Sommaire des motifs de décision portant sur Winrevair

Pharmacologie clinique

Le sotatercept, l’ingrédient médicinal dans Winrevair, est un inhibiteur de la signalisation de l’activine qui se lie à l’activine A et d’autres ligands de la superfamille du facteur de croissance bêta (TGF‑β). Ainsi, le sotatercept améliore l’équilibre entre la signalisation pro-proliférative et antiproliférative pour moduler la prolifération vasculaire.

Les données de pharmacologie clinique présentées à l’appui du sotatercept comprennent deux études pharmacocinétiques effectuées chez des femmes ménopausées en bonne santé et une analyse de modélisation pharmacocinétique de la population. L’analyse pharmacocinétique de la population a utilisé des données groupées sur la concentration sérique provenant des deux études effectuées chez des femmes ménopausées en bonne santé et de plusieurs études effectuées chez des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), y compris l’étude pivot de phase III, l’étude STELLAR.

Chez les femmes ménopausées en bonne santé, l’exposition au sotatercept a augmenté proportionnellement à la dose après l’administration de doses par voie intraveineuse uniques allant de 0,01 à 3 mg/kg ou de doses par voie sous‑cutanée unique allant de 0,03 à 1 mg/kg. Le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale de sotatercept était d’environ sept jours après l’administration par voie sous‑cutanée. D’après une analyse de modélisation pharmacocinétique de la population, on a décrit la pharmacocinétique du sotatercept chez les participants en bonne santé et les patients atteints d’HTAP par un modèle à deux compartiments accompagné d’une absorption de premier ordre pour l’administration par voie sous‑cutanée. La variabilité pharmacocinétique du sotatercept était modérée, avec un coefficient de variation (CV) d’environ 34 %. La clairance moyenne estimée par le modèle était de 0,18 l/jour, la demi‑vie moyenne (t_1/2) était de 22,5 jours et le volume moyen de distribution était de 5,3 l (CV de 28 %). La biodisponibilité absolue du sotatercept après l’administration par voie sous‑cutanée était d’environ 66 %. Chez les patients atteints d’HTAP suivant le schéma posologique sous‑cutané proposé (c’est‑à‑dire une dose de départ de 0,3 mg/kg suivie de 0,7 mg/kg toutes les trois semaines [Q3W]), le temps estimé pour atteindre l’état d’équilibre était d’environ 15 semaines et le rapport d’accumulation était d’environ 2,2. Malgré le fait que l’on a indiqué le poids corporel comme étant une covariable importante pour la pharmacocinétique du sotatercept, l’exposition au sotatercept (mesurée par la surface sous la courbe [SSC] de concentration en fonction du temps et la concentration maximale [C_max] à l’état d’équilibre) n’a pas été significativement affectée par le poids corporel après la posologie proposée basée sur le poids corporel. On juge que d’autres facteurs, comme l’âge, la race, le sexe, le taux d’albumine au niveau de référence et les fonctions rénales, n’ont pas eu d’effets cliniquement significatifs sur l’exposition au sotatercept. Aucun ajustement de dose n’a été jugé nécessaire.

La pharmacocinétique du sotatercept chez les patients atteints d’HTAP présentant une insuffisance rénale légère à modérée (taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe] allant de 30 à 89 ml/min/1,73 m²) était comparable à celle des participants ayant une fonction rénale normale (TFGe ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Le sotatercept n’a pas fait l’objet d’études chez les patients atteints d’une insuffisance rénale grave (TFGe < 30 ml/min/1,73 m²). Les études réalisées chez les patients qui ne sont pas atteints d’HTAP, mais atteints d’une insuffisance rénale terminale n’ont pas révélé d’incidence importante de l’insuffisance rénale grave sur la pharmacocinétique du sotatercept. Le sotatercept n’est pas dialysable pendant l’hémodialyse.

On n’a pas étudié le sotatercept chez les patients atteints d’HTAP présentant une insuffisance hépatique (classification de A à C de Child‑Pugh).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Winrevair approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a présenté les données provenant de deux études de phase II et d’une étude de phase III pour appuyer l’efficacité de Winrevair chez les adultes atteints d’HTAP. L’étude de phase III, l’étude STELLAR, a évalué l’efficacité de Winrevair par rapport à un placebo pour le traitement d’HTAP, lorsqu’il est ajouté à un traitement de base pour le traitement de l’HTAP. On considère que l’étude STELLAR est l’étude pivot, et elle comprend une période de 24 semaines à double insu contrôlée par placebo, suivie d’une période de traitement à long terme à double insu.

La principale période de l’étude était la période de traitement à double insu et contrôlée par placebo de 24 semaines, pendant laquelle on a évalué le paramètre principal. Les patients admissibles étaient des adultes âgés de 18 ans et plus atteints d’une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) du groupe 1 de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) confirmée, présentant les sous‑types suivants : l’HTAP idiopathique (HTAPi), l’HTAP héréditaire (HTAPh), l’HTAP d’origine médicamenteuse ou toxique (HTAPd), l’HTAP associée aux maladies du tissu conjonctif (TTC) ou l’HTAP associée à une cardiopathie congénitale avec shunt corrigé. Tous les patients inscrits présentaient une HTAP appartenant à la classe fonctionnelle II ou III de l’OMS. Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit du sotatercept, soit un placebo tous les 21 jours en plus du traitement de base. La répartition aléatoire a été stratifiée en fonction de la classe fonctionnelle de l’OMS (classe II ou III) et du traitement de base (monothérapie, bithérapie ou trithérapie). La dose initiale à la première visite était de 0,3 mg/kg de Winrevair ou d’un placebo, suivie d’une dose de 0,7 mg/kg par la suite, conformément aux directives de modification de la posologie contenues dans le protocole.

Les patients étaient, en moyenne, âgés de 47,9 ans (intervalle : de 18 à 82 ans); 13,6 % des patients étaient dans la tranche d’âge de 65 ans à moins de 75 ans et 3,1 % avaient 75 ans ou plus. La majorité (79,3 %) des patients étaient des femmes, 89,2 % étaient blancs, 2,2 % étaient noirs ou afro‑américains et 2,2 % étaient asiatiques. Le temps médian écoulé depuis le diagnostic d’HTAP était d’environ sept ans (intervalle : de 0,08 à 40,21 ans). Au niveau de référence, il y avait 48,6 % des patients atteints d’HTAP appartenant à la classe fonctionnelle II et 51,4 % des patients atteints d’HTAP appartenant à la classe fonctionnelle III de l’OMS. En ce qui a trait au traitement de base de l’HTAP, quatre pour cent (4,0 %) des patients recevaient une monothérapie (5,5 % au moyen de Winrevair, 2,5 % à l’aide d’un placebo), 34,4 % recevaient une bithérapie (dans chaque groupe) et 61,6 % recevaient une trithérapie (60,1 % au moyen de Winrevair, 63,1 % à l’aide d’un placebo).

Au total, 323 patients ont été répartis aléatoirement (163 qui ont reçu Winrevair, 160 qui un reçu un placebo) et traités au moyen du médicament à l’étude. Huit pour cent (8,0 %) des patients (4,9 % dans le groupe traité au moyen de Winrevair et 11,3 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo) ont abandonné l’étude et 15,5 % des patients (6,1 % dans le groupe traité au moyen de Winrevair et 25,0 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo) ont interrompu le traitement à l’étude. Cependant, 95 % des patients ont effectué la neuvième visite (à la 24^e semaine), qui a eu lieu à la fin de la période de traitement à double insu et contrôlé par placebo.

L’estimation médiane du changement de la distance parcourue au test de marche de six minutes (TM6M) entre le début de l’étude et la 24^e semaine était de +34,4 m dans le groupe au moyen de Winrevair (intervalle : de +32,5 à +35,5 m) et de +1,0 m dans le groupe traité à l’aide d’un placebo (intervalle : de -1 à +5 m). À l’aide de la méthode d’analyse primaire de la différence selon l’estimation de Hodges‑Lehmann, la différence de traitement (Winrevair par rapport à un placebo) était de +40,8 m (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 27,53, 54,14; p < 0,001). Par conséquent, on a démontré une amélioration statistiquement importante du paramètre d’efficacité principal dans le groupe traité au moyen de Winrevair par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo. Les analyses de sensibilité étaient conformes à l’analyse primaire.

Les résultats pour les paramètres principaux secondaires appuyaient l’analyse du paramètre primaire. On a observé des améliorations statistiquement importantes dans le groupe traité au moyen de Winrevair par rapport au placebo concernant l’amélioration de plusieurs composantes à la 24^e semaine (y compris les améliorations préspécifiées pour le TM6M, l’amélioration du taux de prohormone N‑terminale du peptide natriurétique du cerveau [NT‑proBNP] et les classes fonctionnelles de l’OMS), le changement de la résistance vasculaire pulmonaire par rapport au niveau de référence, le changement par rapport au NT‑proBNP au niveau de référence, la proportion de patients qui ont connu une amélioration de la classe fonctionnelle de l’OMS par rapport au niveau de référence, le délai avant le décès ou l’aggravation clinique, la proportion de patients maintenant ou atteignant une note de faible risque sur l’indice de risque French et les résultats sélectionnés déclarés par les patients propres à la maladie.

Indication

L'indication proposée par le promoteur

L'indication approuvée par Santé Canada

Winrevair (sotatercept) est indiqué pour le traitement des adultes atteints de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP, groupe 1 de l’Organisation mondiale de la Santé [OMS]) pour augmenter la capacité d’exercise, apporter une amélioration clinique, améliorer la classe fonctionnelle de l’OMS, et de retarder la progression de la maladie, y compris pour réduire le risque de décès et d’hospitalisation pour l’HTAP.

Winrevair (sotatercept) est indiqué, en association avec le traitement standard de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), pour le traitement des adultes atteints d’HTAP appartenant au groupe 1 et à la classe fonctionnelle (CF) II ou III de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Winrevair approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Selon les résultats des études non cliniques et du mode d’action du sotatercept, la thrombocytopénie, les événements thrombotiques et thromboemboliques, l’augmentation du taux d’hémoglobine, les saignements, la toxicité rénale et hépatique, et la toxicité embryofœtale définis comme étant des évènements indésirables d’intérêt (EII) ou des évènements indésirables d’intérêt particulier (EIIP).

Dans l’étude pivot de phase III (l’étude STELLAR), environ 93 % des patients du groupe traité au moyen de Winrevair et du groupe traité à l’aide d’un placebo ont présenté des événements indésirables apparus en cours de traitements (EIT). Cependant, il y avait plus de patients dans le groupe traité au moyen de Winrevair que dans le groupe traité à l’aide d’un placebo qui ont signalé des réactions indésirables à un médicament (50,9 % par rapport à 28,1 %), des EII (59,5 % par rapport à 44,4 %) et des EIIP (16,6 % par rapport à 4,4 %).

Il y a eu moins de patients dans le groupe traité au moyen de Winrevair qui ont connu des événements indésirables entraînant l’arrêt du traitement ou le décès, des événements indésirables sévères, et des événements indésirables graves. Dans le groupe d’innocuité comportant 321 patients traités, il y a eu deux décès chez les patients traités au moyen de Winrevair causés par des saignements graves (hémorragie intracrânienne, hémorragie gastro‑intestinale).

Les événements indésirables apparus en cours de traitements signalés chez plus de 5 % des patients traités au moyen de Winrevair et qui étaient plus fréquents chez les patients traités au moyen de Winrevair que chez ceux traités à l’aide d’un placebo pendant la période de traitement à double insu et contrôlée par placebo, comprenaient l’épistaxis, la télangiectasie, la thrombocytopénie, l’augmentation du taux d’hémoglobine, la congestion nasale, les maux de tête, la diarrhée, la fatigue, les étourdissements, l’hypokaliémie, l’éruption cutanée, l’infection urinaire et les bouffées de chaleur. Les résultats cumulatifs des périodes à double insu, contrôlées par placebo et à plus long terme étaient habituellement cohérents avec ceux de la période de 24 semaines à double insu et contrôlée par placebo.

Le traitement au moyen de Winrevair ne devrait pas être débuté chez les patients présentant des taux élevés d’hémoglobine ou de faibles taux de plaquettes. Les taux d’hémoglobine et de plaquettes devraient être surveillés pendant le traitement et la posologie du médicament devrait être maintenue ou réduite si nécessaire. La monographie de produit de Winrevair comprend également des avertissements concernant le risque de saignements graves, en particulier chez les patients recevant un traitement concomitant au moyen de la prostacycline et sur la nécessité d’utiliser une contraception en raison du risque de toxicité fœtale.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Winrevair approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

In vitro, le sotatercept a démontré sa capacité à se lier à l’activine A et à inhiber l’activation de la voie de signalisation par activine A ainsi que par de nombreux autres membres de la superfamille du facteur de croissance transformant bêta (TGF‑β). In vivo, le substitut murin du sotatercept a produit des effets cardioprotecteurs dans des modèles de souris de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP).

Des études de toxicité à doses répétées ont été effectuées sur des rats et des singes. Les études d’une plus longue durée, effectuées au moyen de l’administration par voie sous‑cutanée de sotatercept, ont duré trois mois chez les rats et neuf mois chez les singes.

Le sotatercept a été administré à des rats une fois par semaine à des doses de 0,3, de 3 et de 30 mg/kg pendant trois mois, ce qui a produit des expositions qui sont de 0,4 fois, de 2 fois ou de 18 fois supérieures à l’exposition clinique à la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH), comme mesurée par la surface sous la courbe (SSC) de concentration. Les résultats indésirables comprenaient une dégénérescence des canaux efférents et testiculaires, une congestion ou une nécrose des glandes surrénales, ainsi qu’une glomérulonéphrite membranoproliférative et une néphrite tubulointerstitielle dans les reins. L’altération des fonctions surrénaliennes était réversible après une période de récupération d’un mois. On n’a donc pas pu déterminer une dose sans effet nocif observé (DSENO) pour cette étude, car on a observé des effets indésirables à toutes les doses. Dans une étude ultérieure de toxicité de trois mois effectuée chez des rats, avec une période de récupération d’un mois, qui a examiné le même schéma posologique, la toxicité rénale médiée par le sotatercept (survenant à des doses de 0,3 mg/kg ou plus une fois par semaine [Q1W]) était irréversible et a conduit à une néphropathie chronique progressive.

Le sotatercept a été administré à des singes à des doses de 1, de 2,6 et de 10 mg/kg une fois toutes les quatre semaines et de 10 mg/kg une fois toutes les deux semaines pendant neuf mois. Les singes ont développé une glomérulonéphropathie, une inflammation ou une fibrose interstitielle et une dégénérescence ou une atrophie tubulaire dans les reins, qui étaient irréversibles. Un singe du groupe à dose élevée a été transféré dans le groupe de récupération en raison de l’aggravation de son état clinique qu’on attribue à une toxicité rénale. De plus, on a observé des infiltrats inflammatoires dans le plexus choroïde du cerveau. Les modifications observées dans le cerveau et les reins n’ont pas été associées à la formation/à un dépôt de complexes immuns; elles étaient la conséquence directe du traitement avec le sotatercept. En fonction de la toxicité rénale observée à des doses plus élevées, la DSENO a été déterminée à 1 mg/kg, ce qui a produit une exposition équivalente à l’exposition à la DMRH en fonction de la SSC.

Dans une étude distincte, le sotatercept a été administré à des singes à des doses de 10, 30 ou 50 mg/kg une fois toutes les deux semaines pendant six mois. Deux animaux du groupe recevant la dose moyenne (dans lequel l’exposition au sotatercept en fonction de la SSC était 32 fois plus élevée que l’exposition à la dose maximale recommandée) ont été euthanasiés suite à des signes cliniques d’insuffisance rénale, en raison d’une toxicité rénale similaire confirmée à la nécropsie. Les résultats de cette étude étaient conformes à ceux de l’étude de neuf mois.

Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce effectuée chez des rates, le sotatercept a été administré une fois par semaine par voie sous‑cutanée à des doses de 5, de 15 ou de 50 mg/kg à partir de deux semaines avant l’accouplement et jusqu’au septième jour de la gestation. Deux femelles recevant la dose élevée ont été euthanasiées pendant la gestation en raison d’un œdème des membres postérieurs ou d’une altération des membres. Une hypertrophie et une décoloration des glandes surrénales ont été observées chez les femelles ayant reçu des doses de 15 mg/kg ou supérieures (doses entraînant des expositions égales ou supérieures à neuf fois l’exposition à la DMRH, d’après la SSC estimée). À ces niveaux de dose, les rates femelles ont également présenté une diminution des taux de gestation, une augmentation des pertes préimplantatoires et post‑implantatoires et une diminution de la taille des portées vivantes. On a observé une augmentation de la durée du cycle œstral à la dose de 50 mg/kg seulement (soit une exposition égalant 21 fois la DMRH, d’après la SSC estimée). La DSENO pour la fertilité des femelles et le développement embryonnaire précoce a été déterminée à 5 mg/kg.

On a réalisé une étude de fertilité chez des rats, au cours de laquelle le sotatercept a été administré par voie sous‑cutanée à des doses de 0,3, de 3 ou de 30 mg/kg pendant 13 semaines, à partir de 10 semaines avant l’accouplement. Un sous‑groupe d’animaux a été examiné après une période de récupération de 13 semaines. À des doses de 0,3 mg/kg ou plus (doses entraînant des expositions égales ou supérieures à 0,5 fois la DMRH, d’après la SSC), on a observé des modifications histologiques irréversibles au niveau des canalicules efférents, des testicules et des épididymes. À la dose de 30 mg/kg (soit 20 fois l’exposition à la DMRH), on a observé une diminution ou une carence en sperme dans les épididymes, ainsi que des diminutions réversibles de la fertilité. Aucune DSENO n’a été déterminée dans cette étude.

Dans les études de toxicité sur le développement embryofœtal, des doses de sotatercept ont été administrées par voie sous‑cutanée à des animaux gravides au cours de l’organogénèse. Le sotatercept a été administré à des rates aux sixième et au treizième jours de la gestation à des doses de 5, de 15 ou de 50 mg/kg (soit une exposition de deux, quatre et 15 fois la DMRH, d’après la SSC, respectivement) et à des lapines aux septième et quatorzième jours de la gestation à des doses de 0,5, de 1,5 ou de 5 mg/kg (soit une exposition de 0,4, 0,6 et quatre fois la DMRH, d’après la SSC, respectivement). Chez les lapines, le sotatercept a été détecté dans le plasma fœtal, confirmant ainsi que le sotatercept traverse le placenta. Les effets observés chez les deux espèces ont compris une réduction du nombre de fœtus vivants et du poids corporel fœtal, des retards de l’ossification et une augmentation des résorptions et des pertes post‑implantatoires. Chez le rat seulement, des anomalies squelettiques (augmentation du nombre de côtes surnuméraires et modifications du nombre de vertèbres thoraciques ou lombaires) sont apparues après une exposition 15 fois supérieure à la DMRH. Chez le rat et le lapin, les DSENO pour la toxicité sur le développement étaient de 5 mg/kg et de 0,5 mg/kg, soit des expositions deux fois et 0,4 fois supérieures à la DMRH d’après la SSC, respectivement.

On a effectué une étude sur le développement prénatal et postnatal chez des rats. Le sotatercept a été administré par voie sous‑cutanée à des doses de 1,5 et de 5 mg/kg aux sixième et treizième jours de la gestation, ou à des doses de 1,5, de 5 ou de 10 mg/kg (soit des expositions de 0,6, deux et quatre fois la DMRH d’après la SSC, respectivement) pendant la lactation aux premier, huitième et quinzième jours. La DSENO maternelle était de 5 mg/kg ou de 10 mg/kg en cas d’administration pendant la gestation ou la lactation, respectivement. On n’a observé aucun effet indésirable chez les ratons de première génération issus de mères ayant reçu des doses pendant la gestation (DSENO de 5 mg/kg, soit deux fois l’exposition à la DMRH d’après la SSC). Chez les ratons de première génération issus de mères ayant reçu des doses pendant la lactation, la diminution du poids des petits a été associée à des retards de maturation sexuelle (DSENO de 1,5 mg/kg, soit 0,6 fois l’exposition à la DMRH d’après la SSC).

On n’a réalisé aucune étude de carcinogénicité, de mutagénicité ou de génotoxicité spécialisées au moyen du sotatercept.

La monographie de produit de Winrevair présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Winrevair, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Winrevair approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Le sotatercept, l’ingrédient médicinal dans Winrevair, une protéine de fusion recombinante du récepteur de l’activine de type IIA (ActRIIA) liée au domaine Fc de l’immunoglobuline humaine G1 (IgG1). La protéine agit comme une forme soluble d’ActRIIA pour piéger les ligands de la superfamille du facteur de croissance transformant bêta (TGF‑β). Le sotatercept empêche la liaison de ces ligands à l’ActRIIA et l’induction de la signalisation de Smad2/3, rétablissant ainsi l’équilibre entre les voies de signalisation proproliférative et antiproliférative, ce qui entraîne le remodelage vasculaire pulmonaire et l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP).

On a réalisé des études de caractérisation complètes pour vérifier que le sotatercept présente de manière constante la structure et l’activité biologique essentielle prévues pour son fonctionnement. On a examiné les propriétés physicochimiques, biologiques et immunologiques, la pureté et la stabilité du sotatercept à l’aide de procédures analytiques appropriées et jugées satisfaisantes.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Substance médicamenteuse

Le sotatercept, la substance médicamenteuse, est fabriqué à l’aide de la technologie de l’acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO). On débute la culture cellulaire à l’aide d’une seule fiole de la banque de cellules de travail (BCT) et elle est étendue pour atteindre l’échelle commerciale avant que la substance médicamenteuse ne soit récoltée. Le processus de fabrication en aval comprend la purification par chromatographie, l’inactivation virale, plusieurs étapes de filtration, le remplissage et l’entreposage à des températures de -80 °C ± 10 °C.

Le processus de fabrication du sotatercept a été validé par la production de lots consécutifs de substance médicamenteuse à l’échelle commerciale, dans les limites des paramètres de processus définis. L’étude de qualification du rendement du processus (QRP) démontre que la méthode de travail permet de fabriquer de façon constante une substance médicamenteuse de la qualité désirée.

Produit médicamenteux

Le processus de fabrication du produit médicamenteux comprend la formulation du produit médicamenteux, la filtration de réduction de la charge microbiologique, la filtration stérile et le remplissage dans des fioles avant la lyophilisation, le bouchage, l’inspection visuelle et l’entreposage à une température allant de 2 °C à 8 °C. L’étiquetage et l’emballage secondaire de la fiole et/ou de la trousse combinée médicament et dispositif sont effectués dans un autre établissement.

On a effectué les études d’élaboration et de validation du processus appropriées et les contrôles adéquats sont en place pour le processus commercial. Les changements apportés aux processus de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux, ainsi qu’à la formulation, tout au long du développement du processus, sont considérés comme acceptables au moment de l’examen.

La seringue préremplie contenant de l’eau stérile pour injection, utilisée pour reconstituer le produit médicamenteux, est préparée par distillation de l’eau purifiée, filtration de réduction de la charge microbienne, filtration de conduite et remplissage dans des seringues avant stérilisation finale (stérilisation à la vapeur) et inspection visuelle. Les sous‑ensembles de seringues préremplies sont ensuite assemblés, étiquetés et placés dans la boîte contenant la combinaison du médicament et du dispositif pendant le processus d’emballage.

La façon de procéder a été validée et s’est avérée produire de manière constante de l’eau stérile pour injection de la qualité souhaitée. On a également validé le processus d’assemblage final des seringues préremplies et on a démontré que les seringues entièrement assemblées fonctionnent comme prévu. Les caractéristiques et les méthodes pour l’eau stérile pour injection sont conformes à la Pharmacopée européenne et garantissent l’innocuité du produit médicamenteux. Tous les lots répondaient aux critères d’acceptation de la mise en circulation.

La reconstitution et l’administration du produit médicamenteux sotatercept sont facilitées par les composants suivants fournis dans la trousse co‑emballée : une fiole ou des fioles du produit médicamenteux sotatercept lyophilisé, un adaptateur ou des adaptateurs de fiole, une seringue préremplie ou des seringues préremplies d’eau stérile pour injection, des lingettes d’alcool, une seringue pour l’administration, une aiguille de sécurité pour l’injection, un feuillet d’information et des directives d’utilisation. L’adaptateur de fiole, la seringue d’administration, l’aiguille de sécurité et les lingettes d’alcool sont disponibles commercialement et ils ne sont pas modifiés lorsqu’ils sont assemblés dans les trousses. La conception et la configuration de l’emballage ont été influencées par des facteurs itératifs humains et des activités d’ingénierie de l’utilisabilité tout au long du développement. On a effectué la vérification fonctionnelle afin d’évaluer le rendement de l’emballage commun du produit médicamenteux et du dispositif d’administration, et les résultats indiquent que la dose prévue peut être préparée en utilisant les composants de la trousse.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du sotatercept avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Winrevair est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques).

On a établi les caractéristiques de mise en circulation de la substance médicamenteuse en fonction de la compréhension du produit et du processus, de l’expérience clinique, de la sécurité des patients, de la stabilité de la substance médicamenteuse, ainsi que des points à considérer en matière de variabilité des méthodes analytiques et des méthodes de travail. Les critères d’acceptation sont fondés sur une évaluation statistique des données analytiques de mise en circulation et de stabilité pour les lots de substance médicamenteuse de sotatercept fabriqués selon le processus commercial. Ces critères étaient justifiés de manière appropriée pour garantir l’innocuité, l’identité, la force, la puissance et la pureté de la substance médicamenteuse. Les méthodes d’analyse internes ont été validées conformément aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), et les méthodes officinales ont été conformes aux normes de la pharmacopée. On a fourni des données de rapprochement analytique pour soutenir la comparabilité de l’essai cellulaire fonctionnel commercial avec les essais cellulaires utilisés pendant l’élaboration. Tous les lots de substances médicamenteuses répondaient aux critères d’acceptation de la mise en circulation.

On a établi la stratégie de contrôle du processus et le contrôle des étapes critiques au cours de l’élaboration de la fabrication et ils ont été fondés sur une évaluation des risques, des normes de la qualité internes, l’expérience de fabrication et des études de caractérisation du processus. La stratégie de QRP soutient la validation des processus de fabrication des produits médicamenteux de 45 mg et de 60 mg, de l’intervalle à l’échelle des lots et de l’équipement. Le processus de fabrication commerciale est constamment contrôlé par les paramètres de processus dans des intervalles spécifiés et fabrique un produit médicamenteux qui répond aux critères d’acceptation prédéfinis.

On a établi les caractéristiques de mise en circulation et de stabilité du produit médicamenteux en fonction des lignes directrices de l’ICH, des connaissances sur le produit et le processus, des données de stabilité et de la variabilité du processus analytique. Tous les lots de produits pharmaceutiques répondaient aux critères de mise en circulation et d’acceptation de la stabilité.

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 36 mois est considérée comme acceptable lorsque Winrevair est entreposé entre 2 °C to 8 °C et protégé de la lumière. 

Les études de stabilité de la seringue préremplie contenant de l’eau stérile pour injection appuient la durée de conservation proposée de 60 mois lorsqu’elle est entreposée à une température allant de 2 °C à 32 °C.

Installations et équipement

L'Institut suisse des produits thérapeutiques (Swissmedic) et la Health Sciences Authority (HSA) de Singapour ont été les principaux organismes d’examen pour cette présentation, dans le cadre du Consortium Access : L’initiative de partage du travail concernant les nouvelles substances actives (IPTNSA). À la suite d’un examen par les pairs des rapports d’examen préparés par Swissmedic et la Health Sciences Authority (HSA), on n’a pas recommandé une évaluation sur place (ESP) pour appuyer l’examen de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Winrevair, car on a déterminé que la valeur ajoutée d’une ESP était limitée.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Les processus de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux comprennent des mesures de contrôle adéquates pour prévenir la contamination et maintenir le contrôle microbien.

Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d’origine animale ou humaine.