Sommaire des motifs de décision portant sur Imdelltra

Pharmacologie clinique

 

Tarlatamab, l’ingrédient médicinal dans Imdelltra, est un activateur de lymphocytes T bispécifique dirigé contre le ligand delta-like 3 (DLL3) et la protéine du groupe de différenciation 3 (CD3) qui se lie au DLL3 exprimé à la surface des cellules, y compris les cellules tumorales, et à CD3 exprimé à la surface des lymphocytes T. Tarlatamab déclenche l’activation des lymphocytes T, la production de cytokines inflammatoires, et la lyse des cellules exprimant le DLL3.

Dans les études non cliniques, le tarlatamab a montré une activité antitumorale dans des modèles de souris du cancer du poumon à petites cellules.

D’après une analyse pharmacocinétique de population utilisant des données groupées de 420 patients, l’exposition au tarlatamab augmentait de manière proportionnelle à la dose toutes les 2 semaines dans la plage de doses évaluée de 1 mg à 100 mg (10 fois la dose approuvée recommandée la plus élevée). Les expositions à l’état d’équilibre approximatif de tarlatamab dans le sérum ont été atteintes au Cycle 2, jour 15. La pharmacocinétique du tarlatamab peut être décrite avec un modèle de disposition à deux compartiments avec élimination de premier ordre. Les résultats de l’analyse pharmacocinétique de la population ont appuyé la dose proposée de 1 mg le jour 1, suivie de 10 mg les jours 8, 15 et toutes les 2 semaines par la suite. Aucune différence cliniquement pertinente dans l’exposition au tarlatamab n’a été identifiée selon les caractéristiques des patients, y compris l’âge, le poids corporel, le sexe, la race, une insuffisance rénale légère ou modérée, ou une insuffisance hépatique légère. Les effets d’une insuffisance rénale sévère et d’une insuffisance hépatique modérée ou sévère sur la pharmacocinétique du tarlatamab sont inconnus en raison de données limitées.

La réponse pharmacodynamique après une seule perfusion de tarlatamab a été caractérisée par une élévation transitoire des cytokines. Une élévation transitoire des cytokines sériques interleukine (IL)-2, IL-6, IL-8, IL-10 et interféron gamma (IFN-γ) a été observée à des doses de 0,3 mg de tarlatamab et plus. L’élévation maximale des cytokines a généralement été observé 24 heures après la première dose de tarlatamab à 1 mg le jour 1 du cycle 1, et les concentrations sont généralement revenues aux niveaux de référence avant la prochaine perfusion le jour 8 du cycle 1.

Les analyses des relations exposition-réponse pour les mesures d’efficacité ont confirmé que les expositions associées au schéma posologique proposé de 10 mg toutes les 2 semaines (Q2W) maximisent l’efficacité du tarlatamab. Les analyses des relations exposition-réponse pour les événements indésirables n’ont pas identifié de préoccupations majeures en matière d’innocuité pour la posologie proposée. Cependant, une relation positive dose-réponse a été identifiée entre l’exposition au tarlatamab et la neutropénie ou la toxicité neurologique, y compris le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices (ICANS). De plus, on a observé un risque plus élevé de neutropénie de tout grade ou de toxicité neurologique, y compris l’ICANS, à des expositions plus élevées. Aucun impact cliniquement pertinent n’a été observé sur l’intervalle QT corrigé (QTc).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Imdelltra approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité d’Imdelltra a été soutenu par l’étude pivot de phase II DeLLphi-301 (20200491). Cette étude à groupe unique et ouverte a été menée chez des patients adultes atteints d’un cancer du poumon à petites cellules à un stade étendu (CPPC-SE) qui ont progressé après avoir reçu une chimiothérapie à base de platine et au moins un autre traitement préalable. Au total, 99 patients ont reçu des perfusions intraveineuses de 1 mg d’Imdelltra le jour 1, suivies de 10 mg les jours 8 et 15, et de 10 mg toutes les 2 semaines jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité intolérable.

La population étudiée a reçu une médiane de 2 traitements antérieurs. Tous les patients ont reçu une chimiothérapie à base de platine préalable et 73,7 % avaient déjà été traités avec un inhibiteur du ligand de mort programmée-1 (PD-L1). La plupart des patients (98 %) étaient atteints d’une maladie métastatique au point de référence. Le statut de sensibilité au platine, défini par le délai de progression après une chimiothérapie à base de platine en première ligne, était connu pour 69 (70 %) patients. Vingt-sept (27 %) patients présentaient un CPPC résistant au platine, c’est-à-dire que la progression de la maladie s’est produite moins de 90 jours après la fin de la chimiothérapie à base de platine de première ligne. Quarante-deux patients (42 %) avaient une maladie sensible au platine, c’est-à-dire que la progression de la maladie s’est produite 90 jours ou plus après la fin de la chimiothérapie à base de platine de première ligne.

Le paramètre principal d’efficacité était le taux de réponse objective (TRO), évalué par un examen central indépendant à l’insu selon la version 1,1 des lignes directrices des Critères d’évaluation de la réponse des tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours; RECIST). Le TRO rapporté était de 40,4 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 30,7 %, 50,7 %). La durée médiane de la réponse n’a pas été atteinte (IC à 95 % : 5,9 mois, non estimable [NE]) après un temps de suivi médian de 8,3 mois. Le TRO était constant dans la plupart des sous-groupes de patients, y compris un TRO de 51,9 % chez les patients résistants au platine, qui ont historiquement des taux de réponse très faibles.

Indication

En réponse à la demande de Santé Canada, le promoteur a révisé l’indication proposée afin de refléter plus précisément la population de patients étudiée dans l’essai pivot. Les indications proposées par le promoteur et approuvées par Santé Canada sont indiquées ci-dessous.

L’indication proposée par le promoteur	L’indication approuvée par Santé Canada
Imdelltra est indiqué pour le traitement des adultes atteints d’un cancer avancé du poumon à petites cellules (CPPC) présentant une progression de la maladie après au moins deux lignes thérapeutiques antérieures.	Imdelltra est indiqué pour le traitement des adultes atteints d’un cancer du poumon à petites cellules (CPPC) de stade étendu ayant progressé pendant ou après au moins deux traitements antérieurs, y compris une chimiothérapie à base de sels de platine.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Imdelltra approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique d’Imdelltra a été évaluée chez 187 patients atteints de CPPC-SE récidivant ou réfractaire à partir de l’étude pivot DeLLphi-301 et de l’étude à l’appui de la première administration chez l’humain DeLLphi-300. Ces patients ont été traités avec Imdelltra selon le schéma posologique recommandé.

Presque tous les patients ont signalé des événements indésirables apparus en cours de traitements (EIT). Les événements indésirables les plus courants (signalés chez 20 % des patients ou plus) étaient le syndrome de libération de cytokines (SLC), la fatigue, la fièvre, la dysgueusie, la perte d’appétit, les douleurs musculo-squelettiques, la constipation, l’anémie et les nausées. Des événements indésirables graves ont été signalés chez 55,6 % des patients, et des événements indésirables sévères (de grade 3 ou 4) ont été signalés chez 63,1 % des patients. Une interruption de la dose en raison d’événements indésirables a été signalée chez 30,5 % des patients, et 6,8 % des patients ont arrêté définitivement le traitement en raison d’événements indésirables. Des événements indésirables mortels, y compris la pneumonie, l’aspiration, l’insuffisance respiratoire, l’infarctus du myocarde, l’embolie pulmonaire et l’acidose respiratoire, sont survenus chez 3,7 % des patients.

Les préoccupations les plus importantes en matière d’innocuité observées avec Imdelltra étaient le SLC et l’ICANS. Le syndrome de libération de cytokine a été signalé chez 55,1 % des patients et l’ICANS a été signalé chez 3,7 % des patients. La plupart des événements étaient de faible gravité. Aucun événement fatal de SLC ou d’ICANS ne s’est produit. Deux patients ont interrompu leur traitement par Imdelltra en raison du SLC, et aucun patient n’a interrompu son traitement en raison de l’ICANS.

Les risques du SLC et de l’ICANS sont mis en évidence dans un encadré « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie de produit d’Imdelltra. En raison de ces risques, les patients devraient être hospitalisés et surveillés pendant 24 heures et devraient demeurer à proximité d’un hôpital pendant 48 heures à partir des deux premières doses d’Imdelltra. Des stratégies supplémentaires d’atténuation des risques et de gestion sont fournies dans la monographie de produit, y compris l’augmentation progressive de la dose, la médication concomitante, l’interruption de la dose, l’arrêt de la dose et les recommandations pour les soins de soutien.

Les autres problèmes d’innocuité avec le traitement par Imdelltra comprennent l’hépatotoxicité, les infections, le syndrome de lyse tumorale et la cytopénie.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Imdelltra approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Les données de diverses études non cliniques ont été incluses dans la présentation, qui a évalué le mécanisme d’action, la pharmacodynamique, la pharmacologie, et la toxicologie du tarlatamab dans de nombreux systèmes modèles.

Le singe cynomolgus a été choisi comme espèce pour l’analyse toxicologique. Le groupe de différenciation 3 (CD3) et le ligand delta-like 3 (DLL3) chez les singes sont similaires à leurs homologues humains; par conséquent, le tarlatamab se lie à la fois au CD3 et au DLL3 humains et de singe. Cependant, comme DLL3 est exprimé à l’intérieur des cellules et tissus normales, la pertinence pharmacologique de cette espèce pour les patients atteints de cancer est inconnue.

Les études de toxicologie chez les singes cynomolgus ont évalué l’innocuité de l’administration intraveineuse (la voie d’administration prévue) du tarlatamab. Les réductions des populations de lymphocytes observées à des doses supérieures ou égales à 1 000 mcg/kg étaient réversibles pendant la période de récupération. Les études de toxicité à doses répétées comprenaient une étude de 10 jours au cours de laquelle des doses de 100 mcg/kg et plus ont été administrées, qu’une étude d’un mois et une étude de trois mois au cours de laquelle des doses jusqu’à 4 500 mcg/kg ont été administrées. Des changements dans les populations de lymphocytes ont été observés, ce qui était corrélé avec des diminutions des niveaux totaux de cellules T CD3, CD4 et CD8. Des diminutions du nombre des neutrophiles ont été observées à la dose la plus élevée (4 500 mcg/kg) dans l’étude d’un mois. Des réductions ont été détectées dans les globules rouges, l’hémoglobine et l’hématocrite lors de l’étude de 10 jours (à des doses de 100 mcg/kg et plus) qui n’ont pas été déclarées dans les études à plus long terme. Cette observation a été considérée par le promoteur comme étant liée à la procédure. Il n’y a eu aucun décès non planifié à la dose maximale utilisée dans ces études (4 500 mcg/kg), ce qui est environ 9 fois plus élevé que la dose clinique administrée aux patients.

Des infiltrats de cellules mononucléaires minimes à modérés ont été observés dans les glandes pituitaires des singes à des doses de 50 mcg/kg et plus, et des infiltrats similaires ou des infiltrats mixtes de cellules ont été observés dans plusieurs tissus. Dans l’étude de 10 jours, des augmentations de la protéine C-réactive, de la protéine chimiokine monocytaire-1 (MCP-1) et de l’interféron gamma (IFN-γ) ont été rapportées à des doses de 100 mcg/kg et plus, suggérant une réponse inflammatoire au tarlatamab. Dans l’étude d’un mois, des augmentations de la fréquence cardiaque ont été observées à certains moments. Aucune observation de ce genre n’a été notée lors de l’étude de trois mois.

Une étude toxicologique d’un mois a également été réalisée chez des souris, en utilisant un substitut murin de tarlatamab qui différait uniquement dans le domaine de liaison au CD3. Des diminutions des neutrophiles et des lymphocytes ont été notées à des doses de 500 mcg/kg et plus élevées.

Bien que le tarlatamab démontre une réactivité croisée avec le DLL3 murin, il ne reconnaît pas le CD3 murin. L’activité du tarlatamab a donc été évaluée dans des modèles de xénogreffes orthotopiques et de xénogreffes dérivées de patients atteints d’un cancer du poumon à petites cellules (CPPC) chez des souris immunodéprimées, complétées par des cellules immunitaires humaines (soit des cellules mononucléaires du sang périphérique [CMSP] soit des lymphocytes T) avant l’administration du tarlatamab. Des modèles orthotopiques de CPPC ont été utilisés pour évaluer les injections intrapéritonéales hebdomadaires de tarlatamab (à des doses de 0,1 mg/kg ou plus), et les résultats ont indiqué que la croissance tumorale était prévenue. De plus, l’ablation de la croissance tumorale a été démontrée dans les modèles de CPPC traités avec le tarlatamab, par rapport à ceux traités avec un anticorps bispécifique de contrôle isotopique. Ces résultats suggèrent que le tarlatamab active les lymphocytes T en se liant aux cellules exprimant le DLL3, ce qui entraîne la lyse des cellules exprimant le DLL3.

Une étude du développement embryofœtal a été réalisée chez des souris en utilisant le substitut murin de tarlatamab pendant la période de l’organogenèse, au cours de laquelle l’anticorps substitut a été administré à des souris gestantes aux jours de gestation 6 et 13. Aucune toxicité maternelle et aucune anomalie fœtale n’ont été observées. Cependant, le substitut murin de tarlatamab a été détecté dans le sérum fœtal à des concentrations 30 fois plus élevées que celles mesurées dans le sérum maternel, ce qui suggère que le tarlatamab peut traverser le placenta. Étant donné que le DLL3 est normalement exprimé à l’intérieur des cellules et que plusieurs études génétiques murines (inhibition et perte de fonction) dans la littérature ont signalé des perturbations du développement, l’absence d’observations anormales n’est pas surprenante.

Comme le mécanisme d’action du tarlatamab comprend l’activation des lymphocytes T, la libération de cytokines et l’induction de l’inflammation, il existe un risque que le tarlatamab ait des effets néfastes sur la grossesse. Le potentiel de préjudice fœtal est inclus dans la monographie de produit d’Imdelltra. De plus, une mise en garde est incluse pour les femmes en âge de procréer afin qu’elles utilisent une contraception pendant le traitement et pendant les 2 mois suivant la dernière dose d’Imdelltra. Le risque d’exposition au tarlatamab par le lait maternel est inconnu. Cependant, étant donné que les anticorps maternels immunoglobuline G sont présents dans le lait maternel, les patientes traitées avec Imdelltra sont également avisées de ne pas allaiter leur nourrisson pendant le traitement et pendant les 2 mois suivant la dernière dose.

La monographie de produit d’Imdelltra présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue d’Imdelltra, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Imdelltra approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

La substance médicamenteuse, tarlatamab, est un molécule activateur bispécifique des lymphocytes T. Il est composé de deux domaines de liaison de fragments variables à chaîne unique (scFv) : l’un spécifique du ligand delta-like 3 (DLL3) et l’autre spécifique du corécepteur T-cellulaire du groupe de différenciation 3 (CD3). Ces derniers sont fusionnés à un groupement pour extension de demi-vie du fragment à chaîne unique cristallisée (scFc HLE). Le scFc peut se lier au récepteur Fc néonatal (FcRn), prolongeant ainsi la demi-vie sérique du tarlatamab. La liaison bispécifique de tarlatamab aux lymphocytes T et aux cellules tumorales positives pour le DLL3 induit une cytotoxicité médiée par les lymphocytes T des cellules cancéreuses exprimant le DLL3.

Les caractéristiques biochimiques, biophysiques et biologiques du tarlatamab ont été évaluées dans des études détaillées qui ont permis une caractérisation complète de ses propriétés structurelles et fonctionnelles et ont permis d’évaluer les attributs de qualité critiques.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Tarlatamab, la substance médicamenteuse, est fabriquée à l’aide de la technologie de l’acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO). Une culture de cellules exprimant le tarlatamab est initiée à partir d’une seule fiole de la banque de cellules de travail et transférée dans des récipients de plus en plus grands au fur et à mesure de son expansion pour atteindre l’échelle commerciale. Tarlatamab est récolté à partir du liquide de culture cellulaire et purifié grâce à un processus en aval comprenant plusieurs étapes de chromatographie entrecoupées d’étapes d’inactivation virale et de filtration. La substance médicamenteuse est remplie dans des poches en éthylène-acétate de vinyle (EVA), congelée, puis entreposée à -30 °C ± 10 °C.

Le processus de fabrication du produit médicamenteux et les paramètres de processus pour les présentations de 1 mg/fiole et de 10 mg/fiole sont essentiellement les mêmes, à l’exception des différences dans l’étape de formulation, des objectifs de poids de remplissage, et des cycles de lyophilisation. Pendant la fabrication de la présentation de 1 mg/fiole, la substance médicamenteuse est diluée à une concentration cible après décongélation. Le processus de fabrication pour la présentation de 10 mg/fiole ne comprend pas d’étape de dilution de substance médicamenteuse. Les deux solutions résultantes subissent ensuite la formulation, la filtration de réduction de la charge biochimique, une étape de rétention en cours de processus pour le produit médicamenteux formulé filtré, la filtration stérile, le remplissage aseptique, le bouchage partiel, la lyophilisation, le capsulage, l’inspection, et l’entreposage à une température allant de 2 °C à 8 °C.

Les processus de fabrication ont été validés en utilisant des lots de substance médicamenteuse et de produit médicamenteux fabriqués consécutivement. Chaque lot de substance médicamenteuse a été initié à partir d’une fiole différente de la banque de cellules de travail. Les paramètres du processus, les contrôles en cours de processus, ainsi que les spécifications de libération et de stabilité ont été évalués, et les résultats indiquent que les méthodes de travail permettent de manière constante d’obtenir une substance médicamenteuse et un produit médicamenteux présentant les attributs de qualité requis. Les résultats d’études de validation supplémentaires pour les façons de procéder de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux ont également fourni des données probantes que ces façons de procéder peuvent maintenir la qualité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux pendant la fabrication et le transport.

Un stabilisateur de solution intraveineuse (SSI) est fourni avec Imdelltra pour enduire la poche de perfusion intraveineuse avant l’ajout d’Imdelltra reconstitué, afin de prévenir l’adsorption d’Imdelltra aux poches et aux tubulures de perfusion intraveineuse. Le processus de fabrication du SSI comprend les étapes suivantes : formulation, filtration pour réduire la charge microbienne, maintien en cours de processus du SSI filtré formulé, filtration stérile, remplissage, bouchage, capsulage, inspection et entreposage à une température de 2 °C à 8 °C. Plusieurs études de validation ont été réalisées, démontrant que les processus établis maintiennent la qualité du SSI pendant la fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du tarlatamab avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Imdelltra est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

On a mis en place une stratégie de contrôle appropriée, y compris des contrôles en cours de fabrication et des paramètres du processus, le contrôle des matières premières, des agents adventifs et de la contamination microbienne, ainsi que des spécifications, afin d’assurer une production constante de substance médicamenteuse et de produit médicamenteux Imdelltra de haute qualité.

Les procédures d’analyse utilisées pour les essais de libération et de stabilité ont été validées conformément aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Les méthodes officinales ont été vérifiées dans les conditions d’utilisation et le résultat était satisfaisant.

Les spécifications de mise en circulation et de stabilité étaient conformes aux lignes directrices de l’ICH, et ont été établies en fonction des connaissances sur le produit et le processus, ainsi que des analyses statistiques des données sur la libération et la stabilité. Les spécifications établies sont considérées comme adéquates pour garantir l’identité, la pureté, la puissance et l’innocuité du produit Imdelltra.

Un système de normes de référence à deux niveaux est en place. Les normes de référence ont été bien caractérisées, et un programme approprié a été établi pour qualifier les futures matières de référence primaires et de travail.

Une évaluation des risques liés aux impuretés élémentaires a été réalisée. Le risque d’impuretés élémentaires dans le produit médicamenteux Imdelltra est faible et conforme au seuil défini dans les lignes directrices de l’ICH. Aucun contrôle supplémentaire n’est requis.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. Imdelltra et les flacons contenant l’agent stabilisant de solution intraveineuse doivent être entreposés dans l’emballage original entre 2 °C et 8 °C et protégé de la lumière jusqu’au temps de l’usage. Ils ne doivent pas être congelés. Le sac à perfusion prepare d’Imdelltra est stable pour 8 heures à partir du moment de reconstitution entre 20 °C et 25 °C, ou pour 7 jours à partir du moment de reconstitution entre 2 °C et 8 °C.

Installations et équipement

Aucune évaluation sur place n’a été recommandée ou réalisée, en se basant sur les résultats concluants des inspections précédentes des sites de fabrication de substances médicamenteuses et de produits médicamenteux effectuées par la Food and Drug Administration des États-Unis. Dans l’ensemble, les installations sont considérées comme convenables pour la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux Imdelltra.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Des mesures de contrôle adéquates sont intégrées dans les processus de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux afin de prévenir la contamination et de maintenir le contrôle microbien.

Les matériaux utilisés dans les processus de fabrication respectent les exigences officinales et les spécifications internes.

Les banques de cellules maîtresses et de travail ont été établies selon les lignes directrices de l’ICH. Les résultats des études de qualification indiquent que les matières de départ étaient exemptes d’agents pathogènes microbiens et viraux et qu’elles répondaient à tous les critères d’acceptation de l’identité, de la pureté de la culture et de la stabilité génétique. Les banques cellulaires sont adaptées à la production de la substance médicamenteuse. Les tests en cours de traitement sont effectués pour surveiller la présence de charge biologique, de mycoplasmes et de virus. Les étapes du processus de purification conçues pour désactiver et supprimer tout contaminant viral potentiel provenant du processus de culture cellulaire sont adéquatement validées.

Les matières premières biologiques utilisées au cours de la fabrication proviennent de sources présentant un risque minimal ou nul d’encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) ou d’autres pathogènes humains.