Sommaire des motifs de décision portant sur Ringza

Pharmacologie clinique

La pharmacologie clinique incluait des rapports d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques chez l'humain. Les données de pharmacologique clinique appuient l'usage de Ringza pour l'indication recommandée.

Pharmacodynamique

Dans deux études pharmacodynamiques distinctes menées avec des anneaux vaginaux contraceptifs contenant uniquement de l’acétate de ségestérone, à des doses de 50, 75 ou 100 mcg/jour, l’acétate de ségestérone a provoqué une suppression adéquate de l’activité lutéale, une suppression des niveaux d’œstradiol en fonction de la dose, de bons schémas de saignement et des niveaux sériques d’acétate de ségestérone reflétant les taux de libération calculés in vitro. Dans une autre étude pharmacodynamique de phase II comparant les profils de saignement chez les patientes utilisant des implants sous-cutanés à l’acétate de ségestérone uniquement, des implants sous-cutanés Norplant ou des anneaux vaginaux contraceptifs à l’acétate de ségestérone uniquement, les implants à l’acétate de ségestérone uniquement et les anneaux vaginaux contraceptifs ont inhibé l’ovulation de manière adéquate et ont obtenu un profil de saignement suffisant en l’absence de pathologies de l’endomètre, ainsi qu’un bon profil d’innocuité. Dans une étude pharmacodynamique de phase I/II menée chez des mères allaitantes (du jour post-partum 60 au jour post-partum 420) utilisant des implants subdermiques à l’acétate de ségestérone uniquement pendant 1 an, aucune grossesse n’a été signalée, le poids moyen des nourrissons n’était pas différent de celui des nourrissons dont les mères utilisaient un dispositif intra-utérin en cuivre. De plus, dans un rapport publié, les femmes allaitantes qui utilisent des implants sous-cutanés avaient des taux d’acétate de ségestérone dans le lait maternel comparables à ceux dans le sérum, et les taux d’acétate de ségestérone dans le sang des nourrissons allaités étaient significativement faibles en raison de sa faible biodisponibilité. Par conséquent, l’utilisation d’implants sous-cutanés d’acétate de ségestérone ne semble pas avoir d’effets négatifs sur le développement des nourrissons allaités.

Dans une étude pharmacodynamique de phase II, l’éthinylestradiol administré par un anneau vaginal contraceptif à base d’acétate de ségestérone et d’éthinylestradiol a provoqué des effets similaires sur l’angiotensinogène et la plupart des autres facteurs hépatiques et de coagulation à ceux provoqués par l’éthinylestradiol administré par voie orale sous forme de pilule contraceptive au lévonorgestrel/éthinylestradiol. Bien que des différences aient été notées dans l’activité de la protéine S et le facteur VII-t (%), les épreuves globales de l’activité de coagulation n’ont montré aucune différence dans la plupart des facteurs de coagulation. Dans une autre étude pharmacodynamique, les résultats ont confirmé à nouveau que les effets de l’éthinylestradiol administré par voie vaginale sur l’angiotensinogène et la plupart des facteurs de coagulation étaient semblables à ceux de l’éthinylestradiol administré par voie orale.

Pharmacocinétique

Dans l’étude pharmacocinétique de soutien (étude 300PK), les doses proposées d’acétate de ségestérone et d’éthinylestradiol dans l’anneau vaginal contraceptif Ringza étaient associées à une suppression adéquate de l’ovulation. L’analyse pharmacocinétique a révélé que la surface sous la courbe de concentration (SSC) et la concentration sérique maximale (C_max) étaient les plus élevées au début du cycle 1, ont diminué entre les jours 4 et 7, et sont devenues relativement stables jusqu’au retrait de l’anneau vaginal contraceptif. Après le retrait de l’anneau vaginal contraceptif au cycle 1, les concentrations sériques d’acétate de ségestérone ont diminué très rapidement (demi-vie = 4,48 ± 3,4 heures), tandis que la concentration sérique d’éthinylestradiol a diminué plus lentement (demi-vie = 15,12 ± 7,5 heures). Pendant la période de 13 cycles, les concentrations sériques d’acétate de ségestérone et d’éthinylestradiol ont diminué; cependant, leurs concentrations sont demeurées au-dessus des niveaux seuils établis d’effet thérapeutique.

Dans une étude pharmacocinétique de phase I visant à comparer les profils pharmacocinétiques de l’éthinylestradiol lorsqu’il est administré par un anneau vaginal contraceptif (acétate de ségestérone [150 mcg/jour]/éthinylestradiol [15 mcg/jour]) et sous forme de comprimé combiné de contraception (lévonorgestrel [150 mcg/jour]/éthinylestradiol [30 mcg/jour]), la C_max initiale d’éthinylestradiol le jour 1 chez les utilisatrices d’un anneau vaginal contraceptif était comparable à la C_max la plus élevée d’éthinylestradiol chez les utilisatrices de comprimés combinés de contraception (ratio de 0,93). La SSC et la C_max de l’acétate de ségestérone et de l’éthinylestradiol étaient les plus élevées le jour 1 de l’utilisation de l’anneau vaginal contraceptif, tandis que la SSC et la C_max du lévonorgestrel et de l’éthinylestradiol étaient les plus élevées le jour 21 de l’utilisation des comprimés combinés de contraception. Dans une étude pharmacocinétique de phase I suivant la mise en marché, une bioéquivalence a été observée pour l’acétate de ségestérone et l’éthinylestradiol en comparant le port de l’anneau vaginal contraceptif à base d’acétate de ségestérone/d’éthinylestradiol avec ou sans l’utilisation de tampons des jours 2 à 3 et des jours 2 à 5 après son insertion.

La pharmacocinétique de Ringza chez les adolescentes de moins de 18 ans n’a pas été étudiée. Aucune étude n’a été effectuée sur des sujets prépubères ou ménopausés. En ce qui concerne la race et l’ethnicité, il n’y avait aucune différence significative dans l’efficacité ou l’innocuité de Ringza dans les sous-populations étudiées. Dans plusieurs études de phase I/II, on a observé que le poids corporel et l’indice de masse corporelle (IMC) étaient inversement corrélés aux concentrations sériques d’acétate de ségestérone et d’éthinylestradiol. Aucune étude n’a été menée pour évaluer les effets de l’insuffisance rénale ou de l’insuffisance hépatique sur l’efficacité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’innocuité de Ringza. Chez les patientes atteintes d’une insuffisance hépatique, les hormones stéroïdes peuvent être mal métabolisées, et toute anomalie de la fonction hépatique aiguë/chronique peut nécessiter l’arrêt de l’utilisation de Ringza jusqu’à la normalisation des marqueurs de la fonction hépatique, à condition que la cause de l’utilisation de l’anneau contraceptif hormonal combiné ait été exclue.

Interactions médicamenteuses

L’utilisation de médicaments qui inhibent le cytochrome p450 (CYP)3A (itraconazole) chez les femmes utilisant Ringza n’augmenterait probablement pas de manière significative les taux d’acétate de ségestérone ou d’éthinylestradiol, ce qui ne pose aucun problème d’innocuité supplémentaire. L’utilisation de médicaments induisant le CYP3A (rifampicine) ne devrait pas affecter l’efficacité contraceptive étant donné l’absence d’influence de la rifampicine sur les taux d’acétate de ségestérone.

Électrophysiologie cardiaque

Une dose unique intraveineuse de 200 mcg d’acétate de ségestérone n’a eu aucun effet pharmacodynamique sur l’intervalle QTcF (QT corrigé pour la fréquence cardiaque selon la formule de la racine cubique de Fridericia), la durée du complexe QRS, l’intervalle PR ou la fréquence cardiaque.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Ringza approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Ringza a été évaluée dans deux études cliniques de phase III indépendantes, multicentriques et ouvertes de 13 cycles (1 an) (études 300A et 300B). L’objectif principal était de déterminer l’efficacité contraceptive et l’innocuité de Ringza en tant que nouveau système de distribution d’un médicament pour la contraception lorsqu’il est utilisé pendant jusqu’à 13 cycles consécutifs. Les objectifs secondaires étaient d’évaluer le contrôle des cycles, les schémas de saignement et l’acceptabilité de Ringza. Un seul anneau à libération lente Ringza a été utilisé par chaque sujet jusqu’à 13 cycles (1 an). Les remplacements pour les anneaux perdus ont été autorisés. Chaque cycle comprenait 21 jours de dosage pendant lesquels l’anneau était inséré dans le vagin, suivis de 7 jours sans dosage pendant lesquels l’anneau n’était pas porté, conformément au schéma posologique traditionnel pour un contraceptif hormonal combiné de 21 jours de port de l’anneau, suivis de 7 jours sans port de l’anneau. L’étude 300A a été menée dans 15 sites d’étude aux États-Unis. L’étude 300B a été menée dans 12 sites d’étude : 5 aux États-Unis, 3 en Europe, 3 en Amérique latine et 1 en Australie.

Les études 300A et 300B comprenaient des femmes sexuellement actives et en bonne santé, ayant des cycles menstruels réguliers et âgées de 18 à 40 ans lors de la visite d’inscription. Les principaux critères d’exclusion étaient semblables, notamment les femmes : 1) ayant un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 29,0 kg/m² (à environ 50 % des inscriptions, les femmes ayant un IMC supérieur à 29,0 kg/m² ne pouvaient plus être inscrites aux études et toutes les femmes ayant un IMC supérieur à 29,0 kg/m² sont sorties des études); 2) qui fument et ont 35 ans et plus; 3) ayant une tension artérielle diastolique de 85 mmHg ou plus et/ou une tension artérielle systolique de 135 mmHg ou plus; 4) présentant une thrombophlébite ou des troubles thromboemboliques actuels ou passés, des antécédents familiaux de thrombose veineuse ou de thromboembolie, ou des maladies cérébrovasculaires ou cardiovasculaires; 5) ayant une grossesse confirmée ou soupçonnée, ou qui allaitaient; 6) ayant des saignements génitaux anormaux non diagnostiqués, des écoulements vaginaux, ou des lésions ou anomalies vaginales; 7) ayant un carcinome confirmé ou soupçonné du sein, de l’endomètre ou d’autres néoplasmes dépendants de l’œstrogène; 8) ayant des tumeurs hépatiques bénignes ou malignes, une maladie du foie active ou des antécédents de jaunisse cholestatique; 9) ayant une dépression grave ou des antécédents de dépression grave; 10) ayant des maux de tête avec des symptômes neurologiques focaux, etc.

Le paramètre principal d’efficacité était l’indice Pearl chez les femmes âgées de 18 à 35 ans, excluant les cycles de contraception d’appoint, calculé en utilisant uniquement les grossesses confirmées qui étaient des échecs de contraception lors du traitement (c’est-à-dire survenues entre la date de la première insertion de l’anneau et 7 jours après le dernier retrait de l’anneau). La probabilité cumulative de grossesse par cycle a également été calculée à l’aide de l’analyse de la courbe de survie de Kaplan-Meier.

Selon les données groupées des études 300A et 300B, 2 111 femmes âgées de 18 à 35 ans ont complété 17 427 cycles de 28 jours évaluables (cycles où aucune contraception de secours n’a été utilisée). Le taux de grossesse groupé, évalué par l’indice Pearl, était de 2,98 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 2,13, 4,06) par 100 femmes-années d’utilisation de Ringza. Le taux de probabilité cumulative de grossesse selon l’analyse de Kaplan-Meier a fourni des données probantes favorables sur l’efficacité (nombre de sujets [n] = 2 264). Dans l’analyse des données groupées des études 300A et 300B à l’aide de la courbe de survie de la population en intention de traiter, Ringza était efficace à 97,5 % pour empêcher les grossesses. Après 1 an d’utilisation de Ringza (13 cycles), l’estimation de la courbe de survie de la probabilité cumulative de ne pas tomber enceinte pendant ou dans les 7 jours suivant la dernière utilisation de Ringza était de 0,9749 (IC à 95 % : 0,9654, 0,9818). L’estimation de la probabilité cumulative de devenir enceinte, à l’aide de la courbe de survie, pendant ou dans les 7 jours suivant la dernière utilisation de Ringza était de 0,0251 (IC à 95 % : 0,0346, 0,0182).

Le schéma de saignement observé avec Ringza dans les études 300A et 300B correspondait au saignement hormonal prévu et au retrait de l’anneau tous les 28 jours. 97,9 % des femmes ont connu les saignements et/ou les saignements vaginaux légers prévus entre les jours 22 et 28 (les jours où Ringza devait être retiré). Entre 5,4 % à 9,7 % des femmes ont connu des saignements non prévus par cycle et entre 12,9 % à 21,4 % des femmes ont connu des saignements non prévus et/ou des saignements vaginaux légers par cycle. Au cours des cycles 1 à 13, les femmes ont déclaré avoir eu moins d’un jour de saignements non prévus par cycle et moins d’un jour de saignements non prévus et/ou de saignements vaginaux légers par cycle.

L’utilisation de Ringza n’altère pas le cours de la fertilité future. Le retour à la fertilité a été évalué chez 290 femmes des études 300A et 300B (147 femmes de l’étude 300A et 143 femmes de l’étude 300B) qui désiraient une grossesse ou étaient passées à une méthode de contraception non hormonale après les études. Les 290 femmes (100 %) ont déclaré avoir eu un retour à la fertilité dans les 6 mois suivant l’arrêt de Ringza (défini comme un retour des règles ou une grossesse).

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Ringza a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante :

Ringza (système vaginal à libération lente d’acétate de ségestérone/d’éthinylestradiol) est indiqué pour le contrôle de la conception.

Pour favoriser une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

Ringza (dispositif vaginal d’acétate de ségestérone et d’éthinylestradiol) est indiqué pour la prévention de la grossesse chez les femmes aptes à procréer.

Ringza n’a pas été étudié adéquatement chez les femmes ayant un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 29,0 kg/m².

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Ringza approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité de Ringza a été démontrée dans les deux études pivots de phase III (300A et 300B) décrites dans la section Efficacité clinique, ainsi que dans une étude de soutien de phase III de pharmacocinétique (300PK). Les trois études de 13 cycles étaient ouvertes et 2 308 femmes en santé âgées de 18 à 40 ans y ont participé. Ces femmes ont contribué à 21 590 cycles d’exposition pour l’évaluation de l’innocuité et 999 femmes ont complété les 13 cycles. L’âge moyen était de 26,71 ans et l’IMC moyen était de 24,13 kg/m² (plage : 16,0 à 41,5 kg/m²) dans la population étudiée pour l’évaluation de l’innocuité (n = 2 308). Soixante-sept pour cent des participantes provenaient des États-Unis. La répartition raciale était comme suit : 71 % de Blanches, 14 % de Noires ou Afro-Américaines, 4 % d’Asiatiques et 11 % d’autres origines raciales. De plus, 30 % de la population s’est identifiée comme hispanique ou latine.

Les réactions indésirables les plus courantes (survenant chez 2 % ou plus des sujets) comprenaient des maux de tête (26,0 %), des nausées (18,2 %), des écoulements vaginaux (10,5 %), des spasmes utérins (9,7 %), une infection mycotique vulvovaginale (7,5 %), des saignements intermenstruels/métrorragies (6,9 %), une sensibilité des seins (5,8 %), des vomissements (4,7 %), de prurit génital (4,2 %), une infection des voies urinaires (4,0 %), des migraines (3,3 %), des candidoses vulvo-vaginales (3,0 %), une diminution de la libido (3,0 %), de l’acné (2,9 %), des sautes d’humeur (2,6 %), des étourdissements (2,5 %), de la dyspareunie (2,4 %), de la gêne vulvovaginale (2,4 %), une hémorragie de privation (2,4 %), de la douleur mammaire (2,1 %).

Dans l’ensemble, 51 (2 %) des 2 843 sujets de toutes les études regroupées de Ringza ont connu 55 événements indésirables graves apparus en cours de traitement. Ces cas comprenaient une thrombose veineuse profonde (2 sujets), une embolie pulmonaire (1 sujet), une thrombose veineuse cérébrale (1 sujet), une appendicite (3 sujets), des douleurs abdominales, une lymphadénite, une pneumonie, un avortement, un trouble bipolaire, une cholélithiase/cholécystectomie et de l’hypersensibilité (2 sujets chacun).

Quatre événements thromboemboliques veineux (ETV) non mortels ont été déclarés. Trois de ces cas ont été signalés chez des femmes présentant des facteurs de risque de connaître un ETV. 2 femmes avaient un IMC élevé avant le traitement et 1 femme était particulièrement susceptible aux ETV en raison de son statut positif à la mutation du facteur V Leiden et de son âge (39 ans). Le quatrième cas a été signalé chez une femme de 28 ans ayant un IMC de 25,2 kg/m² qui s’est retirée de l’étude avant qu’une évaluation de la coagulation sanguine puisse être effectuée. Les 4 sujets se sont remis de leurs ETV.

Les réactions indésirables les plus courantes ayant entraîné l’arrêt du traitement comprenaient la métrorragie/ménorragie (1,7 %), l’expulsion de l’anneau (1,4 %), les maux de tête/migraines (1,3 %) et les écoulements vaginaux/infections mycosiques vulvo-vaginales (1,3 %).

Trois sous-études, menées dans des sites sélectionnés de l’étude 300A, ont évalué l’innocuité hépatique, l’innocuité pour l’endomètre et les risques infectieux associés à Ringza. Une sous étude des facteurs hépatiques a été réalisée dans 2 sites aux États-Unis où 51 sujets avaient effectué au moins 13 cycles. Deux des trois événements indésirables de thrombose veineuse profonde/embolie pulmonaire dans l’étude 300A se sont produits dans l’un des sites de cette sous étude sur les facteurs hépatiques; l’un de ces événements est survenu chez un sujet de 39 ans ayant un statut positif à la mutation du facteur V Leiden et l’autre événement est survenu chez un sujet dont l’IMC était supérieur à 29 kg/m² au dénombrement de référence. Une sous étude sur l’innocuité pour l’endomètre a été réalisée dans 6 sites aux États-Unis où 46 sujets avaient effectué au moins 13 cycles. Aucun cas d’hyperplasie ou de carcinome de l’endomètre n’a été observé. Une sous étude de microbiologie a été réalisée dans un site aux États-Unis où 53 sujets avaient effectué au moins 13 cycles. D’après les résultats de cette sous étude menée dans un seul centre et comprenant 120 femmes, l’utilisation de Ringza selon un schéma de 21 jours de port et de 7 jours de retrait pendant jusqu’à 13 cycles consécutifs n’était pas associée à une augmentation des vaginites ni à un changement cliniquement significatif de la flore vaginale lorsqu’il était utilisé conformément aux instructions. Plus précisément, aucune augmentation de diagnostic de vaginose bactérienne selon les critères d’Amsel ou le score de Nugent, de diagnostic de vaginite à levures, ou de la présence de leucocytes dans le liquide vaginal n’a été observée.

L’innocuité du dispositif Ringza (anneau en élastomère de silicone sans les noyaux de stéroïdes) a été appuyée par une description adéquate du dispositif et des matériaux, des essais au banc dont des tests de dureté et microbiologiques, des études de durée de conservation, de biocompatibilité, des tests d’emballage, une étude sur l’expédition et une évaluation de l’utilisabilité.

Études à l’appui

Selon les résultats de plusieurs études à l’appui de phase I et II, la dose efficace la plus faible de chacune des deux hormones, l’acétate de ségestérone (150 mcg/jour) et l’éthinylestradiol (13 mcg/jour), administrées selon un schéma de 21 jours de port de l’anneau, suivis de 7 jours de retrait de l’anneau, a été sélectionnée pour les études pivots de phase III. De plus, d’après les résultats de ces études à l’appui, l’innocuité et la tolérabilité de l’anneau à l’acétate de ségestérone (150 mcg/jour) et à l’éthinylestradiol (13 mcg/jour) administrés selon un schéma de 21 jours de port de l’anneau, suivis de 7 jours de retrait de l’anneau, étaient supérieures à celles de tous les autres doses et schémas posologiques évalués. Ainsi, son utilisation dans les études pivots de phase III est justifiée.

La monographie de produit approuvée de Ringza présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Ringza approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’acétate de ségestérone s’est révélé être 100 fois plus puissant lorsqu’il est injecté par voie sous-cutanée que lorsqu’il est ingéré par voie orale, probablement en raison d’un métabolisme rapide après une administration orale. Il a été démontré qu’il bloquait l’ovulation spontanée, le cycle œstral et l’implantation chez les rates et qu’il bloquait la fécondation chez les lapines. On a observé que l’acétate de ségestérone inhibe le courant du canal potassique cardiaque du gène humain apparenté au gène éther-à-go-go avec une concentration inhibitrice semi-maximale estimée à 33,8 μM. Les injections sous-cutanées d’acétate de ségestérone n’ont entraîné aucun changement de la pression artérielle, du rythme cardiaque, de la durée du potentiel d’action ou des intervalles QT chez les singes cynomolgus. Une seule injection sous-cutanée d’acétate de ségestérone (10 mg/kg; environ 130 fois l’exposition clinique) chez les rates n’a pas entraîné de mortalité, de signes cliniques, ni d’effets respiratoires ou neurocomportementaux.

Dans plusieurs études pharmacocinétiques non cliniques in vivo et in vitro, il a été démontré que l’acétate de ségestérone était rapidement absorbé et distribué après administration orale, intravaginale ou sous-cutanée. Les taux d’acétate de ségestérone augmentent rapidement dans la circulation porte, puis diminuent rapidement dans la circulation systémique, et les métabolites apparaissent dans la bile. Chez toutes les espèces des études non cliniques, l’acétate de ségestérone a été soumis à un métabolisme de premier passage important par le cytochrome p450 A4 et les enzymes de la carbonyle-réductase, plusieurs métabolites ayant été détectés dans le plasma, l’urine et les selles. L’acétate de ségestérone administré par voie systémique était principalement excrété dans les selles, avec près de 50 % de la dose d’acétate de ségestérone récupérée dans les selles au cours des 24 premières heures.

Les propriétés toxicologiques de l’acétate de ségestérone n’ont été évaluées que par des voies d’administration parentérales. Par voie intrapéritonéale, des doses uniques d’acétate de ségestérone ont entraîné la mortalité à partir de 1 000 mg/kg et plus chez des souris; par voie orale, la mortalité a été observée à partir de 6 400 mg/kg et plus. Par voie intrapéritonéale, des doses uniques d’acétate de ségestérone ont entraîné la mortalité à partir de 1 250 mg/kg et plus chez des rates; par voie orale, la mortalité a été observée à partir de 10 000 mg/kg et plus. Une dose unique de 10 mg/kg d’acétate de ségestérone administrée par voie sous-cutanée a entraîné une augmentation de la prise de poids chez les rates et n’a provoqué aucun effet aigu chez les lapines. Toutes les observations effectuées dans les études de toxicité à doses répétées multiples étaient attribuables aux propriétés pharmacodynamiques primaires et secondaires de l’acétate de ségestérone, et aucune toxicité systémique ou locale n’a été notée. Les concentrations sériques aux doses les plus élevées administrées dans les études à doses répétées étaient au moins 16 fois supérieures aux concentrations sériques à l’état d’équilibre observées dans l’étude pivot pharmacocinétique clinique (voir la section Pharmacologie clinique).

L’acétate de ségestérone n’était ni mutagène ni clastogène dans le test d’Ames, le test d’aberration chromosomique, ou le test in vivo de micronoyaux chez la souris. Dans une étude de carcinogénicité de deux ans chez des rats ayant des implants sous-cutanés qui libéraient de l’acétate de ségestérone à environ 17 à 86 fois la dose quotidienne clinique en fonction de la surface corporelle, aucune augmentation de l’incidence des tumeurs liée au médicament n’a été notée. Dans une étude de carcinogénicité intravaginale de deux ans chez des souris, le gel d’acétate de ségestérone a entraîné une augmentation de l’incidence d’adénocarcinome et d’hyperplasie lobulaire du sein à une dose de 30 mg/kg/jour, soit environ 10 fois l’exposition systémique clinique à l’acétate de ségestérone selon la surface sous la courbe de concentration (SSC). Une dose de 10 mg/kg/jour chez des souris, soit environ 3 fois l’exposition systémique clinique à l’acétate de ségestérone selon la SSC, n’a pas entraîné de résultats carcinogènes.

Dans une étude sur la fertilité chez des rates, le traitement par des implants sous-cutanés d’acétate de ségestérone pendant 90 jours n’a pas altéré le retour à la fertilité sept semaines après l’arrêt du traitement, et aucun effet indésirable sur l’ovulation ou les paramètres de la portée résultante n’a été observé. L’administration sous-cutanée d’acétate de ségestérone à des rates gestantes à des doses de 10, 50 ou 250 mcg/kg/jour pendant les jours de gestation 6 à 15 n’a pas causé d’embryotoxicité ou de tératogénicité. Chez les lapines traitées par voie sous-cutanée à des doses allant jusqu’à 250 mcg/kg/jour pendant les jours de gestation 6 à 18, aucune toxicité maternelle n’a été observée (la dose sans effet maternel nocif observé était de 250 mcg/kg/jour), mais l’incidence totale de la mortalité embryonnaire, de la résorption de la portée, ainsi que des malformations squelettiques fœtales a augmenté dans le groupe recevant la forte dose. Les concentrations sériques à la dose sans effet nocif observé sur le développement (50 mcg/kg/jour) étaient 2,84 fois l’exposition clinique en fonction des concentrations à l’état d’équilibre. L’exposition systémique n’a pas été déterminée dans les études sur le développement embryonnaire et fœtal, mais en fonction de la dose exprimée en mcg/m², la dose élevée utilisée dans ces études (1 500 mcg/m² chez les rates et 3 000 mcg/m² chez les lapines) était de 16 à 32 fois la dose humaine (92,5 mcg/m²). Dans une étude périnatale/postnatale chez des rates, les injections sous-cutanées d’acétate de ségestérone (10, 50 et 250 mcg/kg/jour) des jours de gestation 15 à 25 ou le jour 21 de lactation (post-partum) ont entraîné une gestation prolongée, des complications lors de l’accouchement ayant entraîné la mort des mères à la dose la plus élevée, et la mort des ratons à toutes les doses. En ce qui concerne la toxicité maternelle ou fœtale, aucune dose sans effet nocif observé n’a pu être établie. Dans une étude locale de tolérance chez des singes, le traitement au moyen d’anneaux vaginaux à l’acétate de ségestérone pendant quatre semaines n’a entraîné aucune toxicité locale, la marge d’innocuité systémique étant de plus de 4,8 fois la concentration plasmatique moyenne clinique.

Le produit médicamenteux de l’anneau à base d’acétate de ségestérone/d’éthinylestradiol présente des spécifications liées aux impuretés et à la dégradation inférieures à la limite de qualification pour toutes les impuretés. De plus, l’acétate de 6-β-hydroxységestérone, une impureté connue dans la substance médicamenteuse d’acétate de ségestérone et l’anneau d’acétate de ségestérone/d’éthinylestradiol, n’était pas mutagène selon le test d’Ames, n’a pas induit d’aberrations chromosomiques dans les lymphocytes du sang périphérique humain et n’était associé à aucun effet indésirable significatif dans une étude in vivo de toxicité à doses répétées de quatre semaines chez des rats.

L’innocuité de l’éthinylestradiol est bien établie et sa toxicologie non clinique est largement documentée dans la littérature publiée après des décennies d’utilisation clinique. L’administration à long terme et continue d’œstrogènes naturels et synthétiques chez certaines espèces animales augmente la fréquence des carcinomes du sein, de l’utérus, du col de l’utérus, du vagin, des testicules et du foie. Au Canada, il existe plusieurs produits commercialisés contenant de l’éthinylestradiol à la même dose ou à des doses similaires et pour la même indication ou des indications similaires. Aucune étude n’a été menée pour évaluer la toxicologie de la combinaison d’acétate de ségestérone et d’éthinylestradiol. Les études cliniques ont établi la pharmacocinétique du système d’anneau vaginal à l’acétate de ségestérone/l’éthinylestradiol, éliminant ainsi la nécessité de procéder à des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques non cliniques de cette combinaison.

La monographie de produit de Ringza présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Ringza, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Ringza approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L'information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) de Ringza montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études de développement pharmaceutique et d’appui appropriées ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation (le cas échéant) effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 18 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 °C et 30 °C) et protégé de la lumière directe du soleil.

Les limites d’impuretés proposées liées aux médicaments ont été suffisamment qualifiées (p. ex., elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques, selon le cas.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues.

Aucun excipient d'origine humaine ou animale n'est utilisé pour la fabrication du produit médicamenteux.