Sommaire des motifs de décision portant sur Miebo

Pharmacologie clinique

Le mécanisme d’action exact de Miebo pour le traitement de la sécheresse oculaire est inconnu. Le perfluorohexyloctane, l’ingrédient médicamenteux dans Miebo, est un alcane semi-fluoré qui appartient au groupe des substances perfluoroalkylées et polyfluoroalkylées. Il contient 6 atomes de carbone perfluorés et 8 atomes de carbone hydrogénés. Le composé démontre un comportement amphiphile et des effets d’autoassemblage impliquant des effets lipophiles et lipophobes à la surface oculaire. Le perfluorohexyloctane forme une monocouche à l’interface air-liquide du film lacrymal, ce qui stabilise le film lacrymal naturel et réduit l’évaporation.

La pharmacologie clinique et la pharmacocinétique ont été évaluées dans une étude de phase II multicentrique, à double insu et contrôlée par placebo (solution saline), SEECASE. L’objectif de l’étude SEECASE était d’évaluer l’efficacité du perfluorohexyloctane selon deux schémas posologiques différents : l’un pour les « signes » et l’autre, pour les « symptômes » de la sécheresse oculaire. Dans cette étude, des sujets atteints de sécheresse oculaire associée à un dysfonctionnement des glandes de Meibomus ont été traités par des instillations oculaires uniques ou répétées (c’est-à-dire deux fois par jour ou quatre fois par jour) de Miebo ou d’une solution saline pendant 8 semaines. L’exposition systémique au perfluorohexyloctane a été évaluée à l’aide d’une méthode validée de couplage entre la chromatographie en phase gazeuse et la spectrométrie de masse. Les cohortes des études pharmacocinétiques étaient composées d’un total de 79 sujets, dont 30 sujets dans la cohorte d’instillation à deux fois par jour, 23 sujets dans la cohorte d’instillation à quatre fois par jour et 26 sujets dans la cohorte combinée d’instillation à deux et à quatre fois par jour avec la solution saline. L’exposition systémique à Miebo après une seule administration topique oculaire était faible; 75 % des échantillons post-dose contenaient des concentrations de perfluorohexyloctane inférieures à la limite inférieure de quantification de 1 ng/ml. Par contraste, l’exposition systémique au perfluorohexyloctane suite à une administration oculaire répétée deux ou quatre fois par jour n’a pas pu être caractérisée en raison du grand nombre de résultats faux positifs dans le groupe de solution saline. D’autres recherches ont été menées; cependant, la cause fondamentale du taux élevé de faux positifs n’a pas pu être déterminée. En résumé, les résultats des cohortes des études pharmacocinétiques ont démontré des taux de concentration sanguins de perfluorohexyloctane globalement faibles après une administration oculaire topique, ce qui cadre avec les données pharmacocinétiques non cliniques démontrant une distribution systémique limitée du perfluorohexyloctane-14C chez des lapins ayant reçu une instillation quotidiennement pendant cinq jours. Bien qu’aucune donnée clinique ne reflète le potentiel d’accumulation après une exposition répétée, une accumulation systémique faible a été observée chez des lapins auxquels on a administré du perfluorohexyloctane par instillation oculaire deux fois par jour pendant cinq jours, par rapport à une seule instillation. Cependant, en raison des problèmes bioanalytiques relevés lors de l’analyse des échantillons, aucune conclusion définitive n’a été tirée sur l’exposition systémique chez les humains suite à une exposition répétée. Par conséquent, les données pharmacocinétiques de cette étude ne peuvent pas être utilisées pour la caractérisation pharmacocinétique quantitative du perfluorohexyloctane ou à des fins d’étiquetage.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Miebo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a évalué l’efficacité clinique de Miebo au cours de deux études pivots de phase III, répliquées, multicentriques, randomisées, à double insu et contrôlées par placebo (solution saline), GOBI et MOJAVE. Un total de 1 217 sujets adultes atteints de sécheresse oculaire associée à un dysfonctionnement des glandes de Meibomus ont été répartis aléatoirement dans un rapport de 1:1 pour recevoir soit Miebo (nombre de sujets [n] = 614) soit une solution saline (n = 603) administrée une goutte par œil quatre fois par jour pendant 8 semaines (jour 57 ± 2).

Pour être admissibles dans l’une ou l’autre des études, les sujets devaient avoir au moins 18 ans; avoir des antécédents, signalés par le sujet, de sécheresse oculaire dans les deux yeux pendant au moins 6 mois; et avoir chacun des éléments suivants à la visite 0 et à la visite 1 : temps de rupture du film lacrymal ≤ 5 secondes; un indice de maladie oculaire de surface ≥ 25; un score ≥ 5 mm au test de Schirmer I sans anesthésie; un score total de dysfonctionnement des glandes de Meibomus ≥ 3 (plage, 0 à 15); un score de coloration totale de la cornée à la fluorescéine (CTCF) entre 4 et 11 selon l’échelle du National Eye Institute (NEI). De plus, les sujets devaient avoir au moins un œil (le même œil) qui répondait à tous les critères énumérés ci-dessus pour la visite 0 (sélection) et la visite 1 (randomisation et traitement). Tous les sujets devaient fournir un consentement éclairé écrit, être capables de suivre les instructions et être disposés à le faire, y compris la participation à toutes les évaluations et visites de l’étude. Les traitements mécaniques pour la dysfonction des glandes de Meibomus (nettoyants ou lingettes pour les paupières et compresses chaudes) étaient autorisés tout au long des études. L’âge moyen des sujets était de 57 ans (intervalle d’âges : 19 à 88 ans) et la majorité des sujets étaient des femmes (76 %).

Dans les deux études pivots, deux paramètres d’efficacité principaux ont été évalués : la variation de la coloration totale de la cornée à la fluorescéine (CTCF) par rapport aux données de départ à la 8^e semaine (jour 57) selon l’échelle du National Eye Institute (NEI), et les symptômes de sécheresse oculaire selon une échelle analogique visuelle. Pour la CTCF, cinq zones de la cornée (inférieure, supérieure, centrale, nasale et temporale) ont été évaluées de 0 à 3 (0 = aucune coloration, 3 = coloration intense) par le chercheur principal lors de chaque visite de l’étude. Un score total a été calculé, le score maximal étant de 15 pour chaque œil. Le score de la CTCF servait à mesurer les « signes » de la sécheresse oculaire. Pour le score de l’EVA, les sujets de l’étude ont été invités à évaluer lors de chaque visite d’étude la sévérité de la sécheresse oculaire à l’aide d’une échelle visuelle analogique (EVA). La gravité de la sécheresse a été évaluée de 0 à 100 (0 = aucun inconfort, 100 = inconfort maximal). Le score de l’EVA servait à mesurer les « symptômes » de la sécheresse oculaire.

Quatre paramètres d’efficacité secondaires ont également été évalués dans l’étude. La variation par rapport aux données de départ du score de la CTCF (fondé sur l’échelle du NEI) et du score de sécheresse oculaire selon l’EVA au 15^e jour, ainsi que la variation par rapport aux données de départ du score de coloration de la zone centrale cornéenne à la fluorescéine (CZCCF; fondé sur l’échelle du NEI) et du score de sensation de brûlure et de picotement selon l’EVA au 57^e jour.

Étant donné que les deux études pivots avaient des conceptions d’étude et des populations d’étude identiques, les résultats d’efficacité ont été analysés individuellement ainsi que dans un ensemble de données groupées. À la fin de l’examen, on a déterminé que les résultats des études individuelles étaient cohérents avec ceux de l’ensemble de données groupées. Les résultats de l’étude ont démontré une réduction statistiquement significative du score de la CTCF (GOBI : ‑0,95, p < 0,0001; MOJAVE : ‑1,28, p < 0,0001) et du score de sécheresse oculaire selon l’EVA (GOBI : ‑7,59, p = 0,0004; MOJAVE : ‑10,22, p < 0,0001) au 57^e jour en faveur du traitement par Miebo.

Pour chacun des quatre paramètres d’efficacité secondaires, on a observé des diminutions moyennes par rapport aux données de départ (indiquant une amélioration) dans les deux groupes de traitement, et les différences entre le groupe traité par Miebo et celui recevant la solution saline se sont révélées statistiquement significatives (p < 0,0001), en faveur de Miebo. Par conséquent, les deux paramètres d’efficacité principaux et les quatre paramètres d’efficacité secondaires ont été atteints dans l’ensemble de données groupées et individuellement dans chaque étude.

Les analyses par sous-groupe ont également été réalisées dans l’ensemble de données groupées afin d’explorer la portée en matière d’efficacité parmi les sous-populations selon l’âge, la race, le sexe et le score de sécheresse de référence en fonction de l’EVA. Pour les deux paramètres d’efficacité principaux, l’intervalle de confiance (IC) à 95 % pour tous les sous-groupes de sujets (tranche d’âge : ≥ 18 à < 65 ans et ≥ 65 ans; race : blanche et non blanche; genre : féminin et masculin; score de sécheresse oculaire de référence selon l’EVA : < 70 contre ≥ 70) était entièrement en faveur de Miebo (c’est-à-dire qu’aucun IC ne se chevauchait), à l’exception du score de sécheresse oculaire dans le sous-groupe masculin (p = 0,0715).

L’efficacité à long terme de Miebo a été évaluée chez 208 sujets dans le cadre d’une étude de prolongation ouverte, multicentrique et à groupe unique d’une durée de 52 semaines, appelée KALAHARI. À la fin de l’étude GOBI, 208 sujets qui y ont pris part se sont ensuite inscrits à l’étude KALAHARI. Des 208 sujets inscrits, 97 ont continué à recevoir Miebo quatre fois par jour. Les 111 sujets restants qui avaient précédemment reçu une solution saline dans l’étude GOBI ont maintenant reçu Miebo quatre fois par jour dans l’étude KALAHARI. La majorité (76,9 %) des sujets ont terminé l’étude de prolongation de l’innocuité à long terme.

Les résultats d’efficacité de l’étude KALAHARI ont soutenu l’utilisation à long terme de Miebo, jusqu’à 52 semaines. Des diminutions moyennes tant pour les scores de la CTCF et de la CZCCF que pour le score de sécheresse et de brûlure/picotement sur l’EVA (indiquant une amélioration) par rapport aux données de départ ont été observées chez tous les sujets, tout au long de l’étude et à tous les points temporels jusqu’à la 52^e semaine. Par conséquent, l’efficacité démontrée dans les deux études pivots (GOBI et MOJAVE) n’a pas diminué au cours des 52 semaines de suivi et a été maintenue lors de l’utilisation à long terme de Miebo chez les sujets atteints de sécheresse oculaire et dysfonctionnement des glandes de Meibomus.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Miebo a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante :

Miebo (solution ophtalmique de perfluorohexyloctane, 100 % p/p) est indiqué pour le traitement des signes et symptômes de la sécheresse oculaire associée à un dysfonctionnement des glandes de Meibomus.

Santé Canada a approuvé l'indication suivante : 

Miebo (solution ophtalmique de perfluorohexyloctane, 100 % p/p) est indiqué pour le traitement des signes et symptômes de la sécheresse oculaire.

L’indication proposée a été modifiée afin d’élargir la population pour laquelle Miebo est indiqué et pour inclure le traitement des signes et symptômes de la sécheresse oculaire, en se fondant sur le raisonnement selon lequel (i) le mécanisme d’action du perfluorohexyloctane est indépendant du fonctionnement des glandes de Meibomus, (ii) l’inclusion de sujets dans les études pivots (GOBI et MOJAVE) n’a pas suffisamment permis de distinguer clairement les patients souffrant de dysfonction des glandes de Meibomus de ceux qui souffraient de la sécheresse oculaire en général, et finalement (iii) le défi que représente la distinction entre la sécheresse oculaire attribuable au dysfonctionnement des glandes de Meibomus de la sécheresse oculaire en général dans la pratique clinique.

Le statut de vente sur ordonnance a été recommandé en fonction du besoin de supervision par un praticien, et parce que le niveau d’incertitude justifie la supervision par un praticien. Plus précisément, il existe une incertitude associée à la santé des cellules endothéliales cornéennes après une exposition prolongée à Miebo, une détermination claire du risque que pose Miebo pour un nourrisson pendant l’allaitement et sur la fertilité n’a pas pu être établie, et il existe une incertitude associée au développement de la toxicité et au potentiel de bioaccumulation du perfluorohexyloctane en raison de sa classification comme substance perfluoroalkylée et polyfluoroalkylée.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Miebo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique à court terme de Miebo a été évaluée dans deux études pivots de phase III (GOBI et MOJAVE) et une étude de phase II d’établissement de la dose, SEECASE. Au cours des trois études de 8 semaines, 1 553 sujets ont reçu au moins une dose de Miebo (n = 839) ou d’une solution saline (n = 714). L’occurrence d’événements indésirables oculaires et non oculaires apparus en cours de traitements, l’acuité visuelle corrigée, la biomicroscopie à lampe à fente, la pression intraoculaire et l’ophtalmoscopie par dilatation ont été évaluées en tant que paramètres d’innocuité pour ces études.

D’après les données d’innocuité groupées, la proportion de sujets ayant présenté des événements indésirables apparus en cours de traitements était de 17,6 % chez les sujets traités avec Miebo, contre 15,8 % chez les sujets recevant une solution saline. En ce qui concerne les sujets ayant présenté des événements indésirables liés au médicament, 6,0 % des sujets traités avec Miebo en ont connu contre 5,0 % de ceux recevant une solution saline. La sévérité de la plupart de ces événements indésirables apparus en cours de traitements était légère ou modérée. Les événements indésirables apparus en cours de traitements les plus couramment signalés chez ≥ 1 % des participants traités par Miebo quatre fois par jour étaient la vision floue (2,2 %) et l’hyperémie oculaire (1,1 %). Ces événements étaient d’une sévérité légère, transitoires et se résolvaient généralement dans les 5 à 10 minutes suivant l’instillation. Aucun événement indésirable grave lié au traitement oculaire n’a été signalé. Cinq (0,3 %) des sujets ont effectivement présenté un événement indésirable oculaire apparu en cours de traitements qui a entraîné l’arrêt du traitement et le retrait de l’étude.

Les changements moyens de l’acuité visuelle corrigée et de la pression intraoculaire au jour 57 par rapport aux données de début d’étude étaient minimes dans chaque groupe de traitement. La proportion de sujets qui ont présenté une détérioration des résultats à l’examen à la lampe à fente ou à l’ophtalmoscopie par dilatation, observée entre le début d’étude et toute visite ultérieure était très faible (≤ 1,0 % ou ≤ 0,3 %, respectivement). En résumé, les résultats en matière d’innocuité des études groupées SEECASE, GOBI et MOJAVE démontrent que l’administration de Miebo quatre fois par jour pendant 8 semaines est sécuritaire et bien toléré chez les adultes atteints de sécheresse oculaire associée au dysfonctionnement des glandes de Meibomus.

Des analyses par sous-groupe ont également été réalisées dans l’ensemble de données groupées afin d’explorer la portée en matière d’innocuité parmi les sous-populations selon l’âge, la race, le sexe et le score de sécheresse de référence en fonction de l’EVA. Le profil global des événements indésirables oculaires apparus en cours de traitements était similaire parmi les sous-groupes de patients selon l’âge (≥ 18 à < 65 ans et ≥ 65 ans), le genre (femmes et hommes) et le score de référence de sécheresse oculaire à l’échelle visuelle analogique (EVA) (< 70 contre ≥ 70). Pour ce qui est du sous-groupe selon la race, l’incidence des événements indésirables oculaires et liés au médicament apparus en cours de traitements était plus élevée chez les Blancs que chez les non-Blancs. Comme aucun calcul de la taille de l’échantillon n’a été effectué avant les études pour l’analyse par sous-groupes des études groupées, les résultats devraient être considérés comme exploratoires ou de soutien.

L’innocuité à long terme de Miebo a été évaluée jusqu’à un an dans une étude de prolongation ouverte de 52 semaines, KALAHARI. Un total de 208 sujets ayant terminé l’étude pivot de phase III GOBI ont ensuite été inscrits à l’étude KALAHARI et ont reçu Miebo quatre fois par jour. Soixante-neuf (33,2 %) sujets ont présenté au moins un événement indésirable apparu en cours de traitements (oculaire ou non oculaire) et 14 (6,7 %) sujets ont présenté au moins un événement indésirable lié au médicament. La plupart des événements indésirables apparus en cours de traitements étaient de sévérité légère ou modérée : 39 (18,8 %) sujets ont connu un événement indésirable léger, 25 (12,0 %) sujets ont connu un événement indésirable modéré, et 5 (2,4 %) sujets ont connu un événement indésirable sévère. Dix (4,8 %) sujets ont présenté un événement indésirable grave apparu en cours de traitements; ils étaient tous de nature non oculaire. Une mort attribuable à un cancer gastrique a été déclarée et l’événement n’a pas été considéré comme lié au traitement. Neuf (4,3 %) sujets ont présenté un événement indésirable apparu en cours de traitements qui a entraîné l’arrêt du traitement. Les profils des événements indésirables oculaires et non oculaires apparus en cours de traitements étaient généralement similaires entre les sujets assignés au groupe Miebo et ceux assignés au groupe de solution saline dans l’étude principale GOBI.

Dans l’étude KALAHARI, 29 (13,9 %) sujets ont présenté au moins un événement indésirable oculaire et 13 (6,3 %) sujets ont présenté au moins un événement indésirable oculaire lié au médicament. La plupart des événements indésirables oculaires étaient de sévérité légère : 21 (10,1 %) sujets ont connu un événement indésirable oculaire léger, 7 (3,4 %) sujets ont connu un événement indésirable oculaire modéré et 1 (0,5 %) sujet a connu un événement indésirable oculaire sévère. Aucun événement indésirable grave lié au traitement oculaire n’a été signalé. De plus, 5 (2,4 %) sujets ont présenté un événement indésirable oculaire apparu en cours de traitements qui a entraîné l’arrêt du traitement. Les profils des événements indésirables oculaires apparus en cours de traitements étaient généralement similaires entre les études et entre les sujets assignés au groupe Miebo et ceux assignés au groupe de solution saline dans l’étude principale GOBI. Les événements indésirables oculaires les plus courants observés chez ≥ 1 % des sujets étaient le décollement du vitré (1,9 %) et la conjonctivite allergique, l’augmentation de la lacrymation et la vision floue (1,4 % chacun). L’incidence des événements indésirables oculaires individuels était faible et similaire entre les sujets assignés au groupe Miebo et ceux assignés au groupe de solution saline dans l’étude principale GOBI.

Aucune différence notable dans les changements moyens de l’acuité visuelle corrigée ou de la pression intraoculaire par rapport aux données de départ n’a été observée à la 52^e semaine entre les sujets assignés au groupe Miebo et ceux assignés au groupe de solution saline dans l’étude principale GOBI. La proportion de sujets qui ont présenté une détérioration des résultats à l’examen à la lampe à fente ou à l’ophtalmoscopie par dilatation, observée entre le dénombrement de référence et toute visite postérieure à celui-ci, est demeurée très faible (≤ 1,0 % ou ≤ 0,3 %, respectivement). En résumé, les résultats en matière d’innocuité de l’étude de prolongation à long terme KALAHARI démontrent que l’administration de Miebo quatre fois par jour pendant 52 semaines est sécuritaire et bien tolérée chez les sujets atteints de sécheresse oculaire associée au dysfonctionnement des glandes de Meibomus.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Miebo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Le promoteur a soumis un dossier non clinique adéquat pour soutenir l’autorisation de mise en marché de Miebo, comprenant des études pharmacodynamiques, pharmacocinétiques et toxicologiques.

Pharmacodynamique

L’instillation oculaire de perfluorohexyloctane quatre fois par jour chez des lapins pendant 7 jours a entraîné une augmentation statistiquement significative du temps de rupture du film lacrymal, ce qui suggère que le perfluorohexyloctane peut stabiliser le film lacrymal et prolonger le temps nécessaire pour que l’œil devienne sec. Il a également été montré que le perfluorohexyloctane favorise la guérison des dommages cornéens dans les systèmes ex vivo. Aucune étude pharmacologique d’innocuité cardiovasculaire ou respiratoire n’a été réalisée. Étant donné que le produit médicamenteux est appliqué de manière oculaire, ces études n’ont pas été jugées nécessaires à l’examen non clinique et l’autorisation de mise en marché.

Pharmacocinétique

De faibles niveaux de radioactivité ont été détectés dans le sang après une seule dose de perfluorohexyloctane-14C instillée bilatéralement dans les yeux des lapins, ce qui suggère que l’instillation oculaire du perfluorohexyloctane est absorbée de manière systémique. Cependant, une accumulation systémique de perfluorohexyloctane est possible puisque la concentration de radioactivité liée à la substance dans le sang des lapins était plus de 2 fois plus élevée après une instillation à deux fois par jour de perfluorohexyloctane-14C pendant 5 jours comparativement à une seule administration. L’analyse de l’autoradiographie des corps entiers des lapins a suggéré une distribution systémique limitée du perfluorohexyloctane-14C chez les lapins instillés quotidiennement pendant 5 jours, les concentrations les plus élevées de radioactivité liée à la substance étant observées entre 0,25 et 4 heures après administration de la dose. Les concentrations les plus élevées se trouvaient, par ordre décroissant, dans les larmes, les glandes de Meibomus, la conjonctive palpébrale, la cornée, la conjonctive bulbaire et la glande lacrymale accessoire. Le perfluorohexyloctane n’est pas métabolisé par les microsomes hépatiques humains, de lapins ou de rats, et est principalement excrété dans les selles. On ignore si le perfluorohexyloctane peut être excrété dans le lait maternel.

Toxicologie

Dans une étude de toxicité oculaire à doses répétées de 26 semaines chez des lapins, l’instillation bilatérale de perfluorohexyloctane quatre fois par jour (427,8 mg/jour) a été bien tolérée et n’a pas induit de signes de toxicité oculaire ou systémique ni de mortalité. La dose oculaire sans effet nocif observé (DSENO) était de 427,8 mg/jour et le niveau systémique DSENO était de 147,5 mg/kg (dose équivalente chez l’humain de 47,8 mg/kg), ce qui offre une marge d’innocuité de 3,6 fois et de 24,4 fois respectivement, en se basant sur la dose humaine maximale recommandée de 117,7 mg/jour (oculaire) ou de 1,96 mg/kg (systémique).

Dans une étude de toxicité orale à doses répétées de 28 jours chez des rats, l’administration orale de perfluorohexyloctane une fois par jour à des doses allant jusqu’à 2 000 mg/kg a été bien tolérée, mais a entraîné une augmentation de l’incidence et de la sévérité des infiltrats microscopiques péribronchiolaires/périvasculaires causant une inflammation aiguë dans les poumons à la dose élevée. La DSENO a été établie à 200 mg/kg (dose équivalente chez l’humain de 32,4 mg/kg), ce qui offre une marge d’innocuité systémique de 16,5 fois en se basant sur la dose humaine maximale recommandée de 1,96 mg/kg.

Dans une étude sur le développement embryofœtal chez des rates gestantes entre le jour de gestation 6 (GD6) et le GD7 (pendant l’organogenèse), l’administration orale de perfluorohexyloctane n’a entraîné aucune mortalité ni toxicité liée à la substance évaluée. La DSENO a été établie à 2 000 mg/kg (dose équivalente chez l’humain de 324 mg/kg), ce qui offre une marge d’innocuité systémique de 165 fois en se basant sur la dose humaine maximale recommandée de 1,96 mg/kg.

Dans une autre étude embryofœtale chez des lapines gestantes pendant l’organogenèse, l’administration orale de perfluorohexyloctane (0, 250, 500 et 1 000 mg/kg/jour) a entraîné des avortements dans tous les groupes traités par perfluorohexyloctane, et n’en a entraîné aucun dans le groupe traité par l’excipient. Une diminution de la prise de poids maternelle moyenne et de la consommation alimentaire moyenne dépendante de la dose a été observée dans tous les groupes traités par perfluorohexyloctane. Conformément à la toxicité maternelle grave, le poids moyen des fœtus était plus faible dans tous les groupes traités par perfluorohexyloctane. Une augmentation des malformations externes, viscérales et/ou squelettiques dépendante de la dose a été observée chez les fœtus (portées) dans tous les groupes traités par perfluorohexyloctane, par rapport à une seule malformation observée dans le groupe traité par l’excipient. Bien que les cas de malformations fœtales soient dans les groupes témoins historiques de l’installation d’essai, étant donné le nombre nettement plus élevé de malformations fœtales observées dans les groupes à dose moyenne et élevée par rapport aux groupes à dose faible et au véhicule, la DSENO a été fixée à 250 mg/kg (dose équivalente chez l’humain de 81 mg/kg), ce qui offre une marge d’innocuité systémique de 41 fois en se basant sur la dose humaine maximale recommandée de 1,96 mg/kg.

Le perfluorohexyloctane est un membre du groupe chimique des substances perfluoroalkylées et polyfluoroalkylées. Ces substances sont considérées comme étant hautement persistantes avec certaines d'entre elles présentant une capacité de bioaccumulation chez les humains. Ces substances persistent dans l’environnement indéfiniment, et certaines peuvent s’accumuler dans le corps humain en fonction des demi-vies pluriannuelles rapportées pour de nombreuses substances perfluoroalkylées et polyfluoroalkylées représentatives. Les recherches scientifiques actuelles suggèrent que l’exposition à certaines substances perfluoroalkylées et polyfluoroalkylées peut entraîner des effets néfastes sur la santé et que certaines de ces substances peuvent s’accumuler dans le corps au fil du temps. La recherche est en cours pour déterminer comment différents niveaux d’exposition et types de substances perfluoroalkylées et polyfluoroalkylées peuvent entraîner une variété d’effets sur la santé, notamment des dysfonctionnements immunitaires et cardiométaboliques, une mauvaise santé périnatale et le cancer. Par conséquent, des incertitudes demeurent quant à la toxicité de ces substances lorsqu’il est question d’exposition chronique. Étant donné que le seul ingrédient de Miebo est une substance perfluoroalkylée et polyfluoroalkylée, des incertitudes demeurent quant aux conséquences néfastes qui pourraient survenir en cas d’exposition chronique au perfluorohexyloctane.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Miebo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) de Miebo montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études de développement pharmaceutique et d’appui appropriées ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation (le cas échéant) effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 20 ºC to 25 ºC).

Les limites d’impuretés proposées liées aux médicaments ont été suffisamment qualifiées (p. ex., elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques, selon le cas).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues.

Aucun excipient d'origine humaine ou animale n'est utilisé pour la fabrication du produit médicamenteux.