Sommaire des motifs de décision portant sur Tibsovo

Pharmacologie clinique

Ivosidenib, l’ingrédient médicinal dans Tibsovo, est un inhibiteur de la forme mutée de l’enzyme de l’isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1). L’enzyme IDH1 mutée convertit l’alpha‑cétoglutarate (α‑CG) en 2‑hydroxyglutarate (2‑HG) qui bloque la différenciation cellulaire et favorise la tumorigenèse dans les hémopathies malignes et autres tumeurs malignes. Le mode d’action de l’ivosidenib au‑delà de sa capacité à réduire le 2‑HG et à restaurer la différenciation cellulaire n’est pas complètement élucidé dans toutes les indications.

On a caractérisé les principaux aspects de l’absorption, de la distribution, du métabolisme et de l’élimination de l’ivosidenib. Chez les participants atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) récemment diagnostiquée et traités avec de l’ivosidenib et de l’azacitidine, ainsi que chez les participants atteints d’un cholangiocarcinome, le temps médian jusqu’à la concentration plasmatique maximale (C_max) était d’environ deux heures. Chez les participants atteints de LAM récemment diagnostiquée et traités avec de l’ivosidenib et de l’azacitidine, la C_max moyenne à l’état d’équilibre était de 6 145 ng/ml et l’exposition moyenne à l’état d’équilibre, mesurée par la surface sous la courbe (SSC) de concentration en fonction du temps, était de 106 326 ng hr/ml. Chez les patients atteints d’un cholangiocarcinome, la C_max moyenne à l’état d’équilibre était de 4 799 ng/ml et l’exposition moyenne à l’état d’équilibre, mesurée par la SSC, était de 86 382 ng hr/ml. L’état d’équilibre du niveau plasmatique a été atteint dans les 14 jours suivant l’administration du médicament selon une posologie uniquotidienne.

L’ivosidenib était le composant prédominant (plus de 92 %) de la radioactivité totale dans le plasma des participants en bonne santé. L’ivosidenib est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4, avec une contribution mineure des CYP2B6 et CYP2C8. L’administration concomitante de puissants inducteurs du CYP3A4 avec l’ivosidenib est contre‑indiquée, car cela est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques d’ivosidenib. Ivosidenib a également le potentiel d’induire les enzymes d’uridine 5’‑diphospho‑glucuronosyltransférase (UGT) et de diminuer l’exposition systémique des substrats des enzymes UGT. De plus, l’ivosidenib est un substrat de la glycoprotéine P (gp‑P) et il a le potentiel d’induire la gp‑P.

Les principales voies d’excrétion de l’ivosidenib étaient les selles et l’urine. Chez les participants atteints de LAM récemment diagnostiquée et traités avec de l’ivosidenib et de l’azacitidine, la clairance apparente moyenne de l’ivosidénib à l’état d’équilibre était de 4,6 l/heure, accompagnée d’une demi‑vie terminale moyenne de 98 heures. Chez les participants atteints d’un cholangiocarcinome, la clairance apparente moyenne de l’ivosidenib à l’état d’équilibre était de 6,1 l/heure, accompagnée d’une demi‑vie terminale moyenne de 129 heures.

On n’a observé aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’ivosidenib chez les participants présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe] de 30 ml/min/1,73 m² ou plus élevé). La pharmacocinétique de l’ivosidenib chez les personnes présentant une insuffisance rénale grave (TFGe inférieur à 30 ml/min/1,73 m²) ou une insuffisance rénale nécessitant une dialyse est inconnue. On n’a observé aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’ivosidenib chez les participants présentant une insuffisance hépatique légère. Les caractéristiques pharmacocinétiques de l’ivosidenib chez les personnes présentant une insuffisance hépatique modérée et grave ne sont pas connues chez les patients atteints d’une LAM récemment diagnostiquée et d’un cholangiocarcinome.

Les personnes traitées au moyen de l’ivosidenib peuvent développer une prolongation de l’intervalle QT corrigé (prolongation du QTc) et des arythmies ventriculaires. Un modèle de concentration-QTc d’ivosidenib fondé sur des données provenant de participants atteints de malignités hématologiques avancées (principalement une LAM récidivante ou récurrente) a prédit une prolongation du QTc dépendante de la concentration d’environ 16,1 msec (intervalle de confiance [IC] à 90 % : de 13,3 à 18,9) à la C_max à l’état d’équilibre chez les participants ayant reçu une dose de 500 mg d’ivosidenib une fois par jour. D’après un modèle de concentration‑QTc fondé sur des données provenant de participants atteints de tumeurs solides (45,5 % sont atteints d’un cholangiocarcinome), on observe une prolongation dépendante de la concentration d’environ 17,2 msec (IC à 90 % : 14,3, 20,2) qui a été prédite à C_max à l’état d’équilibre après l’administration d’une dose quotidienne de 500 mg au moyen de données provenant de 166 patients atteints d’un cholangiocarcinome.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Tibsovo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a évalué l’efficacité clinique de Tibsovo (ivosidenib) au cours de deux études pivots :

• l’étude AGILE (AG120‑C‑009), au cours de laquelle la combinaison d’ivosidénib et d’azacitidine a été évaluée pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) présentant une mutation IDH1 précédemment non traitée et qui ne sont pas éligibles pour recevoir une chimiothérapie d’induction intensive;

• l’étude ClarIDHy (AG120‑C‑005), au cours de laquelle la monothérapie au moyen de l’ivosidenib a été évaluée pour le traitement des patients adultes atteints d’un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique présentant une mutation IDH1, qui avaient été précédemment traités par au moins une ligne antérieure de traitement systémique.

Étude AGILE

L’étude pivot de phase III AGILE a évalué l’efficacité de la polythérapie au moyen de l’ivosidenib et de l’azacitidine par rapport au placebo jumelé à l’azacitidine chez des participants âgés de 18 ans ou plus atteints de LAM non traitée auparavant et non éligibles à une chimiothérapie d’induction intensive. Les participants avaient une maladie avec une mutation du gène IDH1 confirmée (dans leur aspiration de moelle osseuse ou dans un échantillon de sang périphérique si l’aspiration de moelle osseuse n’était pas disponible) selon les analyses effectuées dans un laboratoire central.

Les participants ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir une dose orale de 500 mg de Tibsovo une fois par jour ou un placebo correspondant une fois par jour, tous deux administrés en association avec de l’azacitidine par voie sous‑cutanée ou intraveineuse à une dose de 75 mg/m²/jour pendant la première semaine (sept jours) (ou un schéma 5‑2‑2) de chaque cycle de quatre semaines (28 jours). La répartition aléatoire a été stratifiée en fonction du statut de nouveauté (LAM de novo ou LAM secondaire) et de la région géographique. Le traitement s’est poursuivi pendant au moins six cycles de polythérapie, sauf si l’une des situations suivantes s’est produite :

• une rechute après avoir atteint une rémission complète (RC), une rémission complète avec récupération hématologique incomplète (RCi) (y compris la rémission complète avec récupération plaquettaire incomplète [RCp]), ou un état morphologique sans leucémie (EMSL);

• une progression de la maladie avant d’atteindre une RC, une RCi (y compris une RCp) ou un EMSL;

• une toxicité inacceptable (événement indésirable);

• une grossesse confirmée;

• le retrait par le patient;

• la violation du protocole;

• le décès;

• la fin de l’étude.

Pour tous les participants, l’étendue de la maladie a été évaluée par une aspiration de la moelle osseuse et des échantillons de sang périphérique aux moments suivants :

• au dépistage et au premier jour (± 7 jours) des neuvième, 17^e, 25^e, 33^e, 41^e et 53^e semaines et toutes les 24 semaines par la suite;

• à la fin du traitement (FDT);

• pendant le suivi de la survie sans événement (SSE) selon le même calendrier;

• selon les indications cliniques;

• chaque fois que l’on soupçonnait une progression de la maladie.

Pendant le traitement, les réponses des participants ont été évaluées par l’enquêteur en se fondant sur les critères de réponse modifiés du Groupe international de travail (GIT) pour la LAM et les directives de l’European LeukemiaNet (ELN) afin de déterminer l’état du patient et la poursuite du traitement à l’étude.

On a fondé l’évaluation de l’efficacité sur l’ensemble d’analyses complet (EAC) de 146 patients. La majorité des participants étaient des hommes (54,8 %) âgés de plus de 75 ans (56,2 %), avaient un indice de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 1 (44,4 %) et avaient une LAM de novo au moment du diagnostic initial (73,3 % par enquêteur [76 % par le Système interactif de réponse Web]). On n’a pas déclaré la race et l’origine ethnique de la plupart des participants. Le risque cytogénétique, comme évalué par les enquêteurs, était intermédiaire (63,0 %) ou défavorable (24,7 %) pour la plupart des participants au niveau de référence, selon les lignes directrices de 2017 du National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Le paramètre principal d’efficacité de l’étude AGILE était la survie sans événement (SSE), définie comme étant le temps écoulé entre la répartition aléatoire et l’échec du traitement, la rechute après une rémission complète (RC) ou le décès, peu importe la cause, selon la première éventualité. On a défini l’échec du traitement comme étant l’incapacité d’atteindre une RC d’ici la 24^e semaine. Cette étude a atteint son paramètre principal, démontrant une amélioration statistiquement importante de la SSE pour les patients répartis aléatoirement dans le groupe traité au moyen de la combinaison de Tibsovo et de l’azacitidine par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo jumelé à de l’azacitidine (rapport des risques [RR] = 0,33; intervalle de confiance [IC] à 95 % : de 0,16 à 0,69; p unilatéral = 0,0011). De plus, on a observé cette amélioration de la SSE dans la majorité des sous‑groupes et dans toutes les analyses de sensibilité. On a fourni une analyse du temps de survie moyen restreint (RMST) pour la SSE et elle a appuyé l’analyse principale.

La survie globale était un principal paramètre secondaire. Après un suivi médian d’environ 15 mois dans les deux groupes de traitement, la survie globale médiane a été rapportée comme étant de 24,0 mois (IC à 95 % : de 11,3 à 34,1 mois) dans le groupe traité au moyen de Tibsovo et de l’azacitidine et de 7,9 mois (IC à 95 % : de 4,1 à 11,3 mois) dans le groupe traité à l’aide d’un placebo jumelé à l’azacitidine (RR = 0,44; IC à 95 % : de 0,27 à 0,73; p = 0,001). On a fourni une analyse mise à jour de la survie globale après la survenue de 95 événements (temps médian de suivi de 29,3 mois dans le groupe traité au moyen de Tibsovo et de l’azacitidine et de 26,7 mois dans le groupe traité à l’aide d’un placebo jumelé à l’azacitidine). L’amélioration significative pour les participants répartis aléatoirement au groupe traité au moyen de Tibsovo et de l’azacitidine par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo jumelé à l’azacitidine a été maintenue (valeur de p unilatérale < 0,0001; RR = 0,42; IC à 95 % : de 0,27 à 0,65), avec une survie globale médiane de 29,3 mois (IC à 95 % : 13,2 mois, non estimable) dans le groupe traité au moyen de Tibsovo et de l’azacitidine et de 7,9 mois (IC à 95 % : de 4,1 à 11,3 mois) dans le groupe traité à l’aide d’un placebo jumelé à l’azacitidine.

Les principaux paramètres secondaires restants, y compris le taux de RC, le taux de RC et de RC avec récupération hématologique partielle (RCh) et le taux de réponse global (TRG), ont continué à démontrer des améliorations statistiquement significatives et cohérentes pour les patients répartis aléatoirement dans le groupe traité au moyen de Tibsovo et de l’azacitidine.

Étude ClarIDHy

L’étude pivot de phase III ClarIDHy a été conçue pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de la monothérapie au moyen de Tibsovo par rapport à un placebo pour le traitement des participants adultes atteints d’un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec une mutation IDH1, qui avaient déjà été traités à l’aide d’au moins une ligne antérieure de traitement systémique. Les participants étaient âgés de 18 ans ou plus et avaient reçu un diagnostic histopathologique de cholangiocarcinome non résécable ou métastatique et n’étaient pas éligibles à une résection curative, une transplantation ou des traitements ablatifs. Les participants devaient être atteints officiellement d’une maladie avec mutation du gène IDH1 (provenant d’une biopsie tumorale fraîche ou des plus récents tissus tumoraux en banque disponibles), confirmée par des analyses en laboratoire central, ainsi qu’une progression consignée de la maladie après au moins un, mais pas plus de deux schémas posologiques systémiques antérieurs pour une maladie avancée. Au moins l’un des traitements antérieurs doit avoir inclus de la gemcitabine ou du 5‑fluorouracile (FU).

Les participants ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 pour recevoir une dose orale de 500 mg de Tibsovo une fois par jour ou un placebo correspondant une fois par jour. La répartition aléatoire a été stratifiée en fonction du nombre de traitements antérieurs (un par rapport à deux). Les cycles duraient 28 jours (± 2 jours) et l’administration était continuelle. Tout au long de l’étude, tous les patients ont continué à recevoir les meilleurs soins de soutien conformément à la pratique institutionnelle.

On a réalisé l’évaluation radiographique (tomodensitométrie [TDM] ou imagerie par résonance magnétique [IRM]) pour l’évaluation de la réponse à la maladie toutes les six semaines (± 5 jours) pour les huit premières évaluations (c’est‑à‑dire jusqu’à la 48^e semaine) et toutes les huit semaines (± 5 jours) par la suite à partir du premier jour du cycle 1, de manière autonome par rapport aux retards ou aux interruptions de dose et à tout moment où on a soupçonné une progression de la maladie. La version 1.1 (v1.1) des Critères d’évaluation de la réponse des tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours; RECIST) a été respectée en ce qui a trait à la sélection des lésions ciblées et non ciblées, ainsi qu’à l’évaluation de la réponse tumorale objective, ainsi qu’à un examen central indépendant de la réponse.

Les participants ont poursuivi le traitement à l’étude qui leur a été assigné jusqu’à la progression de la maladie, le développement d’une toxicité inacceptable, une grossesse confirmée, le décès, le retrait du consentement, la perte de suivi, ou lorsque le promoteur lève l’insu ou met fin à l’étude, selon la première éventualité. À la demande de l’enquêteur, les participants et le personnel du site pourraient être informés de l’attribution aux groupes de traitement après la progression documentée de la maladie. Les participants répartis aléatoirement dans le groupe traité à l’aide d’un placebo qui continuaient de répondre aux critères d’éligibilité ont eu la possibilité de passer au groupe de traitement actif et de recevoir Tibsovo, et l’enquêteur a continué d’évaluer leur réponse tumorale.

L’évaluation de l’efficacité était fondée sur l’ensemble de l’intention de traiter (IT) de 187 participants. La majorité des participants étaient des femmes (63,6 %) blanches (56,7 %), non hispaniques, ni latinos (66,3 %), âgées de 45 ans à moins de 65 ans (54,0 %) qui présentaient un indice de performance ECOG de 0 (36,8 %). La plupart des patients présentaient un cholangiocarcinome intrahépatique (91 %) au moment du diagnostic et 92 % étaient atteints d’une maladie métastatique. Avant de participer à l’étude, 52,9 % des patients avaient progressé après avoir reçu une première ligne de traitement et 47,1 % des patients avaient progressé après avoir reçu deux lignes de traitement.

Le principal paramètre d’efficacité de l’étude était la survie sans progression (SSP), définie comme étant le temps écoulé entre la date de la répartition aléatoire et la date de la première progression documentée de la maladie (évaluée par un centre de radiologie indépendant [CRI], conformément aux critères RECIST v1.1) ou la date du décès toutes causes confondues, selon la première éventualité. Cette étude a atteint son paramètre principal, car on a observé une amélioration statistiquement importante de la SSP conformément à l’évaluation du CRI chez les patients répartis aléatoirement dans le groupe traité à l’aide de Tibsovo par rapport aux patients répartis aléatoirement dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. La SSP médiane pour les patients traités au moyen de Tibsovo était de 2,7 mois par rapport à 1,4 mois pour les patients traités à l’aide d’un placebo (RR 0,37; IC à 95 % : 0,25, 0,54; valeur de p unilatérale < 0,0001). Les résultats de survie sans progression pour les analyses de sensibilité étaient cohérents avec les résultats de SSP du CRI. L’effet du traitement au moyen de Tibsovo était aussi habituellement cohérent dans tous les sous‑groupes en fonction des caractéristiques démographiques et cliniques.

Les principaux paramètres secondaires comprenaient la survie globale et le TRG selon le CRI. Les résultats pour la survie globale n’étaient pas statistiquement significatives, avec une survie globale médiane de 10,3 mois (IC à 95 % : de 7,8 à 12,4 mois) pour les patients répartis aléatoirement dans le groupe traité au moyen de Tibsovo et de 7,5 mois (IC à 95 % : de 4,8 à 11,1 mois) pour les patients répartis aléatoirement dans le groupe traité à l’aide d’un placebo (RR = 0,79; IC à 95 % : de 0,56 à 1,12 mois; valeur de p unilatérale = 0,093). Ces résultats ont été confondus par le passage de patients du groupe traité à l’aide d’un placebo (70,5 %) au groupe traité au moyen de Tibsovo suite à une progression radiographique. La survie globale médiane pour le groupe traité à l’aide d’un placebo après ajustement de l’effet du passage à un autre traitement était de 5,1 mois. En raison de la nature exploratoire de cette analyse, il est impossible d’exclure les biais.

Comme les principaux paramètres secondaires ont été mis à l’essai à l’aide d’une procédure hiérarchique et que le résultat de la survie globale n’était pas significatif, le TRG n’a pas été formellement mis à l’essai et les résultats sont considérés comme étant exploratoires.

Indication

Santé Canada a approuvé les indications suivantes : 

• Tibsovo (ivosidenib) en association avec l’azacitidine, dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée avec une mutation de l’isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) R132, non éligibles à la chimiothérapie d’induction intensive.

• Tibsovo (ivosidenib) en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec une mutation IDH1 R132 et précédemment traités avec au moins une ligne de traitement systémique.

La confirmation d'une mutation IDH1 R132 à l'aide d'un test de diagnostic approprié est requise avant le traitement par Tibsovo.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tibsovo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a principalement évalué l’innocuité clinique de Tibsovo au cours des deux études décrites dans la section Efficacité clinique, les études AGILE et ClarIDHy.

Étude AGILE

Dans l’étude AGILE, l’analyse de l’innocuité comprenait 146 patients, dont 72 dans le groupe traité au moyen de la combinaison de Tibsovo et de l’azacitidine (groupe expérimental) et 74 dans le groupe traité à l’aide d’un placebo jumelé à l’azacitidine (groupe témoin). La durée médiane d’exposition était de 286 jours dans le groupe expérimental et de 95,5 jours dans le groupe témoin. Trente et un participants (43,1 %) qui ont reçu Tibsovo et l’azacitidine et sept participants (9,5 %) qui ont reçu un placebo jumelé à l’azacitidine sont demeurés sous traitement pendant plus de 60 semaines. La durée maximale du traitement pour un patient réparti aléatoirement pour recevoir Tibsovo combiné à l’azacitidine était de 48,9 mois. La principale raison de l’arrêt du traitement dans les deux groupes de traitement était les événements indésirables.

Dans l’ensemble, la combinaison de Tibsovo et d’azacitidine a été bien tolérée. Vingt‑deux participants (30,1 %) dans le groupe expérimental et 21 participants (28,0 %) dans le groupe témoin ont interrompu le traitement en raison d’événements indésirables.

L’incidence des événements indésirables apparus en cours de traitements (EIT) était similaire entre le groupe expérimental et le groupe témoin (98,6 % et 100 %, respectivement). Les EIT les plus communs dans le groupe expérimental étaient des toxicités hématologiques et gastro‑intestinales, notamment les nausées (44,4 %), les vomissements (41,7 %), la diarrhée (36,1 %), la fièvre (37,5 %), l’anémie (33,3 %), la constipation (31,9 %), la neutropénie (30,6 %), la thrombocytopénie (29,2 %), la neutropénie fébrile (27,8 %) et la pneumonie (23,6 %). L’incidence des EIT de grade ≥ 3 était similaire entre le groupe expérimental (91,7 %) et le groupe témoin (95,9 %). Les EIT de grade ≥ 3 qui ont été davantage signalés, soit à une incidence ≥ 5 %, dans le groupe expérimental comprenaient la neutropénie (22 [30,6 %] par rapport à 16 [21,6 %]), la thrombocytopénie (18 [25,0 %] par rapport à 14 [18,9 %]), la diminution du taux de neutrophiles (9 [12,5 %] par rapport à 5 [6,8 %]) et la prolongation de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme (8 [11,1 %] par rapport à 2 [2,7 %]).

L’incidence des événements indésirables liés au traitement évalués par l’enquêteur comme étant liés à Tibsovo ou au placebo était plus élevé dans le groupe expérimental que dans le groupe témoin (41,7 % et 29,7 %, respectivement). Les réactions indésirables les plus courantes liées à Tibsovo étaient les vomissements (22 %), la neutropénie (19 %), la prolongation de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme (19 %), le syndrome de différenciation (14 %) et la thrombocytopénie (14 %).

L’incidence des événements indésirables graves était plus faible dans le groupe expérimental que dans le groupe témoin (70,8 % par rapport à 83,8 %, respectivement). Cependant, on a évalué des événements indésirables plus graves comme étant liés au traitement dans le groupe expérimental.

Les événements indésirables survenus pendant le traitement et ayant entraîné la mort étaient moins fréquents dans le groupe expérimental (15,3 %) que dans le groupe témoin (31,1 %), et le promoteur n’a considéré aucun d’entre eux comme étant liés aux traitements à l’étude.

Tout événement de prolongation de l’intervalle QT évalué comme étant de grade 3 ou plus a été signalé comme étant un événement indésirable d’intérêt particulier (EIIP). L’incidence de la prolongation de l’intervalle QT était plus élevée dans le groupe expérimental (22,2 %, dont 12,5 % étant de grade 3 ou plus) que dans le groupe témoin (6,8 %, dont 4,1 % ont été évalués comme étant de grade 3 ou plus). Par contre, il n’y a pas eu d’EIT de grade 4 ou 5 de prolongation de l’intervalle QT, de torsades de pointes ou d’arythmies mortelles. Un pour cent (1 %) des patients ont interrompu le traitement au moyen de Tibsovo en raison d’une prolongation de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, tandis qu’il a fallu procéder à une interruption et à une réduction de dose chez 8 % et 10 % des patients, respectivement. Ces chiffres correspondent à l’intervalle QT prolongé évalué par l’enquêteur en ce qui concerne l’ivosidenib.

Tout événement de syndrome de différenciation évalué comme étant de grade 2 ou plus, indépendamment de sa gravité, a été déclaré comme étant un EIIP. L’incidence du syndrome de différenciation était plus élevée dans le groupe expérimental (13,9 %, dont 9,7 % de grade 2 et 4,2 % de grade 3) que dans le groupe témoin (8,1 %, dont 4,1 % de grade 2, 2,7 % de grade 3 et 1,4 % de grade 4). Il n’y a eu aucun EIIP de syndrome de différenciation de grade 4 dans le groupe expérimental et aucun décès dans les deux groupes d’étude. Le délai médian d’apparition du syndrome de différenciation était de 20 jours (intervalle : de 3 à 33 jours).

Les risques de syndrome de différenciation chez les patients atteints de LAM, de prolongation de l’intervalle QT et d’arythmies ventriculaires ont été mis en évidence dans un encadré « Mises en garde et précautions importantes » dans la monographie de produit de Tibsovo, ainsi que les signes et symptômes, et les recommandations pour la surveillance et l’intervention.

Étude ClarIDHy

Dans l’étude ClarIDHy, l’analyse de l’innocuité comprenait 182 participants, dont 123 dans le groupe traité au moyen de Tibsovo et 59 dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. La durée médiane du traitement était plus longue pour les patients qui ont été répartis aléatoirement et qui ont reçu Tibsovo (2,8 mois [intervalle : de 0,1 à 45,1 mois]) par rapport aux patients ayant reçu un placebo (1,6 mois [intervalle : de 0,03 à 6,9 mois]). Dans le groupe traité au moyen de Tibsovo, 48 % des patients ont été exposés au médicament à l’étude pendant plus de trois mois et 15,4 % des patients y ont été exposés pendant plus de 12 mois.

Malgré une durée de traitement plus longue pour Tibsovo par rapport au placebo, les patients des deux groupes ont signalé des incidences similaires d’EIT (97,6 % par rapport à 96,6 %). Cependant, le taux d’incidence des événements indésirables d’au moins de grade 3 était plus élevé dans le groupe traité au moyen de Tibsovo que dans le groupe traité à l’aide d’un placebo (51,2 % par rapport à 37,3 %). Le taux d’incidence des événements indésirables graves était également plus élevé dans le groupe traité au moyen de Tibsovo (35,0 % par rapport à 23,7 %). Les événements indésirables les plus fréquents chez les patients répartis aléatoirement pour recevoir Tibsovo étaient des troubles gastro‑intestinaux (nausées [42,3 %], diarrhée [35,0 %], douleurs abdominales [24,4 %], vomissements [22,8 %] et ascite [22,8 %]), de la fatigue (30,9 %), de la toux (25,2 %) et une diminution de l’appétit (24,4 %). Dans le groupe traité au moyen de Tibsovo, des EIT de grade 3 ou plus qui sont survenus chez au moins 5 % des participants étaient l’ascite (8,9 %), l’anémie (7,3 %), l’augmentation de la bilirubine sanguine (5,7 %) et l’hyponatrémie (5,7 %).

La proportion de participants ayant interrompu le traitement en raison d’EIT était de 7,3 % dans le groupe traité au moyen de Tibsovo et de 8,5 % dans le groupe à l’aide d’un placebo. La principale raison de l’arrêt du traitement dans les deux groupes était la progression de la maladie.

Huit participants (4,8 %) ont eu un EIT entraînant la mort, dont six patients ayant présenté des EIT mortels qui ont été répartis aléatoirement et traités au moyen de Tibsovo, et deux patients ayant présenté des EIT mortels qui ont été répartis aléatoirement pour recevoir un placebo puis qui ont été transférés pour recevoir un traitement au moyen de Tibsovo. L’enquêteur de l’étude a évalué chaque EIT mortel comme étant sans lien avec le médicament à l’étude. L’examen des décès survenus pendant le traitement n’a pas permis d’isoler un schéma en particulier. La plupart des décès étaient attribuables à une maladie progressive, une maladie sous‑jacente ou des comorbidités.

La prolongation de l’intervalle QT est une réaction indésirable connue de Tibsovo et on l’a nommée comme étant un événement indésirable d’intérêt particulier (EIIP). L’incidence de la prolongation de l’intervalle QT, peu importe le grade, était plus élevée dans le groupe traité au moyen de Tibsovo (9,8 %, dont 1,6 % de grade 3 ou plus) que dans le groupe témoin (3,4 %, sans événements de grade 3 ou plus). Une prolongation de l’intervalle QT entraîné l’interruption du traitement dans un cas (0,8 %) et la réduction de la dose dans quatre cas (3,3 %). Il n’y a eu aucun patient qui ont dû arrêter le traitement en raison d’une prolongation de l’intervalle QT. Il n’y a eu aucun cas d’arythmie mortelle ou de torsades de pointes. La durée médiane du premier EIIP de prolongation de l’intervalle QT dans le groupe traité au moyen de Tibsovo a été de 28 jours (intervalle : d’un à 698 jours), dont 16,7 % des premiers événements survenant après 60 jours.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tibsovo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Ivosidenib (l’ingrédient médicinal dans Tibsovo) est un inhibiteur sélectif de la forme mutée de l’isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) ne présentant pas d’activité non ciblée importante. Les données provenant d’études non cliniques in vitro et in vivo indiquent que, à des niveaux plasmatiques cliniquement pertinents, l’ivosidénib a le potentiel de prolonger l’intervalle QT.

Dans des études sur les animaux, l’ivosidénib a provoqué des anomalies hématologiques, une toxicité gastro‑intestinale, des anomalies thyroïdiennes, une toxicité hépatique et des anomalies rénales à des expositions cliniquement pertinentes. Les effets toxiques observés sur le système hématologique, le système gastro‑intestinal et les reins étaient réversibles. On a constaté des effets toxiques observés sur le foie, la rate et la thyroïde jusqu’à la fin de la période de récupération.

On n’a réalisé aucune étude de carcinogénicité spécialisée avec l’ivosidenib.

Les analyses conventionnelles de génotoxicité in vitro et in vivo ont révélé que l’ivosidenib n’était ni mutagène ni clastogène.

On n’a effectué aucune étude sur la fertilité avec l’ivosidenib. Une étude de toxicité à doses répétées de 28 jours effectuée chez les rats a révélé une atrophie utérine chez les femelles à des niveaux de dose non tolérés d’environ 1,7 fois l’exposition clinique (sur la base de la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps [SSC]). Cet effet était réversible après une période de récupération de 14 jours. On a observé une dégénérescence testiculaire chez les mâles à des niveaux de dose non tolérés d’environ 1,2 fois l’exposition clinique (sur la base de la SSC).

Dans des études sur le développement embryofœtal effectuées chez les rats, on a observé des poids corporels fœtaux moins élevés et un retard de l’ossification du squelette en l’absence de toxicité maternelle. Chez les lapins, on a observé une toxicité maternelle, des avortements spontanés, une diminution du poids corporel fœtal, une augmentation des pertes post‑implantation, un retard de l’ossification du squelette et une variation du développement viscéral (petite rate). Les résultats d’études sur les animaux indiquent que l’ivosidenib traverse le placenta et se retrouve dans le plasma fœtal. Chez les rats et les lapins, les niveaux sans effet indésirable sur le développement embryofœtal étaient respectivement de 0,4 fois et 1,4 fois l’exposition clinique (basée sur la SSC).

La monographie de produit de Tibsovo présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Tibsovo, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tibsovo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) de Tibsovo montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études de développement pharmaceutique et d’appui appropriées ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation (le cas échéant) effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 5 ans est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC) et protégé de l’humidité.

Les limites d’impuretés proposées liées aux médicaments ont été suffisamment qualifiées (p. ex., elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (l’ICH) et/ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques, selon le cas.