Sommaire des motifs de décision portant sur Pexegra

Pexegra (pegfilgrastim) a été développé comme médicament biosimilaire du médicament biologique de référence Neulasta. Le poids de la preuve de la similarité entre un biosimilaire et le médicament biologique de référence est fourni par des études structurelles et fonctionnelles. Les médicaments biosimilaires sont fabriqués selon les mêmes normes réglementaires que les autres médicaments biologiques. En plus d’un ensemble typique de données sur la chimie et la fabrication soumis pour un nouveau médicament biologique normalisé, les présentations de médicaments biosimilaires comprennent des données complètes démontrant les similarités avec le médicament biologique de référence.

Études comparatives structurelles et fonctionnelles

Des études comparatives structurelles et fonctionnelles ont été menées pour comparer les propriétés physicochimiques et biologiques de Pexegra et de Neulasta autorisées aux États-Unis (US-Neulasta). Aux fins de la présente présentation de drogue, Santé Canada a considéré US-Neulasta comme un substitut approprié pour Neulasta autorisé au Canada, car il satisfaisait à toutes les exigences relatives à un médicament biologique de référence non canadien stipulées dans la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Dans l’ensemble, l’évaluation analytique comparative a permis d’examiner un large éventail d’attributs de qualité pertinents pour les deux produits au moyen de méthodes appropriées, d’une méthodologie d’analyse des données adéquate et des lots appropriés pour l’évaluation.

Les résultats des études de biosimilarité démontrent que Pexegra est très similaire à Neulasta provenant des États‑Unis en ce qui a trait à la structure primaire, la structure d’ordre supérieur et la puissance. Même s’il y avait des différences dans les substances et les impuretés liées au produit, Pexegra présentait habituellement une pureté plus élevée que Neulasta provenant des États‑Unis. On a détecté de très faibles niveaux de variantes de la séquence (c’est‑à‑dire des mauvaises incorporations d’un seul acide aminé) dans les deux produits. Sauf pour une variante de séquence, qui a été détectée dans Pexegra à de très faibles niveaux, toutes les autres variantes de séquence détectées étaient présentes à des niveaux similaires dans les deux produits. Ces différences analytiques observées dans les substances et les impuretés du produit n’ont eu aucune incidence sur l’activité biologique du pegfilgrastim. De plus, ces différences de faible ampleur ne devraient pas avoir d’incidence clinique. Néanmoins, la stratégie de contrôle de Pexegra comprend des spécifications de mise en circulation et de stabilité adéquates pour contrôler les variantes de séquence et autres impuretés liées au produit. Des études comparatives de stabilité et de dégradation forcée au moyen de différentes conditions de stress ont produit des profils de dégradation similaires pour Pexegra et Neulasta provenant des États‑Unis, soutenant ainsi davantage la similitude des produits.

Dans l’ensemble, les résultats démontrent que Pexegra est très similaire à US‑Neulasta et confirment qu’il répond aux normes de qualité nécessaires pour être reconnu comme un médicament biosimilaire à Neulasta.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Le pegfilgrastim, l’ingrédient médicamenteux contenu dans Pexegra, est un conjugué covalent du facteur recombinant de stimulation des colonies de granulocytes humains à méthionyle (appelé filgrastim) ayant une seule molécule de polyéthylène glycol (PEG) de 20 kDa.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le pegfilgrastim présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique souhaitées.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d’impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies et acceptables. Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Le risque de formation ou d’introduction de nitrosamines pendant les processus de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux est considéré comme négligeable ou faible. Par conséquent, aucun essai de confirmation n’est requis.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse Pexegra, le pegfilgrastim, commence par la fabrication de l’intermédiaire de la substance médicamenteuse, le filgrastim. Le filgrastim est produit dans une souche d’Escherichia coli génétiquement modifiée. Le procédé de fabrication du filgrastim implique une fermentation bactérienne qui génère des corps d’inclusion contenant la protéine de filgrastim. Cette étape est suivie par la récolte des cellules et leur homogénéisation pour isoler les corps d’inclusion ainsi que la solubilisation des corps d’inclusion pour libérer la protéine de filgrastim, qui est ensuite repliée dans sa conformation active. Le protéine est purifiée au moyen d’étapes de chromatographie, concentrée par ultrafiltration/diafiltration, formulée, filtrée et entreposée congelée (à une température de -70 °C ± 10 °C).

Ensuite, l’intermédiaire de la substance médicamenteuse filgrastim est décongelé et soumis à une réaction de pegylation, c’est‑à‑dire, une conjugaison avec une molécule de PEG de 20 kDa. Le pegfilgrastim qui en résulte est purifié par chromatographie, concentré par ultrafiltration/diafiltration, formulé à l’aide du polysorbate 20, filtré et entreposé congelé (à une température de -70 °C ± 10 °C).

Le procédé de fabrication du produit médicamenteux consiste en la préparation de la solution tampon, la décongélation de la substance médicamenteuse, la formulation du produit médicamenteux, la filtration stérile, le remplissage des seringues, l’inspection visuelle à 100 %, l’assemblage des seringues préremplies avec un dispositif de sécurité pour l’aiguille, l’étiquetage et l’emballage. Pexegra est fourni dans une seringue préremplie avec un dispositif de protection BD UltraSafe Plus Passive Needle Guard. Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans Pexegra n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. La compatibilité du pegfilgrastim avec les excipients est confirmée par les données de stabilité fournies.

On a effectué les études de validation du procédé en fabriquant des lots consécutifs de l’intermédiaire de la substance médicamenteuse, de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux aux échelles commerciales proposées et aux sites de fabrication. Tous les paramètres critiques du procédé, les contrôles en cours de procédé et les résultats des essais de mise en circulation ont respecté les critères d’acceptation préétablis et les limites de spécification pour tous les lots de validation. On juge que toutes les études de validation auxiliaires ont été fructueuses et favorables aux délais de conservation en cours de fabrication, à la clairance des impuretés, à la réutilisation des résines et des membranes, aux tests pour les substances extractibles et lixiviables, aux filtres, aux remplissages de milieux et à l’expédition. Dans l’ensemble, les données de validation des procédés démontrent que les procédés de fabrication établis de Pexegra sont capables de produire de façon constante la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux Pexegra qui respectent les spécifications prédéfinies et les attributs de qualité. On a mis en œuvre un programme de vérification continue du procédé pour garantir que tous les procédés de fabrication commerciale de Pexegra demeurent valides.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Les spécifications de libération et de stabilité pour l’intermédiaire filgrastim, la substance médicamenteuse Pexegra et le produit médicamenteux Pexegra ont été établies et justifiées de manière appropriée.

On a validé de manière appropriée les procédures analytiques utilisées au cours des essais de mise en circulation et de stabilité de l’intermédiaire filgrastim, de la substance médicamenteuse Pexegra et du produit médicamenteux Pexegra conformément aux lignes directrices pertinentes. Les méthodes officinales ont été vérifiées de manière satisfaisante dans les conditions d’utilisation.

Les normes de référence ont été bien caractérisées et un programme approprié est en place pour qualifier la nouvelle matière de référence primaire et de travail à l’avenir.

Pexegra est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour l’intermédiaire filgrastim, la substance médicamenteuse Pexegra et le produit médicamenteux Pexegra ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 24 mois à 2 °C à 8 °C pour le produit médicamenteux, lorsqu’il est protégé de la lumière, est considérée comme acceptable.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été démontrée au moyen d’études sur la stabilité et d’études sur les substances extractibles et lixiviables.

Installations et équipement

D’après une évaluation des risques effectuée par Santé Canada, les évaluations sur place des sites de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique n’ont pas été jugées nécessaires.

La conception, les opérations et les contrôles des installations et de l’équipement utilisés dans la production sont considérés comme appropriés pour les activités et les produits fabriqués. Les sites de fabrication sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Des mesures de contrôle adéquates sont incorporées dans le processus de fabrication de Pexegra pour prévenir la contamination et maintenir le contrôle microbien.

Le système bactérien d’expression des protéines utilisé (Escherichia coli) ne favorise pas la croissance des agents adventices viraux. Les essais sur les bactériophages, la charge biologique et les endotoxines sont intégrées dans la stratégie de contrôle et répondent aux lignes directrices et exigences pertinentes.

Les matières d’origine biologique sont obtenues et analysées de manière appropriée. Le risque de contamination du produit médicamenteux par l’encéphalopathie spongiforme bovine et les agents de l’encéphalopathie spongiforme transmissible est considéré comme étant négligeable.

Il n’y a aucun excipient d’origine humaine ou animale dans la formulation du produit médicamenteux.

En ce qui concerne les médicaments biosimilaires, le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l’étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles.

Le promoteur a présenté des données non cliniques pour Pexegra (pegfilgrastim, également appelé TPI‑120) conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Dans une étude de toxicité à doses répétées effectuée chez des rats, l’administration par voie sous‑cutanée de TPI‑120 ou de US‑Neulasta une fois par semaine pendant 13 semaines à une dose de 1 000 µg/kg a été bien tolérée. Les évaluations toxicocinétiques n’ont révélé aucune différence apparente entre TPI‑120 et US‑Neulasta. Dans l’ensemble, TPI‑120 et US‑Neulasta ont démontré des profils toxicologiques, toxicocinétiques et immunogénétiques similaires.

L’objectif du programme clinique d’un médicament biosimilaire est de démontrer qu’il n’existe aucune différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d’un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l’étendue des données cliniques requises. Le programme d’études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles.

On a effectué deux études cliniques chez des participants adultes en santé pour démontrer la similarité entre Pexegra et Neulasta, autorisé aux États‑Unis (US‑Neulasta) : une étude pharmacocinétique et pharmacodynamique comparative (l’étude TPI‑CL‑109) et une étude d’immunogénicité comparative (l’étude ADL‑CL‑112). Santé Canada a considéré US-Neulasta comme un substitut approprié pour Neulasta autorisé au Canada, car il satisfaisait à toutes les exigences relatives à un médicament biologique de référence non canadien stipulées dans la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Pharmacocinétique et pharmacodynamie comparatives

Une étude croisée et comparative de phase I randomisée, à double insu, à dose unique et à deux périodes (l’étude TPI‑CL‑109) effectuée chez des participants en santé a permis de comparer les profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de Pexegra et de US‑Neulasta après une dose par voie sous‑cutanée unique de 2 mg. L’étude a recruté 120 participants, dont 109 qui ont terminé l’étude et qui ont reçu à la fois Pexegra et US‑Neulasta. Les résultats pharmacocinétiques ont démontré que le rapport des moyennes géométriques pour la concentration maximale observée (C_max) de Pexegra par rapport à US‑Neulasta était de 107,38 % et l’intervalle de confiance (IC) à 90 % du rapport des moyennes géométriques pour la surface sous la courbe de concentration (SSC) en fonction du temps zéro au moment de la dernière concentration quantifiable (SSC_0‑t) de Pexegra par rapport à US‑Neulasta était de 97,3 % à 119,4 %. Ces résultats se situaient dans les marges de biodisponibilité pharmacocinétique comparatives allant de 80,0 % à 125,0 % présentées dans la Ligne directrice – Normes en matière d’études de biodisponibilité comparatives : Formes pharmaceutiques de médicaments à effets systémiques (2018). Par conséquent, l’étude a démontré des profils pharmacocinétiques comparables entre Pexegra et le médicament de référence.

La comparabilité pharmacodynamique entre Pexegra et US-Neulasta a également été démontrée dans l’étude, en fonction de l’évaluation du nombre absolu de neutrophiles (NAN) comme marqueur pharmacodynamique pertinent pour l’activité des produits contenant un facteur recombinant de stimulation des colonies de granulocytes. Le rapport des moyennes géométriques pour l’effet maximal observé du NAN (E_max) de Pexegra par rapport à US‑Neulasta était de 102,12 %. De plus, l’IC à 95 % du rapport des moyennes géométriques de la surface sous la courbe de l’effet en fonction du temps du temps zéro au moment du dernier effet mesurable pour ce qui est du NAN (SSCET_{0‑ tdernier}) entre Pexegra et US‑Neulasta était de 94,41 % à 106,18 %. Les résultats se situaient dans les marges d’équivalence prédéfinies allant de 80,00 % à 125,00 %.

Immunogénicité et innocuité comparatives

On a comparé les profils d’immunogénicité de Pexegra et de US‑Neulasta dans le cadre d’une étude d’immunogénicité comparative à simple insu, à doses répétées, sur deux cycles et à groupes parallèles (l’étude ADL‑CL‑112) effectuée chez des participants en santé. Les participants ont reçu une dose par voie sous‑cutanée de 6 mg de Pexegra ou de US‑Neulasta le premier jour du premier cycle, suivie d’une dose par voie sous‑cutanée le premier jour du deuxième cycle, avec un écart de 21 jours entre les deux cycles.

Le principal paramètre de l’étude était l’incidence relative des anticorps anti‑médicament (AAM) entre les groupes traités au moyen de Pexegra et ceux traités à l’aide de US‑Neulasta. On a évalué l’immunogénicité chez 222 des 230 participants inscrits (114 participants traités au moyen de Pexegra et 108 participants traités à l’aide de US‑Neulasta). On a exclu huit participants de l’analyse parce qu’ils ont eu une réponse immunitaire positive avant l’administration de la dose (sept participants) ou parce qu’ils n’ont pas fourni d’échantillons après l’administration de la dose (un participant).

À la fin de l’étude, 7 % des participants traités au moyen de Pexegra et 14,8 % des participants traités à l’aide de US‑Neulasta présentaient des AAM. On a détecté des anticorps neutralisants chez un seul participant du groupe traité à l’aide de US‑Neulasta. Les anticorps étaient principalement de nature transitoire (un seul participant du groupe traité à l’aide de US‑Neulasta a présenté des anticorps neutralisants jusqu’à la fin de l’étude).

Le nombre de participants présentant des AAM confirmés était plus élevé dans le groupe traité à l’aide de US‑Neulasta que dans le groupe traité au moyen de Pexegra (16 participants par rapport à huit). On a signalé la présence d’anticorps anti‑médicaments ayant une spécificité confirmée envers la molécule de polyéthylène glycol (PEG) chez neuf des 16 participants présentant des AAM dans le groupe traité à l’aide de US‑Neulasta par rapport à aucun des huit participants présentant des AAM dans le groupe traité au moyen de Pexegra. La différence observée ne devrait pas avoir une incidence importante sur la biosimilarité entre Pexegra et Neulasta.

L’objectif secondaire de l’étude était de comparer les profils d’innocuité de Pexegra et de Neulasta. Les taux d’événements indésirables apparus en cours de traitements (EIT) étaient similaires dans les groupes traités au moyen de Pexegra et de US‑Neulasta (94 % dans le groupe traité au moyen de Pexegra par rapport à 95 % dans le groupe traité à l’aide de US‑Neulasta). Les événements indésirables apparus en cours de traitement les plus fréquemment signalés (groupe traité au moyen de Pexegra par rapport au groupe traité à l’aide de US‑Neulasta) étaient les maux de tête (65 % par rapport à 65 %), les douleurs dorsales (52 % par rapport à 53 %), la myalgie (37 % par rapport à 37 %), les réactions locales au site d’administration comme la douleur au site d’injection (10 % par rapport à 11 %) et l’érythème au site d’injection (9 % par rapport à 11 %), l’arthralgie (17 % par rapport à 12 %), les nausées (17 % par rapport à 14 %), l’érythème (3 % par rapport à 2 %) et les douleurs abdominales (4 % par rapport à 4 %). Tous les événements indésirables apparus en cours de traitements étaient de gravité légère ou modérée. Il n’y a eu aucun événement indésirable grave survenu pendant le traitement et aucun décès n’a été signalé au cours de l’étude. Le profil d’innocuité de Pexegra est considéré comme étant comparable à celui établi pour le médicament biologique de référence Neulasta.

Indications

Dans le cadre de cette présentation de drogue, le promoteur a demandé l’autorisation de Pexegra pour l’indication accordée à Neulasta, le médicament biologique de référence.

La similarité entre Pexegra et Neulasta a été établie conformément à la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Fait important, la démonstration de la similarité entre un médicament biosimilaire proposé et son médicament biologique de référence permet au promoteur de présenter sa demande pour le médicament biosimilaire proposé de se fonder sur l’information sur l’innocuité et l’efficacité déjà générée pour le médicament biologique de référence.

Compte tenu de l’ensemble des données probantes présentées, dont les résultats des comparaisons structurelles, fonctionnelles, non cliniques et cliniques pharmacocinétiques, pharmacodynamiques, de l’immunogénicité et de l’innocuité entre Pexegra et Neulasta, Santé Canada a autorisé Pexegra pour la même indication détenue par Neulasta, comme suit :

Pexegra est indiqué pour réduire l’incidence des infections, manifestées par la neutropénie fébrile, pour des patients atteints de tumeurs malignes non myéloïdes recevant des médicaments myélosuppresseurs antinéoplasiques.