon les groupes de doses et les sexes. Le groupe recevant la dose moyenne (250 mg/kg) avait une augmentation du poids du foie, des reins et de la rate, tandis que le groupe à faible dose (125 mg/kg) avait seulement une augmentation du poids du foie à la fin de l’étude, sans autres effets notables. Chez les rats et les souris, la DSENO pour le maltol était de 400 mg/kg/jour, sans autres effets toxiques notables liés au traitement.

Le maltol ferrique s’est révélé être mutagène au cours de l’épreuve in vitro de mutation inverse bactérienne (test d’Ames) en l’absence et en présence d’activation métabolique. Le maltol s’est également révélé être mutagène au cours du test d’Ames. Le maltol ferrique et le maltol ont seulement induit des mutations aux concentrations d’épreuves plus élevées. Le maltol ferrique a donné des réponses positives à la fois en l’absence et en présence d’activation métabolique à des concentrations supérieures à 1 700 mcg/plaquette, tandis que le maltol ne s’est révélé positif que pour l’activité mutagène à > 5 000 mcg/plaquette en l’absence d’activation métabolique. Le maltol a également augmenté la formation de micronoyaux dans une épreuve in vivo de clastogénicité chez les souris lorsqu’il était administré par injection intrapéritonéale (et non administré par voie orale comme voie d’administration prévue chez l’humain) à la dose élevée (c’est‑à‑dire 774 mg/kg) 24 heures après l’administration de l’article testé. Il n’y avait aucune donnée probante d’induction de micronoyaux à la 48^e heure ou à la 72^e heure à la dose élevée ou aux deux autres doses plus faibles testées. Cependant, le maltol n’était pas cancérigène dans une étude de 18 mois effectuée chez les souris à des doses allant jusqu’à 400 mg/kg (environ cinq fois la dose quotidienne humaine) ou dans une étude de deux ans effectuée chez les rats à des doses allant jusqu’à 400 mg/kg (environ 10 fois la dose quotidienne humaine). D’après les données actuellement disponibles, le potentiel carcinogène du maltol ferrique lorsqu’il est administré par voie orale pour traiter l’anémie ferriprive (30 mg de maltol ferrique deux fois par jour) semble être faible. De plus, le maltol absorbé est rapidement conjugué à l’acide glucuronique et excrété dans l’urine; il est donc peu probable que l’activité mutagène du maltol soit préoccupante d’un point de vue toxicologique chez l’humain lorsqu’il est administré par voie orale selon les recommandations posologiques.

On n’a effectué aucune étude sur la reproduction et le développement effectuée au moyen du maltol ferrique. L’exposition chronique au maltol n’a pas eu d’incidence sur la fertilité ni la capacité de reproduction des rats. L’exposition chronique au maltol à des doses allant jusqu’à 400 mg/kg/jour n’a pas eu d’incidence sur le taux de copulation, le comportement lié à l’accouplement, l’indice d’accouplement, l’indice de fertilité, la gestation, la mise bas ou la lactation chez les rats. On n’a présenté aucune étude sur de jeunes animaux pour le maltol ferrique ou le maltol.

La monographie de produit d’Accrufer présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue d’Accrufer, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Accrufer approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L'information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) d’Accrufer montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études de développement pharmaceutique et d’appui appropriées ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).

Les limites d’impuretés proposées liées aux médicaments ont été suffisamment qualifiées (p. ex., elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (l'ICH) et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques, selon le cas.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues.

L’un des excipients du produit médicamenteux, le lactose monohydraté, est d’origine animale. Plusieurs composants d’emballage peuvent utiliser de petites quantités de suif d’origine animale ou d’autres substances d’origine bovine pendant la fabrication. Toutes les matières d’origine animale sont conformes à la note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire (EMEA/410/01 Révision 3). Des lettres de certification à l'appui de ces allégations ont été fournies par le promoteur.