Sommaire des motifs de décision portant sur Zilbrysq

Pharmacologie clinique

Le zilucoplan (l’ingrédient médicinal dans Zilbrysq) est un peptide macrocyclique synthétique de 15 acides aminés. Le mécanisme précis par lequel le zilucoplan exerce son effet thérapeutique dans les cas de myasthénie grave généralisée est inconnu, mais on présume qu’il implique la réduction du dépôt de C5b‑9 au niveau de la jonction neuromusculaire. In vitro, le zilucoplan a démontré une capacité de liaison au composant 5 (C5) du complément et d’inhibition de son clivage par la C5 convertase en C5a et C5b. Cette inhibition entraîne une régulation à la baisse de l’assemblage et de l’activité cytolytique du complexe d’attaque membranaire (C5b‑9, MAC).

La trousse de pharmacologie clinique présentée pour le zilucoplan comprenait des rapports provenant des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques humaines.

On a analysé l’effet pharmacodynamique de l’injection du zilucoplan au moyen de sa capacité ex vivo d’inhiber la lyse des globules rouges de mouton induite par le complément.

Dans l’étude de phase II sur la myasthénie grave généralisée, les patients ont reçu 0,3 mg/kg de Zilbrysq, 0,1 mg/kg de Zilbrysq ou un placebo quotidiennement pendant 12 semaines. Il y a eu une inhibition rapide du complément dans un délai d’une à trois heures et à la 12^e semaine, l’inhibition du complément était de 95,7 % chez les patients recevant 0,3 mg/kg/jour de Zilbrysq, comparativement à 81,8 % chez les patients recevant 0,1 mg/kg/jour de Zilbrysq.

Dans l’étude de phase II sur la myasthénie grave généralisée, les patients ont reçu quotidiennement 0,3 mg/kg de Zilbrysq ou un placebo pendant 12 semaines. De même, on a observé une inhibition complète du complément de 97,5 % de la première à la 12^e semaine au moyen de Zilbrysq.

On a maintenu cet effet dans l’étude de prolongation de phase III ouverte, où l’inhibition du complément à la 12^e semaine était de 97,3 % chez les patients traités au moyen de Zilbrysq dans les études de phase II ou III et de 95,9 % chez les patients traités à l’aide d’un placebo dans les études de phase I ou III et qui sont passés à Zilbrysq au cours de la période de prolongation ouverte.

Les données des études de phase II et de phase III ont démontré une inhibition complète, rapide et soutenue du complément au moyen de 0,3 mg/kg/jour de Zilbrysq.

On a évalué Zilbrysq au cours d’une étude approfondie sur l’intervalle QT au cours de laquelle on n’a observé aucun effet significatif sur les fonctions cardiaques après l’administration d’une dose supratherapeutique du zilucoplan. Du point de vue de l’innocuité, Zilbrysq était habituellement sûr et bien toléré dans toutes les études évaluées dans le cadre de l’ensemble de pharmacologie clinique. On n’a observé aucune tendance préoccupante en matière d’innocuité discernable, y compris des réactions indésirables, des résultats de laboratoire ou des signes vitaux.

On n’a réalisé aucune étude sur les interactions entre les médicaments avec Zilbrysq. Dans toutes les études cliniques, les patients prenants du rituximab ont été exclus de l’étude. Le rituximab est un anticorps monoclonal utilisé pour traiter certains types de cancer et la polyarthrite rhumatoïde. Il a également été utilisé dans des études pour traiter la myasthénie grave. Cependant, il existe un effet inhibiteur potentiel du zilucoplan sur l’effet dépendant du complément du rituximab. Par conséquent, le zilucoplan pourrait réduire les effets pharmacodynamiques dépendants du complément du rituximab. Pour cette raison, le rituximab a été ajouté à la section sur les interactions médicamenteuses de la monographie de produit de Zilbrysq.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Zilbrysq approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a étayé l’efficacité clinique de Zilbrysq pour l’indication recherchée chez les adultes au moyen de deux études d’efficacité et d’innocuité à double insu et contrôlées par placebo, les études MG0010 (étude pivot) et MG0009 (étude de soutien). Les deux études ont duré 12 semaines, avec la possibilité de participer à une étude de prolongation ouverte après la fin de l’étude. Dans ces études, un total de 100 hommes et femmes ont reçu Zilbrysq à une dose de 0,3 mg/kg une fois par jour et 15 participants ont reçu Zilbrysq à une dose de 0,1 mg/kg une fois par jour (placebo : 103), au moyen d’une posologie fondée sur le poids (cette stratégie a entraîné un intervalle des doses potentielles dans l’étude MG0010 allant de 0,22 mg/kg/jour à 0,42 mg/kg/jour).

Les participants dans l’étude pivot de Phase III avaient un âge moyen d’environ 53 ans (intervalle : de 19 à 75 ans). Les participants présentaient une répartition de près de 50 % entre les hommes et les femmes.

Les caractéristiques de la maladie au niveau de référence, y compris l’âge au début de la maladie, la gravité de la maladie, la durée de la maladie, les crises antérieures de myasthénie grave et le statut réfractaire généralisé de la myasthénie grave, étaient similaires entre les groupes de traitement. Les participants inclus dans ces études présentaient pour les anticorps contre les récepteurs d’acétylcholine, avaient une classe II à IV selon la classification clinique de la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA), avaient au moins un score de 6 pour les activités quotidiennes chez les patients atteints de myasthénie (MG‑ADL) et un score quantitatif total de la MG (QMG) d’au moins 12 avec un score d’au moins 2 pour au moins quatre éléments.

Dans l’étude pivot MG0010, le paramètre d’efficacité principal était une comparaison de la variation entre les groupes de traitement dans le score total de l’échelle d’évaluation de l’accomplissement des activités quotidiennes chez les patients atteints de myasthénie (MG‑ADL) par rapport au niveau de référence à la 12^e semaine. À la dose recommandée de 0,3 mg/kg/jour de Zilbrysq, on a déjà observé à la première semaine une différence numérique entre le groupe traité à l’aide d’un placebo et le groupe traité au moyen de Zilbrysq. L’effet du placebo et de Zilbrysq s’est stabilisé après environ quatre semaines avec une différence constante jusqu’à la 12^e semaine. Les résultats de l’étude ont démontré, il y avait une amélioration (diminution) de ‑2,09 du score total de la MG‑ADL par rapport au placebo. De plus, toutes les analyses de sensibilité ont démontré une différence de traitement hautement importante entre le placebo et Zilbrysq d’un peu plus de deux points, ce qui a été jugé comme étant cliniquement pertinent.

Les principaux paramètres secondaires de l’étude MG0010 était le changement par rapport au niveau de référence à la 12^e semaine du score total de la MG(QMG), le score total du composant de la myasthénie grave (MGC) et le score total de l’échelle révisée de qualité de vie de la myasthénie grave à 15 éléments (MG‑QOL15r). Ces paramètres secondaires ont également confirmé l’efficacité de Zilbrysq avec des résultats statistiquement importants à 12 semaines. Dans la population étudiée, on a observé une variation par rapport au niveau au référence de ‑2.94 pour le score total du QMG, -3,20 pour le score total du MGC et de -2,49 pour le score total du MG‑QOL15r.

Les résultats d’efficacité provenant de l’étude pivot MG0010 ont été soutenus par l’étude MG0009 de 12 semaines randomisée, à double insu et contrôlée par placebo visant à déterminer la posologie. Cette étude a évalué deux doses de Zilbrysq : la dose de 0,1 mg/kg/jour et celle de 0,3 mg/kg/jour. On a évalué les paramètres d’efficacité en tant que changement par rapport à la ligne de référence à 12 semaines, avec le score QMG comme paramètre principal. La taille de l’échantillon était très limitée, car 45 patients ont été répartis aléatoirement. L’analyse du paramètre primaire était la comparaison entre le groupe traité au moyen d’une dose de 0,3 mg/kg/jour de Zilbrysq et le groupe traité à l’aide d’un placebo : la comparaison avec la dose plus faible (0,1 mg/kg) et le placebo était décrite comme étant un paramètre secondaire. Dans l’ensemble, on a observé une modification cliniquement importante par rapport au niveau de référence dans le paramètre principal, avec une différence moyenne de -2,8 points entre les personnes recevant la dose de 0,3 mg/kg/jour de Zilbrysq et le groupe recevant le placebo (p = 0,0538). Les paramètres secondaires ont également démontré des changements cliniquement significatifs.

La durée des deux études d’efficacité, les études MG0010 et MG0009, était plus courte (12 semaines) par rapport aux traitements approuvés précédemment pour la myasthénie grave généralisée (de 24 à 26 semaines), cela augmente la difficulté de la confirmation de l’efficacité à long terme. Cependant, les données d’efficacité ouvertes à long terme suggèrent un effet positif soutenu et, dans certains cas, accru.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Zilbrysq a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante :

Zilbrysq (injection de zilucoplan) est indiqué pour le traitement de la myasthénie grave généralisée (MGg) chez les patients adultes présentant des anticorps anti‑récepteurs de l’acétylcholine (RAch).

Santé Canada a approuvé l'indication suivante : 

Zilbrysq (injection de zilucoplan) est indiqué pour le traitement de la myasthénie grave généralisée (MGg) chez les patients adultes présentant des anticorps anti-récepteurs de l’acétylcholine (RAch).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Zilbrysq approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’évaluation de l’innocuité de Zilbrysq chez les patients atteints de myasthénie grave généralisée était principalement fondée sur trois études cliniques, l’étude MG0009, l’étude MG0010 et l’étude de prolongation ouverte MG0011. À la date limite des données, 91 patients avaient été traités au moyen d’une dose de 0,3 mg/kg/jour de Zilbrysq pendant plus d’un an.

L’évaluation de l’innocuité a révélé qu’il n’y a pas d’augmentation de l’incidence globale des événements indésirables apparus en cours de traitements (EIT) ou des EIT graves chez les patients traités au moyen de Zilbrysq par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo (tout EIT : 78 % par rapport à 73,8 %, respectivement; EIT graves : 16 % par rapport à 15,5 %, respectivement; EIT sévères : 14 % par rapport à 13,6 %, respectivement). L’incidence de tout EIT a diminué après le premier mois de traitement dans les deux groupes traités au moyen de Zilbrysq et les groupes traités à l’aide d’un placebo. Dans le groupe d’innocuité du traitement à long terme ouvert, l’incidence de tout EIT était habituellement stable au fil du temps (c’est‑à‑dire qu’il n’y a pas eu de différences significatives dans l’incidence des EIT en fonction de la durée du traitement). Le nombre d’EIT ayant entraîné l’arrêt du traitement était faible et similaire dans tous les groupes de traitement, tant dans les études contrôlées que dans l’étude de prolongation ouverte.

On a indiqué plusieurs constatations importantes en matière d’innocuité au cours de l’examen des données d’innocuité, comme celles qui suivent.

Infections à méningocoques

Les infections à méningocoques sont le risque le plus important cerné pour l’inhibition de C5. Pour les autres inhibiteurs approuvés de C5, il existe un encadré sur les mises en garde et précautions importantes concernant les infections à méningocoques graves, qui peuvent être mortelles, en particulier si elles ne sont pas traitées rapidement. Dans les études sur la myasthénie grave généralisée avec des inhibiteurs C5, tous les participants devaient être vaccinés contre Neisseria Meningitidis (infection à méningocoques) ou utiliser des antibiotiques prophylactiques. On n’a signalé aucune infection à méningocoques au cours des études cliniques avec Zilbrysq. Afin de réduire ce risque, un encadré sur les mises en garde et précautions importantes est présent dans la monographie de produit de Zilbrysq, conformément aux autres inhibiteurs de C5. Au Canada, Zilbrysq est disponible dans le cadre d’un programme de distribution contrôlé, dans lequel les prescripteurs doivent inscrire les patients et confirmer la vaccination avec le vaccin contre le méningocoque. Les prescripteurs doivent également conseiller les patients sur le risque d’infection à méningocoques et leur fournir le guide du patient ou du soignant et la carte d’innocuité du patient.

Événements hépatiques/biliaires/pancréatiques

Dans les études cliniques, on a observé une élévation de l’amylase et de la lipase, dont un patient dans l’étude de prolongation ouverte qui a arrêté le traitement en raison d’une élévation des enzymes pancréatiques. Dans l’étude pivot MG0010, un (1,1 %) des 88 patients du groupe traité à l’aide d’un placebo et sept (8,1 %) des 86 patients du groupe traité au moyen de Zilbrysq à la dose de 0,3 mg/kg/jour ont présenté des événements indésirables d’élévation du taux de lipase. Dans les études de prolongation à long terme (MG0009 et MG0010), huit patients ont présenté neuf événements indésirables d’élévation du taux de lipase et tous se trouvaient dans le groupe traité au moyen d’une dose de 0,3 mg/kg/jour de Zilbrysq. Dans les données de suivi de l’innocuité sur 120 jours, 5 autres participants, aucun d’entre eux n’ayant des antécédents pancréatiques, ont présenté des événements indésirables d’élévation du taux de lipase.

Au cours de l’étude pivot, il y a eu des événements indésirables d’élévation du taux d’amylase, cinq (5,8 %) cas dans le groupe traité au moyen de Zilbrysq et deux (2.3 %) cas dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Au cours de l’étude pivot, il n’y a eu qu’un seul événement indésirable isolé d’élévation de l’amylase et un seul événement indésirable isolé d’élévation de l’amylase dans l’étude de prolongation à long terme.

Les événements indésirables pancréatiques ne se sont pas produits pendant les études contrôlées par placebo de 12 semaines, mais ils se sont produits dans les études de prolongation à long terme, au cours desquelles le délai médian d’apparition était de 180 jours. En raison de cet effet différé, les proportions de participants ayant eu des événements indésirables pancréatiques ne pouvaient pas être comparées à celles pour un placebo. Il semble toutefois que l’incidence de la pancréatite aiguë dans l’étude de prolongation ouverte était plus élevée que prévu pour la population générale. Dans l’étude de prolongation à long terme, 10 événements pancréatiques ont été signalés chez 7 participants et 1 événement pancréatique supplémentaire (pancréatite chronique) n’a pas été signalé comme un événement indésirable mais était une constatation supplémentaire chez l’un de ces participants. Parmi ces personnes, deux avaient déjà eu une manifestation pancréatique. Au total, il y avait 4 participants atteints de pancréatite, 3 participants atteints de kystes pancréatiques, 2 participants atteints d’une infection du pancréas (pseudocyste pancréatique infecté) et 2 participants atteints de masse/carcinome pancréatique. Deux patients sont décédés d’un adénocarcinome pancréatique dans les deux mois suivant le diagnostic, tous deux n’avaient pas d’antécédents de maladie pancréatique avant de prendre Zilbrysq. Bien que les antécédents de maladie pancréatique augmentent le risque d’événements à venir, cela n’exclut pas un rôle contributif de Zilbrysq. Dans le suivi d’innocuité après 120 jours pour l’étude de prolongation à long terme, un autre participant sans antécédents de maladie pancréatique a présenté un événement indésirable léger sans gravité de stéatose pancréatique. Les manifestations pancréatiques sont graves et peuvent être potentiellement mortelles. Puisqu’il subsiste des incertitudes quant à la causalité de Zilbrysq dans les manifestations pancréatiques, on a utilisé une approche prudente au cours de l’étiquetage de ces conditions potentiellement mortelles dans la monographie de produit de Zilbrysq.

Autres infections

Dans l’étude pivot MG0010, l’incidence globale des infections non graves était plus élevé chez les patients traités au moyen de Zilbrysq que chez ceux recevant un placebo (22,1 % par rapport à 13,6 %), ce qui était dû à une incidence plus élevée d’infections des voies respiratoires supérieures (14,0 % pour Zilbrysq par rapport à 6,8 % pour le placebo), ce qui est considéré comme étant une réaction indésirable pour Zilbrysq et a été mentionné dans la monographie de produit de Zilbrysq. Ces infections comprenaient une naso‑pharyngite et une sinusite. L’incidence des infections urinaires était légèrement plus élevée dans le groupe traité au moyen de Zilbrysq par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo (8,1 % par rapport à 4,5 %); cela a également été indiqué comme étant une réaction indésirable à un médicament dans la monographie de produit Zilbrysq.

Événements indésirables étiquetés

Dans l’étude pivot MG0010, le taux d’incidence des réactions au site d’injection était plus élevé dans le groupe traité au moyen de Zilbrysq que dans le groupe traité à l’aide d’un placebo (26,7 % par rapport à 14,8 %). On a constaté de la diarrhée dans l’étude pivot MG0010 à une incidence plus élevée par rapport au placebo (respectivement 10,5 % par rapport à 2,3 %). Dans la mise à jour sur l’innocuité après 120 jours, on a cerné un signal lié à l’innocuité de la morphée en raison de l’apparition de 11 EIT de la morphée chez 10 patients de l’étude. Ces événements ont été indiqués dans la monographie de produit de Zilbrysq, ainsi que l’augmentation des éosinophiles sanguins et l’immunogénicité.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Zilbrysq approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’examen des études pharmacologiques, toxicologie et pharmacocinétiques non cliniques effectuées avec le zilucoplan (l’ingrédient médicinal dans Zilbrysq) n’a pas cerné de signaux graves liés à l’innocuité ni de problèmes d’efficacité. Dans l’ensemble, les études pharmacologiques, toxicologie et pharmacocinétiques non cliniques appuient l’homologation de Zilbrysq pour l’indication recommandée.

Le zilucoplan a efficacement inhibé l’activation du complément en interagissant avec le composant du complément 5 (C5). Cette interaction puissante inhibe le clivage protéolytique de C5 en C5a et en C5b, et par conséquent, l’assemblage du complexe d’attaque membranaire en aval (CAM ou C5b‑9), indépendamment du type de voie du complément qui a été activée. Le zilucoplan a également démontré une activité contre les variants génétiques C5 R588C/H, suggérant une efficacité potentielle chez les patients porteurs de ces variants génétiques. Deux métabolites du zilucoplan, à savoir le RA103488 et le RA106009, ont présenté une activité pharmacologique in vitro, bien que le RA106009 n’ait pas été détecté dans le plasma humain.

On n’a observé aucune activité pharmacologique ou cliniquement pertinente du zilucoplan in vitro contre un panel de 35 cibles connues pour être associées à un risque d’abus.

Des études d’absorption ont comparé les voies d’administration orale, intraveineuse et sous‑cutanée chez les rats et les voies d’administration intraveineuse et sous‑cutanée chez les singes. Le zilucoplan a été absorbé avec un délai avant d’atteindre la concentration maximale variant entre cinq à huit heures. La biodisponibilité orale était très faible chez les rats (0,4 %) et la biodisponibilité sous-cutanée était raisonnable chez les singes (de 70 % à 87 %).

Le zilucoplan et ses principaux métabolites étaient fortement liés aux protéines plasmatiques, indépendamment de l’espèce. Il est largement distribué dans les tissus dans tout le corps après une seule dose sous‑cutanée. De plus, le zilucoplan était quantifiable dans le microdialysat cérébral et dans le liquide céphalorachidien. Les principaux métabolites du zilucoplan n’étaient pas quantifiables dans le liquide céphalorachidien. Le transfert transplacentaire du zilucoplan était très faible (de 0,5 % à 1,0 %) et n’était pas affecté par la présence du complément C5 humain dans le perfusat maternel. Les profils de métabolites variaient légèrement entre les espèces. Le zilucoplan a été principalement métabolisé par hydrolyse, entraînant la formation d’au moins six métabolites et jusqu’à 18 métabolites dans le plasma humain. On a détecté deux métabolites importants (le RA102758 et le RA103488). On a déterminé que le cytochrome P450 (CYP) 4F2 comme étant responsable de la production de RA103488, un produit de l’ω‑oxydation du zilucoplan. Le zilucoplan a été largement métabolisé avant son élimination. La principale voie d’excrétion était les selles et l’urine, avec une contribution mineure de la bile.

Le zilucoplan et ses principaux métabolites sont peu susceptibles de moduler les principales enzymes CYP. Le zilucoplan et ses métabolites ne sont pas des substrats des transporteurs du médicament (glycoprotéine‑P [P‑gp], protéine de résistance au cancer du sein [BCRP] et polypeptides transporteurs d’anions organiques [OATP] 1B1/3) et sont peu susceptibles d’inhiber les principaux transporteurs d’efflux et de captage.

On a évalué l’effet du zilucoplan au cours de la série essentielle d’études pharmacologiques sur l’innocuité sur le système nerveux central, la fonction cardiovasculaire et respiratoire, ainsi que sur les canaux potassiques du gène Ether‑à‑go‑go humain apparenté. Dans l’ensemble, on n’a cerné aucun signal lié à l’innocuité grave et on ne s’attend à aucune prolongation de l’intervalle QT.

Les études de toxicité chronique ont révélé des résultats transitoires et réversibles (p. ex., infiltration de cellules mononucléaires, dégénérescence des myofibres, changements hématologiques, signes locaux) qui étaient associés au médicament. Ces signes étaient particulièrement présents dans le groupe à dose élevée.

Dans une étude sur les singes d’une durée de 39 semaines, une euthanasie précoce a été nécessaire pour quelques animaux, y compris dans les groupes recevant les doses faibles, moyennes et élevées (c’est‑à‑dire des doses de 2, 4 et 6 mg/kg/jour). L’examen clinique a révélé plusieurs effets systémiques, avec une ampleur plus grave chez les animaux ayant reçu une dose élevée de 6 mg/kg/jour. À l’euthanasie, le tissu épithélial a été touché dans tous les groupes qui ont reçu un traitement à différents endroits comme la langue, l’œsophage, le col de l’utérus, le vagin, etc. Le thymus était également touché par une augmentation de la cellularité et de la formation de follicules lymphoïdes. La moelle osseuse des femelles du groupe à dose élevée (6 mg/kg/jour) a été particulièrement touchée, présentant une formation de follicules lymphoïdes et d’agrégats. Curieusement, au cours de l’euthanasie pendant la récupération, on n’a pas observé la plupart des constatations liées au médicament, mais on a signalé certaines d’entre elles, comme les constatations liées à l’œsophage.

On a détecté le médicament dans les analyses des larmes et de la salive de manière proportionnelle à la dose, ce qui suggérait une distribution systémique étendue.

On s’attendait à des constatations locales (c’est‑à‑dire les gales, les foyers sombres ou rouges, l’épaisseur) en lien avec la voie d’administration et ont été corroborés par l’infiltration cellulaire sous‑cutanée.

La dose la plus élevée considérée comme tolérée dans l’étude de 39 semaines était de 2 mg/kg/jour (correspondant également à la dose sans effet nocif observé [DSENO] dans l’étude de 13 semaines effectuée chez les singes). L’exposition, comme mesurée par la surface sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (SSC_{0‑ t}), était de 541 000 ng*h/ml et la concentration plasmatique maximale (C_max) était de 32 250 ng/ml au 273^e jour. Par conséquent, en se basant sur l’étude CL0529 qui prévoyait une SSC de 275 ng*h/ml pour un patient de 80 kg recevant une dose de 32,4 mg (c’est‑à‑dire 0,4 mg/kg/jour), la marge d’innocuité était de 1,97.

Les études de génotoxicité n’ont révélé aucun effet indésirable du médicament. Une dérogation pour les études de carcinogénicité a été accordée au promoteur en se basant sur la biologie et la pharmacologie de Zilbrysq, ainsi que sur l’évaluation des études de toxicité chronique et des études de reproduction et de développement.

Les études sur la reproduction et le développement ont démontré que le médicament n’a eu aucun effet indésirable sur la fertilité masculine. Cependant, il convient de noter que bien que l’on ait observé les étapes du processus de maturation du sperme et qu’on les ait jugées normales, aucune donnée quantitative n’a été fournie. De plus, on n’a observé aucune toxicité maternelle, modification du développement fœtal, histopathologie des organes reproducteurs ou changements développementaux spermatogéniques.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Zilbrysq approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) de Zilbrysq montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études de développement pharmaceutique et d’appui appropriées ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation (le cas échéant) effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé 5 ºC ± 3 ºC, et 3 mois lorsqu’ils sont conservés à température ambiante (jusqu’à 30 ºC) et protégé de la lumière.

Les limites d’impuretés proposées liées aux médicaments ont été suffisamment qualifiées (p. ex., elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques, selon le cas).

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues.