Sommaire des motifs de décision portant sur Adheroza

Adheroza (trastuzumab, appelé HLX02) a été développé comme médicament biosimilaire de Herceptin (trastuzumab), le médicament biologique de référence. Le poids des preuves de la similarité entre un médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence est fourni par des études structurelles et fonctionnelles. Les médicaments biosimilaires sont fabriqués selon les mêmes normes réglementaires que les autres médicaments biologiques. En plus d’un ensemble typique de données sur la chimie et la fabrication soumis pour un nouveau médicament biologique normalisé, les présentations de médicaments biosimilaires comprennent des données complètes démontrant les similarités avec le médicament biologique de référence.

Études comparatives structurelles et fonctionnelles

On a effectué des études comparatives structurelles et fonctionnelles afin de comparer les propriétés physicochimiques et biologiques d’Adheroza et d’Herceptin autorisé dans l’Union européenne (ci‑après dénommé EU‑Herceptin). Aux fins de la présente présentation de drogue, Santé Canada a considéré EU-Herceptin comme un substitut approprié pour Herceptin autorisé au Canada, car il satisfaisait à toutes les exigences relatives à un médicament biologique de référence non canadien stipulées dans la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Les résultats des études de biosimilarité démontrent que les structures primaires et supérieures d’Adheroza et d’EU‑Herceptin sont très similaires et cohérentes avec les résultats prévus pour une molécule d’immunoglobuline G (IgG). Les profils de pureté étaient également très similaires entre Adheroza et le médicament de référence, et on n’a détecté aucune nouvelle impureté dans Adheroza. L’analyse de la glycosylation N‑terminale a démontré une similarité dans le type et l’abondance des variants de glycoformes. Les différences mineures observées dans la sialylation et l’afucosylation ne sont pas censées avoir une pertinence clinique, ce qui est également soutenu par les résultats des études d’activité biologique. La comparaison des épreuves fonctionnelles et des épreuves de liaison aux récepteurs a démontré une activité biologique et des caractéristiques immunologiques comparables entre Adheroza et EU‑Herceptin. On a obtenu des résultats très similaires à partir des épreuves de liaison au récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), des épreuves d’anti‑prolifération et des épreuves de cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps soutiennent un mécanisme d’action comparable. Les études de dégradation forcée indiquent qu’Adheroza et EU‑Herceptin ont des voies de dégradation très similaires.

Collectivement, ces résultats suggèrent qu’Adheroza est très semblable à EU‑Herceptin et soutiennent les exigences de qualité pour qu’Adheroza soit considéré comme un médicament biosimilaire à Herceptin.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

L’ingrédient médicinal dans Adheroza, le trastuzumab (HLX02), est un anticorps monoclonal de l’immunoglobuline humaine G1 kappa (IgG1κ) qui cible le domaine extracellulaire de HER2. Le trastuzumab se lie à la protéine HER2 à la surface des cellules cancéreuses et inhibe leur prolifération et leur survie.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le trastuzumab (HLX02) présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique souhaitées.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d’impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies et acceptables. En outre, une évaluation des risques liés à la présence d’impuretés de nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Le risque de formation ou d’introduction de nitrosamines pendant les processus de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux est considéré comme négligeable ou faible; par conséquent, aucun essai de confirmation n’est requis.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

La substance médicamenteuse d’Adheroza est produite à l’aide d’un système d’expression cellulaire de mammifères (une lignée cellulaire d’ovaire de hamster chinois [CHO] qui est génétiquement modifiée pour exprimer la protéine).

Le processus de fabrication en amont de la substance médicamenteuse comprend la décongélation d’une seule fiole de la banque de cellules de travail, une série d’étapes d’expansion cellulaire, la culture cellulaire dans un bioréacteur de production et la filtration profonde de la récolte de la culture cellulaire. Dans le processus en aval, la protéine présente dans le liquide de culture cellulaire clarifié est purifiée au moyen d’étapes de chromatographie, d’une inactivation virale et d’une filtration virale. On utilise une étape d’ultrafiltration et de diafiltration pour concentrer la protéine et la placer dans la solution tampon. La substance médicamenteuse formulée subit ensuite une filtration de réduction de la charge biochimique, est versée dans des récipients et est entreposée à une température de -40±5 °C.

Le processus de fabrication du produit médicamenteux consiste à décongeler, à mélanger et à filtrer stérilement la substance médicamenteuse, puis à remplir stérilement des fioles en verre, à effectuer la lyophilisation, le bouchonnage, l’inspection visuelle et l’étiquetage. Le produit pharmaceutique lyophilisé est entreposé à une température allant de 2 °C à 8 °C.

Adheroza est disponible en deux concentrations : 150 mg de trastuzumab par fiole et 420 mg de trastuzumab par fiole. Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans Adheroza n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. La compatibilité du trastuzumab avec les excipients est confirmée par les données de stabilité fournies.

La stratégie de contrôle des processus de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux était fondée sur l’évaluation des risques, les études de caractérisation des procédés et les données historiques. On a justifié de manière appropriée les plages d’exploitation des paramètres du processus et les critères d’acceptation des contrôles en cours de processus. La validation des processus, effectuée à l’échelle commerciale prévue, a démontré que les processus de fabrication sont capables de produire de façon constante la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux qui respectent les attributs de qualité et les caractéristiques prédéfinies.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Les spécifications de libération et de stabilité pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été établies et justifiées de manière appropriée. Les méthodes analytiques utilisées pour l’essai de libération et de stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux ont été validées avec succès conformément aux lignes directrices pertinentes.

Adheroza est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 48 mois à 2 °C à 8 °C pour le produit médicamenteux, lorsqu’il est protégé de la lumière, est considérée comme acceptable.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été démontrée au moyen d’études sur la stabilité et d’études sur les substances libérables et extraites.

Installations et équipement

Une analyse approfondie de la documentation et des renseignements associés de la Food and Drug Administration des États‑Unis et de l’Agence européenne des médicaments a suggéré qu’une évaluation sur place des sites de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux ou d’autres stratégies d’atténuation des risques n’étaient pas justifiées pour soutenir l’examen de la présentation.

L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Les sites de fabrication sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Des mesures de contrôle adéquates sont incorporées dans le processus de fabrication d’Adheroza pour prévenir la contamination et maintenir le contrôle microbien.

Aucune matière première d’origine humaine ou animale n’est directement utilisée dans le procédé de fabrication, à l’exception de la lignée cellulaire dérivée de CHO. Des informations pertinentes ont été fournies pour démontrer la sécurité des matières d’origine animale utilisées pendant le développement de la lignée cellulaire en ce qui concerne les risques d’introduction d’agents d’encéphalopathie spongiforme transmissible.

Des tests approfondis de la banque de cellules maîtresses, de la banque de cellules de travail et du vrac non transformé sont effectués pour confirmer que le substrat cellulaire et les matières premières nécessaires au procédé de fabrication de la substance médicamenteuse sont exempts d’agents adventices détectables (bactéries, champignons, mycoplasmes et virus). Le processus de culture cellulaire comprend des tests en cours pour surveiller la présence de charge biologique, d’endotoxines, de mycoplasmes et de virus. Des études de clairance virale à échelle réduite démontrent que le processus de purification en aval est capable d’inactiver ou d’éliminer des virus modèles ayant un large éventail de propriétés biochimiques et biophysiques.

Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d’origine animale ou humaine.

En ce qui concerne les médicaments biosimilaires, le degré de similarité au médicament biologique de référence sur le plan de la qualité détermine la portée et l’étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles.

Selon la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires, lorsque la similitude est bien établie par des études structurales et fonctionnelles et que des études mécanistiques in vitro poussées indiquent une similitude, il peut ne pas être nécessaire de procéder à des non-études cliniques in vivo.

Néanmoins, le promoteur a réalisé des études pharmacodynamiques, pharmacocinétiques et de toxicité comparatives in vivo pour démontrer la similitude entre Adheroza (trastuzumab, également appelé HLX02) et Herceptin.

Le trastuzumab (HLX02) et Herceptin ont démontré des effets inhibiteurs similaires sur les tumeurs transplantées (dans des modèles de xénogreffe animale), ont démontré une réactivité croisée comparable dans les tissus animaux et humains, et ont présenté des profils pharmacocinétiques et toxicocinétiques similaires.

Dans l’ensemble, les résultats non cliniques confirment la similitude entre Adheroza et Herceptin.

L’objectif du programme clinique d’un médicament biosimilaire est de démontrer qu’il n’existe aucune différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d’un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l’étendue des données cliniques requises. Le programme d’études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles.

Pharmacocinétique comparative

On a démontré la similarité pharmacocinétique d’Adheroza, de Herceptin autorisé dans l’Union européenne (désigné ci‑après comme EU‑Herceptin) et de Herceptin autorisé aux États‑Unis (désigné ci‑après comme US‑Herceptin) au cours de l’étude de phase I HLX02‑HV01 (partie 2) effectuée chez des hommes en bonne santé. Aux fins de la présente présentation de drogue, Santé Canada a considéré EU-Herceptin comme un substitut approprié pour Herceptin autorisé au Canada, car il satisfaisait à toutes les exigences relatives à un médicament biologique de référence non canadien stipulées dans la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Dans la partie 2 de l’étude HLX02‑HV01, 111 hommes en bonne santé ont été répartis aléatoirement pour recevoir une dose unique de 6 mg/kg du médicament assigné, administré par perfusion intraveineuse pendant 90 minutes. Pour chacune des trois comparaisons par paire (Adheroza par rapport à US‑Herceptin, Adheroza par rapport à EU‑Herceptin et US‑Herceptin par rapport à EU‑Herceptin), le rapport des moyennes géométriques de la concentration maximale observée (C_max) et les intervalles de confiance (IC) à 90 % des rapports des moyennes géométriques de la surface sous la courbe (SSC) de concentration entre le moment de l’administration de la dose et le moment de la dernière concentration quantifiable (SSC_dernière) se situaient dans les marges de biodisponibilité pharmacocinétique comparatives de 80,0 % à 125,0 %, comme le précise la ligne directrice de Santé Canada : Normes en matière d’études de biodisponibilité comparatives : Formes pharmaceutiques de médicaments à effets systémiques, 2018). Plus précisément, pour la comparaison pharmacocinétique d’Adheroza par rapport à EU‑Herceptin, le rapport des moyennes géométriques pour la C_max était de 97,8 % et l’IC à 90 % de la moyenne relative pour la SSC_dernière était de 80,4 % à 91,1 %.

Efficacité comparative

On a évalué l’efficacité comparative d’Adheroza et d’EU-Herceptin au cours d’une étude de phase III multicentrique, à double insu et randomisée (étude HLX02‑BC01) effectuée chez des patients atteints d’un cancer du sein métastatique récurrent ou non traité précédemment qui est positif pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Les patients ont été répartis aléatoirement (rapport de 1:1) pour recevoir soit Adheroza (324 patients), soit EU‑Herceptin (325 patients) en combinaison avec du docétaxel. Adheroza ou EU‑Herceptin a été administré par voie intraveineuse sous forme de dose d’attaque de 8 mg/kg le premier jour du premier cycle, suivie d’une dose de 6 mg/kg toutes les trois semaines pendant un maximum de 12 mois. La stratification des patients était fondée sur le statut des récepteurs hormonaux du cancer (récepteur des œstrogènes et récepteur de la progestérone), le traitement d’appoint ou néoadjuvant préalable à l’aide de Herceptin, et l’origine ethnique (asiatique et non asiatique).

Le critère principal d’efficacité de l’étude était le taux de réponse global jusqu’à la 24^e semaine (TRG_semaine24), calculé comme étant la proportion de patients ayant obtenu une meilleure réponse complète ou partielle depuis la première évaluation jusqu’à la 24^e semaine. On a déterminé le TRG_semaine24 en fonction d’un examen par imagerie centrale de la réponse tumorale conformément aux Critères d’évaluation de la réponse des tumeurs solides (RECIST; version 1.1). On pourrait déclarer l’équivalence en ce qui a trait au critère d’efficacité principal si l’IC bilatéral à 95 % de la différence de risque dans le TRG_semaine24 entre les deux traitements (groupe traité au moyen d’Adheroza moins groupe traité à l’aide d’EU‑Herceptin) était entièrement contenu à l’intérieur des marges d’équivalence prédéfinies allant de -13,5 % à 13,5 %.

Dans la population en intention de traiter, le TRG_semaine24 était de 71,3 % dans le groupe traité au moyen d’Adheroza et de 71,4 % dans le groupe traité à l’aide d’Herceptin, et la différence de risque pour le TRG_semaine24 était de -0,1 % (IC à 95 % : -7,0 %, 6,9 %). L’IC à 95 % de la différence de risque pour le TRG_semaine24 était entièrement contenu dans les marges d’équivalence prédéfinies allant de -13,5 % à 13,5 %. On a fourni des résultats de soutien au cours d’une analyse ponctuelle supplémentaire qui a démontré que le risque relatif pour le TRG_semaine24 entre les deux groupes (groupe traité au moyen d’Adheroza par rapport au groupe traité à l’aide d’EU‑Herceptin) était de 0,999 et son IC à 95 % de 0,91 à 1,10 était entièrement contenu à dans des limites d’équivalence prédéfinies allant de 0,808 à 1,237.

Innocuité et immunogénicité comparatives

On a fourni les données comparatives d’innocuité et d’immunogénicité pour Adheroza et Herceptin à partir de l’étude de phase III (étude HLX02‑BC01) chez des patients atteints d’un cancer du sein métastatique HER2‑positif, récurrent ou non traité précédemment, ainsi que de l’étude de phase I (étude HLX02‑HV01) chez des participants en bonne santé.

Dans les deux études, on n’a cerné aucun nouveau signal lié à l’innocuité dans les groupes traités au moyen d’Adheroza par rapport au profil d’innocuité connu d’Herceptin. Dans l’ensemble, on n’a observé aucune différence cliniquement significative dans le profil d’innocuité entre Adheroza et Herceptin.

Dans l’étude de phase I, on n’a détecté aucun anticorps anti‑médicaments (AAM) dans aucun des groupes de traitement après une seule dose par voie intraveineuse du médicament assigné (Adheroza, EU‑Herceptin ou US‑Herceptin). Au cours de l’étude de phase III, deux patients (0,6 %) de chaque groupe de traitement (Adheroza et EU‑Herceptin) ont développé des AAM apparus en cours de traitements et des AAM neutralisants, ce qui est conforme à la faible immunogénicité connue d’Herceptin. En matière d’immunogénicité, il n’y avait aucune différence cliniquement significative entre Adheroza et Herceptin.

Selon les données fournies, les profils d’innocuité et d’immunogénicité d’Adheroza sont considérés comme étant comparables à ceux du médicament biologique de référence Herceptin. Comme pour Herceptin, des mises en garde et des précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit d’Adheroza pour répondre aux préoccupations en matière d’innocuité. Un encadré Mises en garde et précautions importantes a été inclus dans la monographie de produit d’Adheroza, comme dans la monographie de produit de Herceptin. Ils mettent en évidence le risque d’erreurs de médicaments entre Adheroza (trastuzumab) et Kadcyla (trastuzumab emtansine) ainsi que les risques de cardiotoxicité, de réactions liées à la perfusion, de toxicité pulmonaire et de toxicité embryofœtale. La section sur les réactions indésirables de la monographie de produit d’Adheroza est fondée sur l’expérience clinique avec Herceptin.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit d’Adheroza approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Indications

Dans le cadre de la présente présentation de drogue, le promoteur a demandé l’autorisation d’Adheroza pour toutes des indications qui sont actuellement autorisées pour Herceptin.

La similarité entre Adheroza et Herceptin a été établie conformément à la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de similarité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d’appliquer au médicament biosimilaire les renseignements relatifs à l’innocuité et à l’efficacité du médicament biologique de référence, ce qui fait en sorte qu’il n’est pas nécessaire de recourir à des études cliniques pour valider chacune des indications.

Compte tenu de l’ensemble des données probantes présentées, y compris les études comparatives structurelles et fonctionnelles, non cliniques et cliniques, Santé Canada a autorisé Adheroza pour les mêmes indications que celles du Herceptin (y compris les mises en garde pertinentes) comme suit :

Cancer du sein au stade précoce

Adheroza (trastuzumab) est indiqué dans le traitement du cancer du sein au stade précoce, en présence d’une surexpression de HER2 et d’un indice ECOG (Eastern Oncology Cooperative Group) de 0 à 1,

• à la suite d’une chirurgie ou d’une chimiothérapie;

• à la suite d’une chimiothérapie adjuvante composée de doxorubicine et de cyclophosphamide, en association avec le paclitaxel ou le docétaxel;

• en association avec une chimiothérapie adjuvante composée de docétaxel et de carboplatine.

Pour plus de renseignements sur les critères d’inclusion aux essais cliniques sur le trastuzumab dans le traitement du cancer du sein au stade précoce, d’après le système de classification TNM (tumeur, atteinte ganglionnaire, métastases), veuillez consulter la section 14.1 Essais cliniques par indication de la monographie de produit Adheroza.

D’après l’analyse des données de l’essai HERA, le bienfait du traitement adjuvant par le trastuzumab chez les patients à faible risque n’ayant pas reçu de chimiothérapie adjuvante n’a pas été établi.

Aucune étude comparative sur l’efficacité et l’innocuité n’a été effectuée entre les divers schémas chimiothérapeutiques (administration concomitante par rapport à séquentielle, avec anthracycline par rapport à sans anthracycline).

Cancer du sein métastatique

Adheroza est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique, en présence d’une surexpression de HER2.

On ignore les bienfaits du traitement par Adheroza chez les patients dont le degré de surexpression de HER2 est nul (degré de surexpression de HER2 de 0, comme défini par un test d’immunohistochimique [IHC] validé) ou faible (degré de surexpression de HER2 de 1+ comme défini par un test d’IHC validé, et le sous‑groupe de patients ayant un degré de surexpression de HER2 de 2+ comme défini par un test d’IHC validé, qui correspond à un score de 1+ dans la méthode expérimentale utilisée dans les essais cliniques) (voir la section Mises en garde et précautions : Sélection des patientes / Tests diagnostiques de la monographie de produit d’Adheroza).

Adheroza peut être administré en association avec le pertuzumab et le docétaxel pour le traitement de patients atteints d’un cancer du sein métastatique HER2+ n’ayant jamais reçu de traitement anti‑HER2 ou de chimiothérapie contre le cancer métastatique. Pour plus de renseignements sur l’emploi d’Adheroza en association avec le pertuzumab et le docétaxel, veuillez consulter la monographie de pertuzumab.

Cancer gastrique métastatique

Adheroza, en association avec la capécitabine ou le 5‑fluorouracile i.v. et le cisplatine, est indiqué dans le traitement des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique métastatique, HER2‑positif, n’ayant pas reçu de traitement anticancéreux préalable pour leur maladie métastatique.

Adheroza ne doit être administré qu’aux patients atteints d’un cancer gastrique métastatique en présence d’une surexpression de HER2 définie par un score IHC 2+ confirmé par hybridation in situ par fluorescence (FISH+), ou un score IHC 3+ déterminé par une méthode précise et validée.