Sommaire des motifs de décision portant sur Ayvakyt

Consultez la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l’autorisation d’Ayvakyt? pour plus de renseignements sur le processus d’examen de cette présentation.

Pharmacologie clinique

Avapritinib, l’ingrédient médicamenteux dans Ayvakyt, est un inhibiteur de la tyrosine kinase qui cible les kinases mutantes KIT D816V, le récepteur alpha du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRA) et les mutations du PDGFRA D842, et une multitude de kinases avec mutations sur les exons 11, 11/17 et 17 du gène KIT, à des concentrations inhibitrices médianes (CI50) inférieures à 28 nM dans des essais biochimiques. L’activation constitutive des récepteurs à activité tyrosine kinase KIT et PDGFRA intervient dans la pathogenèse de plusieurs cancers et de maladies hématologiques rares. Dans les essais cellulaires, l’avapritinib a inhibé l’autophosphorylation de KIT D816V et de PDGFRA D842V avec une CI50 de 4 nM et de 30 nM, respectivement, et était moins puissant contre le KIT de type sauvage. En outre, l’avapritinib a inhibé la prolifération dans les lignées cellulaires mutantes KIT, y compris une lignée cellulaire d’un mastocytome murin et une lignée cellulaire de mastocytes leucémiques humains. Avapritinib a également démontré une activité inhibitrice de la croissance dans un modèle de xénogreffe d’un mastocytome murin ayant une mutation de l’exon 17 du gène KIT.

La pharmacologie clinique de l’avapritinib par doses uniques et multiples a été étudiée chez des sujets en bonne santé et chez des patients atteints de tumeurs du stroma gastro-intestinal (TSGI) et de mastocytose systémique avancée (MSAv).

Les conclusions tirées des données recueillies lors des essais cliniques menés avec l’utilisation de capsules d’avapritinib peuvent être considérées comme applicables à la formulation en comprimés actuellement proposée pour le marché canadien, étant donné l’exposition comparable (la surface sous la courbe de concentration [SSC] et la concentration maximale [C_max]) démontrée entre les deux formulations dans une étude de transition. La proportionnalité de la dose d’exposition entre les comprimés de 400 mg et de 100 mg, et pour la plage de doses de 30 mg à 400 mg, démontrée dans les études pharmacocinétiques, montre que les résultats pharmacocinétiques des études menées avec les concentrations de 25 mg et de 100 mg peuvent être extrapolés aux autres concentrations proposées d’Ayvakyt qui n’ont pas été utilisées dans les études pivots d’innocuité et d’efficacité.

Les concentrations d’avapritinib à l’état d’équilibre ont été atteintes le jour 15 après une administration quotidienne à la dose recommandée de 200 mg, où la C_max moyenne géométrique était de 377 ng/ml (pourcentage de coefficient de variation [CV%] : 62 %), la SSC sur 24 heures (SSC_0-24) était de 6 600 h*ng/ml (CV% : 54 %), et le rapport de la clairance à la biodisponibilité (CL/F) était de 29,7 L/h (CV% : 104 %). Le temps médian jusqu’à la concentration maximale (T_max) était de 4,03 heures et la demi-vie (t_1/2) était de 39,4 heures. Le volume apparent de distribution (Vz/F) de l’avapritinib de 1 780 L (CV% : 36 %) indique une distribution étendue dans les tissus à partir du plasma.

Lorsque l’avapritinib était pris avec un repas, la C_max et la SSC ont augmenté de 59 % et de 29 %, respectivement, par rapport à sa prise à jeun. Par conséquent, il est recommandé de prendre Ayvakyt à jeun. Il est conseillé aux patients de ne pas manger pendant au moins 2 heures avant de prendre Ayvakyt et au moins 1 heure après avoir pris Ayvakyt.

L’avapritinib inchangé (49 %) et ses métabolites, M690 (35 %) et M499 (14 %), étaient les principaux composés circulants après une dose orale. M499 est actif sur le plan pharmacologique, mais comparé à l’avapritinib, ses énantiomères sont 10,5 et 3,1 fois moins puissants que l’avapritinib contre KIT D816V in vitro; il est donc peu probable qu’il contribue à l’efficacité à la dose recommandée.

L’excrétion fécale est la principale voie d’élimination de l’avapritinib, car 70 % de la dose radioactive a été retrouvée dans les selles et 18 % a été excrétée dans l’urine lors d’une étude de bilan de masse.

En ce qui concerne l’avapritinib non lié, les sujets atteints d’une insuffisance hépatique grave ayant pris une dose orale unique de 100 mg d’avapritinib ont présenté une augmentation moyenne de 61 % de la SSC du temps zéro à l’infini (SSC_0-inf), par rapport aux sujets en bonne santé. Selon l’analyse pharmacocinétique de la population, les expositions à l’avapritinib sont demeurées inchangées chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère ou modérée et aucun ajustement posologique n’est recommandé. On recommande de réduire la dose initiale de 200 mg à 100 mg une fois par jour pour les patients atteints d’une insuffisance hépatique grave.

Aucun ajustement posologique n’est recommandé pour les patients atteints d’une insuffisance rénale légère ou modérée, car leur clairance de l’avapritinib est restée inchangée selon la pharmacocinétique de la population. Les patients atteints d’une insuffisance rénale grave ou d’une insuffisance rénale en phase terminale n’ont pas été étudiés.

La co-administration d’un puissant inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 3A avec une dose unique de 200 mg d’avapritinib a augmenté la C_max de l’avapritinib de 38 % et la SSC_0-inf de 321 %. La modélisation pharmacocinétique fondée sur la physiologie montre une augmentation de 600 % de la SSC pendant l’intervalle posologique (SSC_tau) pour une dose quotidienne de 300 mg à l’état d’équilibre, et une augmentation de 205 % lorsque l’avapritinib est co-administré avec un inhibiteur modéré du CYP3A. La co-administration d’avapritinib avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A devrait être évitée. Si l’utilisation concomitante d’avapritinib avec un inhibiteur modéré du CYP3A ne peut être évitée, la dose initiale d’avapritinib devrait être réduite de 200 mg à 50 mg une fois par jour.

La co-administration d’un inducteur puissant du CYP3A avec une dose unique de 400 mg d’avapritinib a diminué la C_max de l’avapritinib de 74 % et la SSC_0-inf de 92 %. La modélisation pharmacocinétique fondée sur la physiologie montre une diminution de 62 % de la SSC_tau pour une dose quotidienne de 300 mg à l’état d’équilibre avec l’utilisation concomitante d’un inducteur modéré du CYP3A. La co-administration d’avapritinib avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A devrait être évitée.

De grandes augmentations moyennes dans l’intervalle QT corrigé (QTc) (> 20 ms) par rapport aux données de référence n’ont pas été prédites par l’analyse exposition-réponse pour la C_max moyenne à l’état d’équilibre (899 ng/ml) chez les patients atteints de TSGI recevant de l’avapritinib à une dose de 300 mg ou 400 mg une fois par jour.

Les analyses pharmacocinétiques de la population indiquent que l’âge, le poids corporel, la race et le genre n’ont aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’avapritinib.

Des relations significatives entre l’exposition et l’innocuité ont été observées pour certains paramètres d’innocuité où l’on prévoit qu’une exposition accrue présente un risque plus élevé de plusieurs événements indésirables (événements indésirables de grade ≥ 3, effet cognitif et œdème), tandis que des relations significatives entre l’exposition et l’efficacité ont également été observées pour certains paramètres d’efficacité (temps de réponse et temps jusqu’à la rémission complète).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Ayvakyt approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité d’Ayvakyt a été évaluée dans les études BLU-285-2101 et BLU-285-2202, deux études cliniques multicentriques à groupe unique évaluant l’efficacité, l’innocuité et la pharmacologie clinique de l’avapritinib chez les patients adultes atteints de MSAv, y compris la mastocytose systémique agressive (MSA), la mastocytose systémique avec un néoplasme hématologique associé (MS-ANH) ou la leucémie à mastocytes (LM).

Le paramètre principal d’efficacité de ces études était le taux de réponse objective (TRO) fondé sur les critères de réponse modifiés du Groupe de travail international de recherche et de traitement des néoplasmes myéloprolifératifs – Réseau de compétence européen sur la mastocytose (mIWG-MRT-ECNM) déterminés par le comité central d’évaluation de la réponse. La population d’analyse de l’efficacité primaire était composée de 88 patients ayant un diagnostic confirmé de MSAv selon la classification et les critères de diagnostic de l’Organisation mondiale de la Santé pour la mastocytose systémique. Treize de ces patients avaient une mastocytose systémique agressive (MSA), 57 avaient une MS-ANH et 18 avaient une LM. Chez ces 88 patients, l’âge médian était de 68 ans (intervalle : 31 à 88 ans), 63 % étaient des hommes, 90 % étaient des Blancs, 67 % avaient un statut de performance de 0 à 1 selon le Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) et 33 % avaient un statut de performance ECOG de 2 à 3. De plus, ces patients ont reçu la posologie quotidienne recommandée de 200 mg d’Ayvakyt, ont été évaluables selon les critères du mIWG-MRT-ECNM et ont bénéficié d’un suivi adéquat dans les deux études.

Dans la population d’analyse de l’efficacité primaire, le TRO était de 68,2 % (intervalle de confiance à 95 % : 57,4, 77,7) : 4,5 % des patients ont connu une rémission complète, 13,6 % des patients ont connu une rémission complète avec récupération hématologique partielle, 44,3 % des patients ont connu une rémission partielle, et 5,7 % des patients ont connu une amélioration clinique. Les réponses ont été observées pour tous les types de maladies : un taux de réponse objective de 69,2 % pour les patients atteints de MSA, 73,7 % pour les patients atteints de MS-ANH et 50 % pour les patients atteints de LM. Les taux de réponse objective élevés indiquent que le traitement par Ayvakyt a réduit de manière significative la charge des mastocytes et amélioré les symptômes de la mastocytose systémique liés aux lésions d’organes.

Des analyses de sensibilité et de sous-groupes ont été réalisées pour le TRO. Les résultats étaient généralement cohérents avec l’analyse primaire et l’appuyaient. Les changements dans la charge de mastocytes mesurés dans les mastocytes de la moelle osseuse, la tryptase sérique et la fraction allélique de la mutation du gène KIT D816V appuyaient également l’analyse principale.

Le suivi médian étant de 15,4 mois, la durée médiane de la réponse n’a pas pu être estimée. L’estimation de Kaplan-Meier de la probabilité d’une réponse continue était de 97 % à 12 mois chez tous les répondants, et de 100 %, de 95,8 % et de 100 % chez les répondants atteints de MSA, de MS-ANH et de LCM, respectivement. Ce taux de réponse est considéré comme durable.

Ayvakyt n’a pas été directement comparé à d’autres traitements disponibles pour la MSAv. Les avantages d’Ayvakyt en matière de survie et de qualité de vie n’ont pas été établis.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Ayvakyt a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

Ayvakyt (comprimés d’avapritinib) est indiqué pour le traitement de la mastocytose systémique avancée (MSAv) chez les patients adultes. La MSAv comprend la mastocytose systémique agressive (MSA), la mastocytose systémique associée à un néoplasme hématologique (MS-ANH) et la leucémie à mastocytes (LM).

Ayvakyt n’est pas recommandé dans le traitement des patients dont la numération plaquettaire est inférieure à 50 x 10⁹/L.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Ayvakyt approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique d’Ayvakyt a été évaluée dans les études BLU-285-2101 et BLU-285-2202 (voir la section sur l’efficacité clinique ci-dessus). Dans ces études, la population pour l’évaluation de l’innocuité était composée de 126 patients atteints de MSAv qui ont été traités avec la dose quotidienne recommandée de 200 mg d’Ayvakyt. La durée médiane du traitement était de 41 semaines.

Les réactions indésirables les plus courantes (déclarées chez ≥ 20 % des patients) étaient l’œdème périphérique, l’anémie, l’œdème périorbitaire, la thrombocytopénie, la diarrhée et les nausées. Les réactions indésirables de grade ≥ 3 les plus courantes (chez ≥ 5 % des patients) étaient l’anémie, la thrombocytopénie, la neutropénie, la diminution du nombre de neutrophiles et la diminution du nombre de plaquettes. Les réactions indésirables graves les plus courantes (chez ≥ 1 % des patients) étaient les hématomes sous-duraux, l’anémie, l’ascite, l’épanchement pleural, les lésions rénales aiguës, l’hémorragie gastro-intestinale, l’hémorragie intra-abdominale et les hémorragies. Des réactions indésirables mortelles sont survenues chez 2,4 % des patients. Des événements indésirables menant à l’interruption du traitement, à la modification de la dose et à l’arrêt du traitement se sont produits chez 66,7 %, 72,2 % et 18,3 % des patients, respectivement.

Des effets cognitifs ont été signalés chez 19 % des patients, notamment des troubles cognitifs, une altération de la mémoire et un état confusionnel. Une hémorragie intracrânienne s’est produite chez 3,2 % des patients. La thrombocytopénie grave a été déterminée comme un facteur de risque primaire pour l’hémorragie intracrânienne. Ayvakyt n’est pas recommandé pour les patients atteints de thrombocytopénie grave. L’avapritinib était tératogénique et embryotoxique dans des études non cliniques et peut causer des dommages fœtaux lorsqu’il est administré à des femmes enceintes.

Dans l’ensemble, les réactions indésirables étaient généralement gérables chez la plupart des patients grâce à une surveillance étroite, des modifications de la posologie et des soins de soutien. La monographie de produit approuvée d’Ayvakyt présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés, comprend une mise en garde concernant la limitation d’usage dans la section Indication, qui indique que l’avapritinib n’est pas recommandé pour les patients atteints de thrombocytopénie grave.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Ayvakyt approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’emballage non clinique comprenait les principales conclusions non cliniques des études pharmacodynamiques primaires de validation de principe. Ces études ont démontré que l’avapritinib est un inhibiteur des kinases mutantes KIT et des kinases mutantes du récepteur alpha du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRA) dans la plage des nanomoles de faible valeur, tout en ayant une activité antitumorale dans les xénogreffes de tumeurs humaines et murines. De plus, divers essais de liaison de l’avapritinib sur un panel de kinases, de transporteurs et de canaux n’ont révélé aucun effet non ciblé manifeste. En outre, les valeurs de concentration inhibitrice médiane (CI50) pour la plupart des cibles étaient supérieures à la fraction d’avapritinib non liée qui avait été estimée à la dose recommandée chez les patients atteints de mastocytose systémique avancée (MSAv); par conséquent, elles n’étaient pas considérées comme pertinentes sur le plan pharmacologique.

L’avapritinib n’avait aucun effet significatif sur les canaux potassiques du gène ether-à-go-go humain (hERG) in vitro ou sur les paramètres cardiovasculaires et respiratoires à l’aide d’un modèle canin. Ces résultats sont cohérents avec une étude clinique de phase I menée chez des patients atteints de tumeurs du stroma gastro-intestinal (TSGI), où il n’y avait aucun effet cliniquement pertinent sur les paramètres QT après l’administration d’avapritinib.

Des études de bilan de masse sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion non cliniques ont révélé que l’avapritinib était fortement lié aux protéines plasmatiques, était relativement stable dans les échantillons de plasma et traversait la barrière hématoencéphalique chez les rats. Un certain nombre de métabolites ont été identifiés, principalement par le métabolisme du cytochrome P450 3A4. Fait important, il n’y avait pas de métabolites humains uniques. Ces études fournissent une dose maximale tolérée chez les souris, les rats et les chiens, en vue d’études ultérieures de toxicologie. Dans l’ensemble, l’administration d’une seule dose d’avapritinib a démontré une biodisponibilité élevée, une demi-vie d’environ 10 à 18 heures et une élimination principalement dans les selles par l’excrétion biliaire et intestinale active.

Conformément aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), le développement de la toxicologie d’Ayvakyt comprenait des études à doses répétées chez des rats et des chiens, des études de génotoxicité in vivo et in vitro, des études de fertilité et de développement embryofœtal chez des rats, ainsi qu’une étude de carcinogénicité chez des souris. La plupart des effets toxicologiques étaient liés aux mécanismes et étaient similaires entre les rats et les chiens, à quelques exceptions près.

Dans une étude de 6 mois sur des rats à des doses de 1, 3 et 10 mg/kg/jour et une étude de 9 mois sur des chiens à des doses de 0,5, 1 et 5 mg/kg/jour, les organes ciblés pour la toxicité comprenaient la moelle osseuse (hématopoïèse réduite correspondant à une diminution des globules rouges et blancs et aux paramètres établis pour les réticulocytes), les glandes suprarénales (dégénérescence kystique et angiectasie ou hémorragie), la rate (hématopoïèse extramédullaire et augmentation des macrophages pigmentés), les organes lymphoïdes (diminution de la cellularité) et les organes reproducteurs (dégénérescence hémorragique et kystique des corps jaunes dans l’ovaire, mucification vaginale et inflammation cellulaire mixte dans la prostate chez les rats, et hypospermatogenèse dans les testicules chez les chiens). Les effets observés dans la rate, l’ovaire et les testicules n’ont été que partiellement inversés après une période de récupération de 8 semaines. La plupart des changements hématologiques et des résultats histologiques ont été observés chez les rats à des doses ≥ 3 mg/kg/jour, ce qui correspond à 1,5 fois et 3 fois la surface sous la courbe de concentration (SSC) humaine à la dose de 200 mg chez les hommes et les femmes, respectivement.

Dans des études avec des doses plus élevées d’avapritinib, les rats ont manifesté des convulsions, ce qui était potentiellement secondaire à l’inhibition du canal Nav 1.2 à des expositions systémiques 14 fois supérieures ou égales à l’exposition à la dose clinique de 200 mg. Suite à l’administration d’avapritinib pendant 3 mois chez les chiens, des tremblements ont été observés à une dose de 30 mg/kg/jour, des hémorragies dans le cerveau et la moelle épinière ont été observées à une dose ≥ 15 mg/kg/jour, et un œdème du plexus choroïde a été observé dans le cerveau à une dose ≥ 7,5 mg/kg/jour, correspondant respectivement à environ 3,4 fois, 1,8 fois et 1 fois la SSC humaine à la dose de 200 mg. Ces effets n’ont pas été observés dans l’étude de 9 mois à 5 mg/kg/jour.

Avapritinib n’était pas mutagène in vitro, il était positif dans le test d’aberration chromosomique in vitro sur des lymphocytes humains en culture, et il était négatif dans les tests in vivo du micronoyau de la moelle osseuse et au test des comètes chez les rats. Par conséquent, l’avapritinib est considéré comme étant globalement non génotoxique. Avapritinib n’était pas carcinogène dans une étude de 6 mois sur des souris transgéniques, jusqu’à la dose la plus élevée évaluée de 20 mg/kg/jour (11 fois la SSC humaine à la dose de 200 mg).

L’administration d’avapritinib n’a eu aucun effet direct sur la fertilité chez les rats; cependant, une production réduite de sperme et un poids testiculaire réduit chez les rats, ainsi qu’une hypospermatogenèse chez les chiens, ont été observés à des doses correspondant respectivement à 7,5 fois et 1,2 fois la dose humaine de 200 mg. Avapritinib a entraîné une augmentation de façon dépendante de la dose des pertes avant et après l’implantation et un nombre inférieur d’embryons viables à ≥ 10 mg/kg/jour (environ 4,5 fois la SSC humaine à la dose de 200 mg). Avapritinib a été détecté dans le liquide séminal jusqu’à 0,5 fois la concentration trouvée dans le plasma humain à la dose de 200 mg. L’administration d’avapritinib à des rates enceintes a entraîné des effets embryotoxiques et tératogéniques. De manière dépendante de la dose, le nombre d’embryons viables a diminué, les poids corporels des fœtus ont diminué, et l’incidence de malformations viscérales (hydrocéphalie, communication interventriculaire, artère pulmonaire sténosée) et de malformations squelettiques (fissure du sternum, sternèbres fusionnées ou déformées) a augmenté à des doses ≥ 10 mg/kg/jour (environ 6,3 fois la SSC humaine à la dose de 200 mg).

Dans une étude de réaction phototoxique in vitro sur des fibroblastes de souris 3T3, ainsi qu’une étude de réaction phototoxique sur des rats pigmentés, l’avapritinib a démontré un léger potentiel de réaction phototoxique.

La monographie de produit d’Ayvakyt présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue d’Ayvakyt, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Ayvakyt approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) d’Ayvakyt montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études de développement pharmaceutique et d’appui appropriées ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation (le cas échéant) effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 48 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).

Les limites d’impuretés proposées liées aux médicaments ont été suffisamment qualifiées (p. ex., elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques, selon le cas).

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues.

Aucun excipient d'origine humaine ou animale n'est utilisé pour la fabrication du produit médicamenteux.