Sommaire des motifs de décision portant sur Baxdela

Pharmacologie clinique

Les données de pharmacologie clinique présentées comprenaient des études de phase I et à doses multiples (par exemple, dose unique, dose unique croissante, doses multiples, doses multiples croissantes) qui ont utilisé plusieurs formulations de la délafloxacine. Suite à une dose de 300 mg de délafloxacine administrée par voie intraveineuse, on a observé les paramètres pharmacocinétiques suivants : une concentration maximale (C_max) de 8,94 ± 2,54 mcg/ml; un délai pour atteindre la C_max (T_max) de 1,00 heure; une demi‑vie d’élimination terminale (t_1/2) de 5,61 ± 1,70 heures; une surface sous la courbe (SSC) de concentration en fonction du temps de 21,8 ± 4,54 mcg h/ml et une clairance systémique de 14,1 ± 2,81 l/h. De plus, les paramètres pharmacocinétiques de la délafloxacine après l’administration par voie intraveineuse de 300 mg à l’état d’équilibre (doses multiples, toutes les 12 heures) comprenaient ce qui suit : une C_max de 9,29 ± 1,83 mcg/ml; un T_max de 1,00 heure; une SSC de 23,4 ± 6,90 mcg h/ml et une clairance systémique de 13,8 ± 3,96 l/h. Le rapport d’accumulation pour le schéma posologique de 300 mg administré par voie intraveineuse deux fois par jour était de 1,09, ce qui suggère peu d’accumulation de la délafloxacine avec des doses répétées. La dose maximale tolérée pour une seule dose intraveineuse de délafloxacine était considérée comme étant de 900 mg. Dans l’ensemble, dans les conditions de mise à l’essai, les résultats suggèrent que la délafloxacine était habituellement bien tolérée par les participants adultes en bonne santé des études.

Au cours d’une étude de photosensibilité de phase I effectuée chez des participants adultes en santé (nombre de participants [n] = 52), ni la délafloxacine administrée à des doses de 200 mg/jour et de 400 mg/jour (0,22 et 0,44 fois la posologie orale quotidienne recommandée, respectivement) pendant six jours ni le placebo n’ont démontré de potentiel phototoxique cliniquement important aux longueurs d’onde mises à l’essai (de 295 à 430 nm). Cependant, le comparateur actif (loméfloxacine) a démontré un niveau modéré de phototoxicité aux longueurs d’onde ultraviolet A de 335 nm et 365 nm. Le potentiel de réactions phototoxiques devrait toujours être pris en compte au cours des soins prodigués aux patients prenants de la délafloxacine ou tout autre fluoroquinolone commercialisée. Par conséquent, comme pour les autres fluoroquinolones, on a inclus une déclaration concernant le risque de phototoxicité en tant qu’effet de classe avec l’utilisation de fluoroquinolones dans la section « Mise en garde et précautions importantes » de la monographie de produit de Baxdela.

Le taux de biodisponibilité absolue des comprimés de 450 mg de Baxdela administrés sous forme de dose unique était de 58,8 %. À la suite d’une dose unique de 300 mg administrée par voie intraveineuse ou d’une dose unique de 450 mg administrée par voie orale, les expositions systémiques (SSC jusqu’à la mesure quantifiable [SSC_0‑t] et la SSC jusqu’à un temps infini [SSC_0‑inf] étaient comparables, soutenant ainsi le schéma posologique proposé pour Baxdela, y compris le passage de la formulation intraveineuse à la formulation orale. L’état d’équilibre de la délafloxacine a été atteint en environ trois jours, avec une accumulation de 36 % et de 10 % après administration par voie orale et par voie intraveineuse, respectivement. La liaison de protéines plasmatiques de la délafloxacine était d’environ 84 %. On a caractérisé la pharmacocinétique de la délafloxacine par une disposition complexe et elle a été mieux décrite par un modèle à trois compartiments avec une élimination mixte linéaire et non linéaire combinée à une clairance rénale linéaire, ainsi qu’une absorption rapide et lente parallèle à la suite d’une administration orale.

Les profils métaboliques et d’excrétion de la délafloxacine étaient similaires après administration par voie orale et par voie intraveineuse. À la suite de l’administration d’une dose orale unique de 200 mg de délafloxacine marquée au carbone 14 (¹⁴C), la radioactivité a été rapidement absorbée avec un T_max d’environ 0,79 heure et une demi‑vie plasmatique moyenne de 3,85 heures. Environ 50 % de la dose a été éliminée dans l’urine et 48 % a été éliminée dans les selles. Le médicament parent inchangé était le principal composant récupéré dans le plasma, l’urine et les selles. De même, à la suite de l’administration d’une dose unique intraveineuse de 300 mg de délafloxacine marquée au carbone 14 (¹⁴C), on a atteint la C_max moyenne (coefficient de variation [CV de %]) de 8,76 mcg/ml (24,5 %) une heure après le début de la perfusion. La t_1/2 moyenne (CV de %) d’élimination plasmatique était de 3,65 heures (18,6 %). Environ 65 % de la radioactivité a été excrétée dans l’urine et 29 % a été excrétée dans les selles. Le composé parent était le composé dominant dans le plasma, l’urine et les selles, et on a détecté un seul métabolite de glucuronide représentant plus de 5 % de la radioactivité de l’échantillon dans le plasma et l’urine. Après de multiples administrations intraveineuses de 300 mg de délafloxacine, les SSC moyennes de 0 à 12 heures (SSC_0‑12) dans les macrophages alvéolaires et le liquide du revêtement épithélial étaient respectivement de 83 % et 65 % de la SSC_0‑12 plasmatique libre, confirmant la présence de délafloxacine intrapulmonaire à des concentrations cliniquement pertinentes.

On a étudié la délafloxacine chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe] > 50 à 80 ml/min/1,73 m²), modérée (TFGe > 30 à 50 ml/min/1,73 m²) et grave (TFGe ≤ 30 ml/min/1,73 m²). À la suite de l’administration intraveineuse d’une dose unique de 300 mg, l’exposition à la délafloxacine (SSC_0‑t) était de 1,3, 1,7, 2,1, 3,5 et 4,1 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et grave ainsi que chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale ayant reçu de la délafloxacine une heure avant l’hémodialyse ou dans l’heure suivante, respectivement, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. De même, l’exposition à la sulfobutyléther‑β‑cyclodextrine, un excipient de la formulation intraveineuse, était respectivement 1,2, 2,2, 5,3, 8,5 et 29,8 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et grave ainsi que chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale ayant reçu de la délafloxacine une heure avant l’hémodialyse ou dans l’heure suivante, respectivement, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire pour les patients atteints d’une insuffisance rénale légère et modérée. Cependant, on recommande un ajustement de dose de 300 mg par voie intraveineuse toutes les 12 heures à une dose de 200 mg par voie intraveineuse toutes les 12 heures pour les patients atteints d’une insuffisance rénale grave.

On a réalisé des modélisations de la population et des simulations pour prédire l’exposition à la délafloxacine et à la sulfobutyléther‑β‑cyclodextrine chez les patients atteints d’une insuffisance rénale grave recevant 200 mg de délafloxacine (3 200 mg de sulfobutyléther‑β‑cyclodextrine) par voie intraveineuse toutes les 12 heures. Les valeurs simulées de la SSC_0‑24 de la délafloxacine et de la sulfobutylether‑β‑cyclodextrine à l’état d’équilibre étaient respectivement 1,1 et 3,4 fois plus élevées chez les patients atteints d’une insuffisance rénale grave par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale. Bien qu’il y ait des incertitudes concernant les marges d’innocuité de la sulfobutyléther‑β‑cyclodextrine, cet excipient est déjà utilisé dans d’autres produits médicamenteux parentéraux approuvés à des niveaux similaires ou plus élevés par rapport à Baxdela. Par conséquent, la réduction de la dose proposée à 200 mg par voie intraveineuse toutes les 12 heures pour les patients présentant une insuffisance rénale grave est acceptable. Pour atténuer le risque associé à une exposition accrue à la sulfobutyléther‑β‑cyclodextrine, la monographie de produit de Baxdela indique que l’accumulation de sulfobutyléther‑β‑cyclodextrine se produit chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à grave et que les taux de créatinine sérique devraient être étroitement surveillés chez ces patients recevant Baxdela par voie intraveineuse. Il convient de noter que Baxdela n’est pas recommandé pour les patients atteints d’une insuffisance rénale terminale qui sont sous hémodialyse.

À la suite de l’administration orale d’une dose unique de 400 mg, l’exposition à la délafloxacine (SSC_0‑t) était 1,0, 1,4 et 1,5 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et grave. Cependant, dans les simulations utilisant une population qui ressemblait aux patients de l’étude ML‑3341‑306 (voir la section Efficacité clinique) atteints d’une pneumonie bactérienne contractée dans la collectivité (PBCC), la SSC_0‑24 prédite de la délafloxacine à l’état d’équilibre après l’administration de 450 mg par voie orale toutes les 12 heures aux patients présentant une insuffisance rénale grave était 1,8 fois plus élevée par rapport à celle des patients ayant une fonction rénale normale. En tenant compte des augmentations pertinentes prévues de l’exposition à la délafloxacine dans cette population de patients, on a ajouté une mention à la monographie de produit de Baxdela pour souligner que les données d’efficacité et d’innocuité pour les comprimés de Baxdela utilisés chez les patients atteints d’une insuffisance rénale grave sont limitées et on devrait surveiller étroitement ces patients pendant le traitement par voie orale au moyen de Baxdela.

L’exposition à la délofloxacine n’a augmenté que de 1,1 à 1,2 fois chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère (classe A de Child‑Pugh), modérée (classe B de Child‑Pugh) ou grave (classe C de Child‑Pugh), ce qui suggère qu’aucun ajustement de dose n’est nécessaire pour ces patients. D’après les analyses pharmacocinétiques de la population, il n’y avait aucune donnée probante sur le fait que le genre, la race, l’âge, le poids corporel ou les états pathologiques avaient une incidence sur la pharmacocinétique à l’état d’équilibre de la délafloxacine.

In vitro, la délafloxacine n’était ni un inhibiteur ni un inducteur d’aucun isoforme du cytochrome P450 (CYP), sauf pour une induction légère du CYP2C9 à des concentrations supérieures aux expositions cliniquement pertinentes et une induction du CYP3A4 à des concentrations cliniquement pertinentes. Cependant, la co‑administration à des participants en bonne santé d’une dose orale unique de 5 mg de midazolam avec une dose orale de 450 mg de délafloxacine après l’administration pendant cinq jours de 450 mg de la délafloxacine toutes les 12 heures n’a pas affecté les valeurs de la SSC et de la C_max du midazolam, ce qui suggère que la délafloxacine n’est pas un inducteur cliniquement pertinent du CYP3A. In vitro, la délafloxacine n’était pas un inhibiteur de la protéine 1 de multirésistance médicamenteuse (MDR1), de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), du transporteur d’anions organiques (OAT)1, de l’OAT3, du polypeptide du transporteur d’anions organiques (OATP)1B1, de l’OATP1B3, de la pompe d’exportation des sels biliaires (BSEP), du transporteur de cations organiques (OCT)1, de l’OCT2, de la protéine d’extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE)1 et de MATE2K ou d’un substrat de l’OAT1, de l’OAT3, de l’OCT1, de l’OCT2, de l’OATP1B1 et de l’OATP à des concentrations cliniquement pertinentes. Cependant, in vitro, la délafloxacine s’est révélé être un substrat de la glycoprotéine P (gp‑P) et de la BCRP bien que l’on n’ait effectué aucun essai clinique spécialisé pour évaluer la pertinence clinique de ces résultats. Comme stratégie d’atténuation des risques, la monographie de produit proposée pour Baxdela indique que la pertinence clinique de la co‑administration de la délafloxacine ainsi que d’inhibiteurs de la gp‑P et de la BCRP est inconnue.

L’activité antibactérienne clinique de la délafloxacine, comme celle des autres fluoroquinolones, est mieux décrite par le rapport de la SSC du médicament libre sur 24 heures (SSCl₂₄) divisé par la concentration minimale inhibitrice (CMI), c’est‑à‑dire le rapport SSCl₂₄/CMI, fondé sur des modèles animaux d’infection. Au moyen de l’exposition prédite à la délafloxacine chez les patients atteints d’IBAPTM provenant des analyses pharmacocinétiques de la population et des rapports SSCl₂₄/CMI associés à la stase bactérienne nette, les résultats des analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de la réalisation cible suggèrent que le rapport SSCl₂₄/CMI atteint chez les patients atteints d’IBAPTM doivent adéquatement traiter la majorité des infections causées par Staphylococcus aureus, Escherichia coli, et d’autres Enterobacteriaceae, ainsi que Pseudomonas aeruginosa. De même, au moyen l’exposition prédite à la délafloxacine chez les patients atteints de PBCC et des rapports SSCl₂₄/CMI associés à une réduction d’une unité formant une colonie 1‑log₁₀, les résultats des analyses d’atteinte de la cible pharmacocinétique et pharmacodynamique suggéraient que le rapport SSCl₂₄/CMI de la délafloxacine obtenu chez les patients atteints d’une PBCC devrait être adéquat pour traiter la majorité des infections causées par des souches sensibles de Streptococcus pneumoniae, Haemophilus parainfluenzae et Staphylococcus aureus. Cependant, les pourcentages de probabilités d’atteinte de la cible étaient plus faibles pour Klebsiella pneumoniae et Pseudomonas aeruginosa aux CMI pertinentes. Par conséquent, d’autres données de soutien devraient être utilisées pour déterminer la pertinence de la délafloxacine pour le traitement de la PBCC causée par ces bactéries.

On a également évalué les relations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques pour l’efficacité à l’aide des données provenant des essais de phase III et de l’exposition prédite à la délafloxacine provenant des analyses pharmacocinétiques de la population. Cependant, compte tenu du taux élevé de réussite pour les principaux paramètres d’efficacité, la détermination des relations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques était limitée. Néanmoins, le pourcentage élevé de patients atteignant les paramètres d’efficacité et les inférences fondées sur les relations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, bien que limitées, ont fourni un soutien pour le schéma posologique proposé de la délafloxacine chez les patients atteints d’une IBAPTM et d’une PBCC.

For further details, please refer to the Product Monograph for Baxdela, approved by Health Canada and available through the Drug Product Database.

Efficacité clinique

La principale source de données probantes pour soutenir l’efficacité et l’innocuité de Baxdela pour le traitement des patients adultes atteints d’infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (IBAPTM) et d’une pneumonie bactérienne contractée dans la collectivité (PBCC) provenait de trois essais pivots de phase III. Les études RX‑3341‑302 et RX‑3341‑303 ont été effectuées chez des patients adultes atteints d’IBAPTM et l’étude ML‑3341‑306 a été effectuée chez des patients adultes atteints de PBCC.

IBAPTM : Études RX‑3341‑302 et RX‑3341‑303

On a évalué l’efficacité clinique de Baxdela au cours des études RX‑3341‑302 et RX‑3341‑303, deux études de non‑infériorité de phase III multicentriques, randomisées, à double insu, à double placebo et à contrôle actif. Les deux études ont évalué l’efficacité de Baxdela par rapport à la vancomycine jumelée à l’aztréonam (V/A) chez les patients adultes atteints d’IBAPTM. Dans l’étude RX‑3341‑302, Baxdela a été administré sous forme de dose intraveineuse de 300 mg toutes les 12 heures. Dans l’étude RX‑3341‑303, Baxdela a été administré sous forme de six doses intraveineuses de 300 mg toutes les 12 heures, avec un passage obligatoire à une dose orale de 450 mg toutes les 12 heures. La durée du traitement pour les deux études était de cinq à 14 jours.

Dans les études RX‑3341‑302 (n = 660) et RX‑3341‑303 (n = 850), 1 510 patients ont été répartis aléatoirement (1:1) pour recevoir soit Baxdela, soit de la V/A. La population en intention de traiter (IT) comprenait 754 patients dans le groupe traité au moyen de Baxdela et 756 patients dans le groupe traité à l’aide de la V/A. Dans le groupe traité au moyen de Baxdela des études regroupées sur les IBAPTM, l’âge médian était de 48,0 ans et la majorité des patients étaient des hommes (62,1 %) blancs (85,5 %); ces faits étaient comparables au groupe traité à l’aide de la V/A. Les caractéristiques démographiques et au niveau de référence étaient habituellement équilibrées entre les deux groupes de traitement de chaque étude respective et comparables entre les deux études sur les IBAPTM, à quelques exceptions notables près. Dans l’ensemble de l’analyse de la population en IT, il y avait une proportion plus élevée de patients âgés (c’est‑à‑dire, personnes âgées de plus de 65 ans et de plus de 75 ans) et une proportion plus élevée de patients classés comme étant obèses (c’est‑à‑dire, personnes ayant un indice de masse corporelle de 30 mg/kg² ou plus) dans l’étude RX‑3341‑303 par rapport à l’étude RX‑3341‑302. De plus, l’étude RX‑3341‑302 comportait près du double de patients en provenance d’Amérique du Nord (82,1 %) par rapport à l’étude RX‑3341‑303 (46,8 %). Les deux études ont porté sur un nombre très limité de patients atteints d’une insuffisance rénale grave, ce qui a été indiqué en conséquence dans la monographie de produit de Baxdela. Pris ensemble, les études sur les IBAPTM représentaient la population cible pour l’indication proposée.

Les deux paramètres principaux respectifs ont été atteints dans chacune des deux études pivots de phase III respectives sur les IBAPTM. On a défini le premier paramètre principal comme étant la réponse clinique objective après 48 à 72 heures (± 2 heures) après le début du traitement. La réponse clinique a été définie comme étant une réduction de 20 % ou plus de l’étendue de la taille de la lésion de l’IBAPTM comme on l’a déterminé par la planimétrie numérique de l’érythème de pointe. Dans l’étude RX‑3341‑302, la proportion de patients considérés comme étant des répondants ayant obtenu une réponse objective après 48 à 72 heures était de 78,2 % dans le groupe traité au moyen de Baxdela par rapport à 80,9 % dans le groupe traité à l’aide de la V/A, avec une différence dans le taux de réponse objective de -2,6 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : -8,8, 3,6). Dans l’étude RX‑3341‑303, la proportion de patients ayant une réponse objective après 48 à 72 heures était de 83,7 % dans le groupe traité au moyen de Baxdela par rapport à 80,6 % dans le groupe traité à l’aide de la V/A, avec une différence dans le taux de réponse objective de 3,1 % (IC à 95 % : -2,0, 8,3). La limite inférieure de l’IC à 95 % était supérieure à la marge de non‑infériorité préspécifiée de -10,0 % dans les deux études, démontrant que Baxdela administré par voie intraveineuse et Baxdela administré par voie intraveineuse à orale étaient non inférieurs à la V/A pour le traitement des patients adultes atteints d’IBAPTM.

On a réalisé plusieurs analyses de sensibilité du paramètre principal de la réponse clinique objective dans les ensembles d’analyse suivants pour étudier la robustesse des résultats d’efficacité principaux : le CE72O (cliniquement évaluable après 48 à 72 heures ± 2 heures pour la réponse objective), la population en ITM (intention de traiter microbiologique; tous les patients de l’ensemble d’analyse de la population en IT chez lesquels un agent pathogène bactérien connu pour causer une IBAPTM a été détecté au niveau de référence) et le ME72O (microbiologiquement évaluable après 48 à 72 heures ± 2 heures pour la réponse objective). Ces analyses de sensibilité étaient globalement favorables et ont corroboré le constat de non‑infériorité de Baxdela par rapport à la V/A dans l’analyse principale.

Les analyses des sous‑groupes du taux de réponse objective après 48 à 72 heures dans les ensembles d’analyse de la population en IT et du CE72O étaient habituellement comparables entre les deux groupes de traitement ainsi qu’entre les deux études, et elles ont corroboré les résultats du paramètre principal. La taille de l’échantillon du sous‑groupe de patients atteints d’infections causées par des brûlures était trop petite pour tirer des conclusions significatives.

Le deuxième paramètre principal était la réponse évaluée par le chercheur de la guérison au cours de la visite de suivi (c’est‑à‑dire, le 14^e jour ± 1). On a défini le taux de guérison comme étant la résolution complète de tous les signes et symptômes de l’IBAPTM présents au niveau de référence. Le taux de réussite (c’est‑à‑dire, la guérison ou l’amélioration) était une analyse de la sensibilité du paramètre principal, où l’amélioration était définie comme étant la présence persistante de certains symptômes, mais le patient présentait une amélioration au point où aucun traitement antimicrobien supplémentaire n’était nécessaire.

Dans l’étude RX‑3341‑302, la proportion de patients ayant obtenu un taux de guérison évalué par le chercheur au cours de la visite de suivi dans l’ensemble d’analyse de la population en IT était de 52,0 % dans le groupe traité au moyen de Baxdela par rapport à 50,5 % dans le groupe traité à l’aide de la V/A, avec une différence de taux de réponse de 1,5 % (IC à 95 % : -6,1, 9,1). Dans l’étude RX‑3341‑302, la proportion de patients ayant obtenu un taux de guérison évalué par le chercheur au cours de la visite de suivi était de 57,7 % dans le groupe traité au moyen de Baxdela par rapport à 59,7 % dans le groupe traité à l’aide de la V/A, avec une différence de taux de réponse de -2,0 % (IC à 95 % : -8,6, 4,6). Baxdela n’était pas inférieur à la V/A, car la limite inférieure de l’IC à 95 % était inférieure à la marge de non‑infériorité préspécifiée de -10,0 %. Dans l’analyse de sensibilité, la proportion de patients ayant obtenu un taux de réussite était de 81,6 % dans le groupe traité au moyen de Baxdela par rapport à 83,3 % dans le groupe à l’aide de la V/A (différence : -1,7 % [IC à 95 % : -7,6, 4,1]) dans l’étude RX‑3341‑302 et de 87,2 % dans le groupe traité au moyen de Baxdela par rapport à 84,8 % dans le groupe traité à l’aide de la V/A (différence : 2,5 % [IC à 95 % : -2,2, 7,2]) dans l’étude RX‑3341‑303. Cela était également conforme aux résultats du paramètre principal, car la limite inférieure de l’IC à 95 % était supérieure à la marge de non‑infériorité prédéfinie de -10,0 %, établissant la non‑infériorité de Baxdela par rapport à la V/A pour le traitement des patients adultes atteints d’une IBAPTM.

On considère le paramètre principal du taux de guérison évalué par le chercheur comme étant plus représentatif de l’efficacité de Baxdela, tandis que l’on juge que le taux de réussite est cliniquement pertinent. En conséquence, on a inclus à la fois le paramètre principal fondé sur la guérison et l’analyse de sensibilité fondée sur la réussite dans la monographie de produit de Baxdela.

Dans l’étude RX‑3341‑302, le taux de guérison évalué par le chercheur et l’analyse de la sensibilité de la réussite étaient cohérentes et favorables au paramètre principal (c’est‑à‑dire, on a démontré la non‑infériorité de Baxdela par rapport à la V/A) dans les ensembles d’analyse suivants : le CEFUI (paramètre cliniquement évaluable au cours de la visite de suivi pour le taux évalué par le chercheur), le MEFUI (paramètre microbiologiquement évaluable au cours de la visite de suivi pour le taux évalué par le chercheur) et de la population en ITM. Dans l’étude RX‑3341‑303, on a démontré la non‑infériorité dans le taux de guérison évalué par le chercheur dans les ensembles d’analyse de la population en IT et en ITM, ainsi que dans le taux de réussite évalué par le chercheur dans les quatre ensembles d’analyse (c’est‑à‑dire la population en IT, en ITM, du CEFUI, du MEFUI). Cependant, on n’a pas démontré la non‑infériorité de Baxdela par rapport à la V/A dans le taux de guérison évalué par le chercheur dans les ensembles d’analyse du CEFUI et du MEFUI.

Les analyses de sous‑groupes des taux de guérison et de réussite évaluée par le chercheur au cours de la visite de suivi, dans les ensembles d’analyse de la population en IT et du CEFUI étaient habituellement comparables entre les deux groupes de traitement ainsi que dans les deux études, et ont corroboré les résultats du deuxième paramètre principal. La taille de l’échantillon du sous‑groupe de patients atteints d’une infection causée par des brûlures était trop petite pour tirer des conclusions significatives. Dans les deux études, les taux de guérison évalués par le chercheur au cours de la visite de suivi pour les infections de plaies étaient habituellement plus faibles (y compris des taux de réponse de moins de 40 % dans le groupe traité au moyen de Baxdela) que ceux observés pour la cellulite/l’érysipèle et les infections cutanées majeures. De plus, tous les taux de réponse dans le groupe traité au moyen de Baxdela étaient inférieurs à ceux du groupe traité à l’aide de la V/A dans les ensembles d’analyse de la population en IT et de CEFUI. Cela était important (c’est‑à‑dire la limite inférieure de l’IC à 95 % inférieure à 0 pour la différence de taux de guérison) dans l’ensemble d’analyse CEFUI de l’étude RX‑3341‑303. Cependant, le taux de réussite était comparable entre les deux groupes de traitement.

Étant donné la constatation de non‑infériorité de Baxdela par rapport à la V/A pour les deux paramètres principaux, on a analysé les paramètres secondaires dans un ordre hiérarchique séquentiel prédéfini pour la supériorité dans les deux études. On n’a pas atteint les premiers paramètres secondaires des deux études. Dans l’étude RX‑3341‑302, Baxdela n’était pas supérieur à la V/A en ce qui concerne le taux de guérison évalué par le chercheur au cours de la visite de suivi. Dans l’étude RX‑3341‑303, Baxdela n’était pas supérieur à la V/A pour la réponse évaluée par le chercheur chez les patients ayant un indice de masse corporelle de référence de 30 kg/m² ou plus au cours de la visite de suivi tardive.

Dans l’analyse regroupée des IBAPTM, les résultats cliniques (c’est‑à‑dire, la réponse objective après 48 à 72 heures et la réponse évaluée par le chercheur au cours de la visite de suivi) selon l’agent pathogène initial étaient habituellement comparables entre les groupes traités au moyen de Baxdela et à l’aide de la V/A dans la population en ITM. Le taux de réponse objective après 48 à 72 heures pour Staphylococcus aureus, l’un des agents pathogènes causant le plus fréquemment des IBAPTM, était de 85,0 % dans le groupe traité au moyen de Baxdela comparativement à 83,0 % dans le groupe à l’aide de la V/A. Le taux de réponse objective après 48 à 72 heures pour Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM), qui est particulièrement intéressant dans le contexte de la résistance aux antimicrobiens, était de 86,8 % dans le groupe traité au moyen de Baxdela par rapport à 85,8 % dans le groupe traité à l’aide de la V/A. Comme prévu, l’analyse de la sensibilité du taux de réussite évalué par le chercheur (Staphylococcus aureus : Baxdela 86,2 %, V/A 83,0 %; SARM : Baxdela 84,7 % et V/A 82,3 %) étaient plus élevés que le paramètre principal du taux de guérison évalué par le chercheur (Staphylococcus aureus : Baxdela 51,1 %, V/A 49,7 %; SARM : Baxdela 46,5 %, V/A 44,0 %). On a inclus les taux de guérison et les taux de réussite dans la monographie de produit de Baxdela.

PBCC : Étude ML‑3341‑306

L’étude ML‑3341‑306 était une étude de non‑infériorité de phase III multicentrique, randomisé, à double insu et à contrôle actif qui a évalué l’efficacité de Baxdela administré par voie intraveineuse à orale par rapport à la moxifloxacine chez des patients adultes atteints de PBCC. Les patients ont reçu au moins six doses de 300 mg de Baxdela par voie intraveineuse toutes les 12 heures avec la possibilité de passer par la suite à une dose de 450 mg de Baxdela par voie orale toutes les 12 heures. La durée du traitement était de cinq à 10 jours.

La première analyse principale a été réalisée dans la population en IT et comprenait un total de 859 patients répartis aléatoirement (1:1) (n de Baxdela = 431, n de moxifloxacine = 428). La deuxième analyse principale a été réalisée dans la population en IT modifiée (ITm), qui a été définie comme étant tous les patients qui ont été répartis aléatoirement, qui ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude et qui étaient dans la classe de risque III et plus de la Pneumonia Patient Outcomes Research Team (PORT). L’ensemble d’analyse de la population en ITm comprenait 746 patients (n de Baxdela = 376, n de moxifloxacine = 370).

Dans l’ensemble, les données démographiques des patients et les caractéristiques au niveau de référence étaient habituellement équilibrées entre les deux groupes de traitement, comparables entre les ensembles d’analyse des populations en IT et en ITm, et représentaient la population cible pour l’indication prévue. Dans la population en IT, l’âge médian était de 62,0 ans, avec 44,5 % des patients âgés de 65 ans ou plus et 21,2 % des patients âgés de 75 ans ou plus. Ces données étaient comparables aux patients dans la population en ITm, l’âge médian était de 64,0 ans, avec 48,3 % des patients âgés de 65 ans ou plus et 23,9 % des patients âgés de 75 ans ou plus. Les patients des ensembles d’analyse des populations en IT et en ITm de l’étude ML‑3341‑3036 étaient principalement des hommes (58,7 % dans la population en IT, 60,5 % dans la population en ITm) blancs (91,5 % dans la population en IT, 91,6 % dans la population en ITm).

Le premier paramètre principal était la réponse clinique précoce (RCP), définie comme étant une amélioration à la 96^e heure (± 24 heures) après l’administration de la première dose du médicament à l’étude pour au moins deux des symptômes suivants : douleur thoracique pleurétique, fréquence ou gravité de la toux, quantité et qualité des expectorations productives et dyspnée, et aucune aggravation d’aucun des autres symptômes. Dans la population en IT, le taux de RCP était de 88,9 % dans le groupe traité au moyen de Baxdela et de 89,0 % dans le groupe traité à l’aide de la moxifloxacine, avec une différence dans le taux de réponse de -0,2 % (IC à 95 % : -4,4, 4,1). La limite inférieure de l’IC à 95 % était supérieure à la marge de non‑infériorité préspécifiée de -12,5 %, démontrant ainsi que Baxdela n’était pas inférieur à la moxifloxacine pour le traitement des adultes atteints d’une PBCC.

L’analyse de la sensibilité de la RCP stratifiée par la classe de risque de la PORT, les antécédents de bronchopneumopathie chronique obstructive ou d’asthme et l’utilisation antérieure d’antimicrobiens systémiques dans la population en IT était cohérente et a corroboré le paramètre principal de non‑infériorité. On a fait des observations similaires dans les analyses de sensibilité de la RCP sans stratification dans tous les groupes de population analysés, y compris la population en ITM‑1 (les patients de la population en ITM qui avaient un agent pathogène bactérien au niveau de référence détecté par toutes les méthodes), la population en ITM‑2 (les patients de la population en ITM qui avaient un agent pathogène bactérien au niveau de référence détecté à l’aide de la culture seulement), le CE‑RCP (cliniquement évaluable après 96 heures [± 24 heures] pour la RCP), le ME‑1RCP (patients de la population en ITM‑1 qui étaient microbiologiquement évaluables après 96 heures [± 24 heures] pour la RCP) et le ME‑2RCT (patients de la population en ITM‑2 qui étaient microbiologiquement évaluables après 96 heures [± 24 heures] pour la RCP). Les analyses en sous‑groupes de la RCP étaient habituellement cohérentes et favorables au paramètre principal, avec des taux de réponse similaires entre les groupes traités au moyen de Baxdela et de la moxifloxacine.

Pour le premier paramètre secondaire de la RCP avec l’ajout de l’amélioration des signes vitaux dans la population en IT, Baxdela était supérieur à la moxifloxacine, car la limite inférieure de l’IC à 95 % pour la différence du taux de la RCP dépassait zéro (Baxdela 52,7 %, moxifloxacine 43,0 %; différence : 9,7 % [IC à 95 % : 3,0; 16,3).

Le deuxième paramètre principal était le résultat clinique évalué par le chercheur au cours du contrôle de guérison (CG) (c’est‑à‑dire, de cinq à 10 jours après l’administration de la dernière dose du médicament à l’étude). On a défini le résultat clinique réussie comme étant la résolution ou la quasi‑résolution des symptômes de la PBCC présents à l’entrée de l’étude, sans utilisation de traitement antimicrobien supplémentaire pour l’infection actuelle et sans nouveaux symptômes associés à la PBCC actuelle.

Dans la population en ITm, le taux de réussite pour les résultats cliniques au cours du CG, stratifié par la classe de risque de la PORT et les antécédents de maladie pulmonaire chronique et d’asthme, était de 91,0 % dans le groupe traité au moyen de Baxdela par rapport à 89,2 % dans le groupe traité à l’aide de la moxifloxacine, avec une différence de 1,1 % (IC à 95 % : -3,2 %, 5,5 %). Baxdela n’était pas inférieur à la moxifloxacine, car la limite inférieure de l’IC à 95 % était supérieure à la marge de non‑infériorité préspécifiée de -10,0 %.

Les analyses de sensibilité des résultats cliniques du CG sans stratification étaient habituellement favorables et ont corroboré la constatation de non‑infériorité du paramètre principal, indépendamment de l’ensemble de population analysé. Les populations dans lesquelles on a effectué des analyses de sensibilité étaient les populations ITm‑CG (population en ITm évaluée au cours du CG pour le résultat clinique), les populations CE‑CG modifiées (populations modifiées cliniquement évaluables au cours du CG pour le résultat clinique) et les populations ME‑CG modifiées (populations modifiées microbiologiquement évaluables au cours du CG pour le résultat clinique). Les analyses de sensibilité des résultats cliniques de l’essai fondé sur la guérison, stratifiées par catégories d’âge, étaient habituellement cohérentes avec les résultats du paramètre principal, sauf pour les patients âgés de 75 ans et plus dans la population CE‑CG modifiée, où la limite inférieure de l’IC à 95 % était inférieure à la marge de non‑infériorité de -10,0 % (Baxdela 97,3 %, moxifloxacine 96,6 %; différence de -2,0 % [IC à 95 % : -11,1, 7,1]). Les analyses des sous‑groupes étaient aussi habituellement cohérentes et favorables au paramètre principal, avec des taux de réussite comparables entre les groupes traités au moyen de Baxdela et de la moxifloxacine.

Pour le paramètre secondaire de la RCP, Baxdela n’était pas inférieur, mais pas supérieur à la moxifloxacine avec des taux de réponse à la RCP comparables dans les populations en ITm (Baxdela 88,6 %, moxifloxacine 88,4 %; différence de 0,2 % [IC à 95 % : -4,4, 4,8]) et CE‑RCP modifiée (la population CE modifiée après 96 heures [± 24 heures] qui a été évaluée pour la RCP) (Baxdela 90,2 %, moxifloxacine 90,8 %; différence de -0,6 % [IC à 95 % : -5,0, 3,7]). Pour le paramètre secondaire de la RCP avec l’ajout de l’amélioration des signes vitaux, Baxdela était supérieur à la moxifloxacine, car la limite inférieure de l’IC à 95 % dépassait zéro dans la population en ITm (Baxdela 50,5 %, moxifloxacine 40,5 %; différence : 9,9 % [IC à 95 % : 3,1; 16,6) et dans la population CE‑RCP modifiée (Baxdela 54,1 %, moxifloxacine 44,2 %; différence de 9,9 % [IC à 95 % : 3,1, 16,6]).

La population en ITM était composée de tous les patients répartis aléatoirement qui étaient atteints d’un agent pathogène au niveau de référence détecté et connu pour causer une PBCC. Les résultats cliniques (c’est‑à‑dire la RCP et le résultat clinique de la réussite du CG) par agent pathogène au niveau de référence étaient habituellement comparables entre les groupes traités au moyen de Baxdela et de la moxifloxacine dans la population en ITM. La RCP pour Streptococcus pneumoniae, l’agent pathogène le plus courant pour la PBCC, était de 90,8 % dans le groupe traité au moyen de Baxdela comparativement à 86,8 % dans le groupe traité à l’ai de la moxifloxacine. Le taux de réussite clinique évalué par le chercheur pour Streptococcus pneumoniae du CG était de 90,0 % dans le groupe traité au moyen de Baxdela, comparativement à 89,6 % dans le groupe à l’aide de la moxifloxacine. La RCP pour Pseudomonas aeruginosa, qui présente un intérêt particulier dans le contexte de la résistance aux antimicrobiens pour le traitement de la PBCC, était de 92,3 % dans le groupe traité au moyen de Baxdela comparativement à 90,9 % dans le groupe traité à l’aide de la moxifloxacine. Le taux de réussite clinique évalué par le chercheur pour Pseudomonas aeruginosa du CG était de 84,6 % dans le groupe traité au moyen de Baxdela comparativement à 100,0 % dans le groupe à l’aide de la moxifloxacine.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Baxdela a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication proposée suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

 

Infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous

 

Baxdela est indiqué chez les adultes pour le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (IBAPTM) causées par les micro‑organismes sensibles suivants : Staphylococcus aureus (y compris les souches résistantes à la méthicilline [SARM] et sensibles à la méthicilline [SASM]), Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus agalactiae, le groupe de Streptococcus anginosus (y compris Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius et Streptococcus constellatus), Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae et Pseudomonas aeruginosa.

 

Pneumonie bactérienne contractée dans la collectivité

 

Baxdela est indiqué chez les adultes pour le traitement de la pneumonie bactérienne contractée dans la collectivité (PBCC) causée par les micro‑organismes sensibles suivants : Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (souches sensibles à la méthicilline [SASM] seulement), Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila et Mycoplasma pneumoniae.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Baxdela approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a évalué l’innocuité clinique de Baxdela au cours des études RX‑3341‑302, RX‑3341‑303 et ML‑3341‑306 décrites dans la section Efficacité clinique ci‑dessus.

IBAPTM : Études RX‑3341‑302 et RX‑3341‑303

La population regroupée d’innocuité des études pivots de phase III sur les IBAPTM (études RX‑3341‑302 et RX‑3341‑303) comprenait 1 492 patients (soit 741 patients dans le groupe traité au moyen de Baxdela et 751 patients dans le groupe à l’aide de la V/A). La durée médiane de l’exposition aux médicaments à l’étude dans les études regroupées de phase III sur les IBAPTM était de six jours dans chacun des groupes respectifs traités au moyen de Baxdela et de la V/A. Dans l’ensemble, on considère que la population d’innocuité est adéquate pour l’évaluation de l’innocuité de Baxdela.

Dans l’étude RX‑3341‑302, le pourcentage global de patients ayant présenté au moins un événement indésirable apparu en cours de traitement (EIT) était plus faible dans le groupe traité au moyen de Baxdela par rapport au groupe traité à l’aide de la V/A (47,5 % par rapport à 59,2 %); dans l’étude RX‑3341‑303, le pourcentage était plus élevé dans le groupe traité au moyen de Baxdela par rapport au groupe traité à l’aide de la V/A (43,6 % par rapport à 39,3 %) et il est comparable entre les groupes traités au moyen de Baxdela et de la V/A (45,1 % par rapport à 47,7 %) dans l’analyse regroupée de la phase III sur les IBAPTM. On a signalé des EIT par classe de système d’organes pour les troubles gastro‑intestinaux (c’est‑à‑dire nausées, diarrhées, vomissements) plus fréquemment dans le groupe traité au moyen de Baxdela (14,4 % par rapport à 9,1 %) dans les études regroupées de phase III sur les IBAPTM. Sinon, l’incidence des patients présentant un EIT grave (3,6 % par rapport à 3,5 %), un EIT lié au traitement (22,1 % par rapport à 26,1 %), un EIT ayant entraîné l’arrêt prématuré de l’administration du médicament à l’étude (1,8 % par rapport à 3,5 %), un EIT ayant entraîné le décès (0,1 % par rapport à 0,4 %) et un EIT d’intérêt particulier (10,0 % par rapport à 13,6 %) étaient soit comparables, soit plus faibles dans le groupe traité au moyen de Baxdela que dans le groupe traité à l’aide de la V/A.

Dans les études regroupées sur les IBAPTM, les EIT les plus courants par terme préféré dans le groupe traité au moyen de Baxdela, avec la proportion correspondante dans le groupe traité à l’aide de la V/A, étaient la diarrhée (7,8 % par rapport à 3,2 %), les nausées (7,6 % par rapport à 6,3 %), les infections (5,9 % par rapport à 5,1 %) et l’extravasation du site de perfusion (5,5 % par rapport à 7,2 %). La majorité des événements indésirables apparus en cours de traitements dans les deux études étaient légers à modérés. Dans l’analyse regroupée de phase III sur les IBAPTM, des événements indésirables graves sont survenus chez 3,5 % des patients du groupe traité au moyen de Baxdela et chez 2,8 % des patients du groupe traité à l’aide de la V/A.

La proportion de patients ayant eu un événement indésirable grave (EIG) était similaire entre les deux groupes de traitement et dans les études RX‑3341‑302 et RX‑3341‑303. Dans l’analyse regroupée de phase III sur les IBAPTM, l’incidence des événements indésirables graves était de 3,6 % dans le groupe traité au moyen de Baxdela et de 3,5 % dans le groupe traité à l’aide de la V/A. On a signalé des EIG liés au traitement sont survenus chez 0,3 % des patients du groupe traité au moyen de Baxdela et chez 0,5 % des patients du groupe traité à l’aide de la V/A. Les EIG liés au traitement dans le groupe traité au moyen de Baxdela comprenaient un patient ayant eu une augmentation de l’alanine aminotransférase et de l’aspartate transaminase et un patient qui ont eu de l’urticaire.

On a signalé le décès d’un patient (0,1 %) dans le groupe traité au moyen de Baxdela et de trois patients (0,4 %) dans le groupe traité à l’aide de la V/A dans l’ensemble des études regroupées de phase III sur les IBAPTM. Le décès survenu dans le groupe traité au moyen de Baxdela était dû à un choc septique et les décès survenus dans le groupe traité à l’aide de la V/A étaient dus à un infarctus du myocarde, une ischémie intestinale et une embolie pulmonaire. Aucun des décès n’a été considéré comme étant lié au traitement.

Dans l’analyse regroupée de phase III sur les IBAPTM, les événements indésirables d’intérêt particulier les plus couramment signalés dans le groupe traité au moyen de Baxdela, avec une incidence correspondante dans le groupe traité à l’aide de la V/A, étaient une réaction allergique potentielle (3,6 % par rapport à 5,2 %), des événements hépatiques (3,1 % par rapport à 4,0 %) et une myopathie potentielle (2,0 % par rapport à 4,5 %). Tous les autres événements indésirables d’intérêt particulier ont été signalés à une fréquence de 1 % ou moins.

En général, il y a eu des changements moyens minimes par rapport au niveau de référence dans les paramètres d’hématologie et de chimie dans les deux études pivots pour les IBAPTM, et les changements étaient similaires entre chaque groupe de traitement respectif. Il n’y avait pas de différences ou de résultats notables dans les signes vitaux et les mesures de l’examen physique entre les groupes de traitement au cours des deux études pivots de phase III sur les IBAPTM.

PBCC : Étude ML‑3341‑306

La population d’innocuité de l’étude ML‑3341‑306 était composée de 856 patients qui ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude : 429 patients dans le groupe traité au moyen de Baxdela et 427 patients dans le groupe traité à l’aide de la moxifloxacine. La durée médiane d’exposition au médicament à l’étude était de neuf jours, avec six jours d’exposition par voie intraveineuse et deux jours d’exposition par voie orale dans chacun des groupes respectifs traités au moyen de Baxdela et de la moxifloxacine.

En général, les taux d’incidence globaux des EIT (30,5 % par rapport à 26,2 %), des EIT liés au traitement (15,2 % par rapport à 12,6 %), des EIG (5,4 % par rapport à 4,7 %), des EIT ayant entraîné l’arrêt du médicament (3,5 % par rapport à 1,6 %), des EIT ayant entraîné le décès (2,1 % par rapport à 1,6 %) et des EIT d’intérêt particulier (7,9 % par rapport à 7,5 %) étaient plus fréquents dans le groupe traité au moyen de Baxdela que dans le groupe traité à l’aide de la moxifloxacine, respectivement.

Les EIT les plus fréquemment signalés par les patients du groupe traité au moyen de Baxdela, avec une incidence correspondante dans le groupe traité à l’aide de la moxifloxacine, étaient la diarrhée (4,7 % par rapport à 3,3 %), l’augmentation des taux de transaminase (3,0 % par rapport à 1,4 %), les maux de tête (1,9 % par rapport à 2,6 %), l’hypokaliémie (1,9 % par rapport à 0,5 %) et les nausées (1,2 % par rapport à 1,2 %). On a évalué la majorité des EIT au cours de l’étude ML‑3341‑306 comme étant légers à modérés. On a signalé des EIT graves chez 4,4 % des patients du groupe traité au moyen de Baxdela et chez 3,3 % des patients du groupe traité à l’aide de la moxifloxacine. La proportion de patients ayant eu un EIG était similaire entre les deux groupes de traitement (Baxdela 5,4 %, moxifloxacine 4,7 %). On a signalé des EIG liés au traitement chez 0,7 % des patients dans le groupe traité au moyen de Baxdela et ils étaient dus à une hypersensibilité et à une colite à Clostridioides difficile; tous deux ont entraîné l’arrêt du médicament à l’étude.

L’incidence des décès était comparable entre le groupe traité au moyen de Baxdela (2,1 % [neuf patients]) et le groupe traité à l’aide de la moxifloxacine (1,6 % [sept patients]), et tous les décès étaient considérés comme n’étant pas liés au médicament à l’étude. Les événements indésirables apparus en cours de traitements ayant entraîné l’arrêt du médicament à l’étude étaient plus élevés dans le groupe traité au moyen de Baxdela (3,5 %) que dans le groupe traité à l’aide de la moxifloxacine (1,6 %). On considère que les EIT ayant entraîné l’arrêt du médicament à l’étude (hypersensibilité et augmentation des enzymes hépatiques) étaient définitivement liés au traitement dans le groupe traité au moyen de Baxdela.

Les événements indésirables d’intérêt particulier les plus couramment signalés dans le groupe traité au moyen de Baxdela, avec une incidence correspondante dans le groupe traité à l’aide de la moxifloxacine, étaient les événements hépatiques (5,1 % par rapport à 2,8 %) et les réactions allergiques potentielles (1,9 % par rapport à 0,9 %). La majorité de ces événements hépatiques étaient dus à une augmentation des taux de transaminase (3,0 % par rapport à 1,4 %), la plupart étaient considérés comme étant liés au médicament à l’étude, mais n’ont pas entraîné son arrêt et la plupart étaient légers à modérés. Aucun des événements hépatiques n’a été considéré comme étant un EIG. On a signalé tous les autres événements indésirables d’intérêt particulier à une incidence de moins de 0,5 % dans le groupe traité au moyen de Baxdela.

Les EIT survenus en laboratoire clinique étaient habituellement plus fréquents dans le groupe traité au moyen de Baxdela que dans le groupe traité à l’aide de la moxifloxacine. Les EIT survenus en laboratoire clinique lié au médicament le plus fréquemment signalé était l’augmentation des taux de transaminases (Baxdela 3,0 % par rapport à la moxifloxacine 1,4 %). Dans l’ensemble, il y a eu peu de changements par rapport au niveau de référence dans les paramètres d’hématologie et de chimie. En général, les signes vitaux se sont améliorés et les valeurs moyennes des mesures des signes vitaux étaient comparables entre les deux groupes de traitement à tous les points temporels. Il n’y avait pas de résultats notables à l’électrocardiogramme (ECG) ou à l’examen physique.

La PDN pour Baxdela comprenait une étude spécialisée sur l’intervalle QTc (l’étude RX‑3341‑111), qui n’a fourni aucune donnée probante de prolongation de l’intervalle QTc. La monographie de produit (MP) de Baxdela a été étiquetée en conséquence.

L’examen global des trois études pivots de phase III a démontré que Baxdela n’était pas inférieur aux médicaments comparateurs pour le traitement des patients adultes atteints d’IBAPTM et de PBCC. Selon les renseignements examinés provenant des études pivots de phase III, Baxdela a présenté un profil d’innocuité acceptable et gérable lorsqu’on tient compte des populations visées.

La monographie de produit approuvée de Baxdela présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Baxdela approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Pharmacodynamie secondaire

On a examiné les effets non ciblés de la délafloxacine au cours de 75 essais de liaison du récepteur du ligand radioactif. Les cibles analysées comprenaient les récepteurs de l’acide gamma‑aminobutyrique, des benzodiazépines, du N‑méthyl‑D‑aspartate, de l’adénosine et muscariniques, des cibles impliquées dans les symptômes neurologiques et les tendinopathies des fluoroquinolones commercialisées. On n’a observé aucune inhibition de la cible cliniquement pertinente; on a observé toutes les inhibitions substantielles de ces cibles à des concentrations plus élevées que celles utilisées en clinique.

Pharmacologie

L’ensemble des données probantes des études de pharmacologie de l’innocuité n’a révélé aucune préoccupation importante en ce qui a trait au fonctionnement du système cardiovasculaire, du système nerveux central, du système respiratoire et du système gastro‑intestinal. Chez les souris, des doses de délafloxacine allant jusqu’à 300 mg/kg (associées à des valeurs moyennes de concentration maximale [C_max] d’au moins environ cinq fois supérieures à celles observées chez les humains) n’ont eu aucun effet cohérent sur le comportement général, la coordination motrice, la température corporelle, la nociception et le sommeil induit par le barbital ou l’éthanol, bien que l’on aie observé une sédation transitoire.

La délafloxacine n’a eu aucun effet important sur le seuil de choc électrique et la latence des convulsions induites par le pentylènetétrazole chez les souris à une dose allant jusqu’à 300 mg/kg et elle n’a pas provoqué de convulsions à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg lorsqu’elle a été co-administrée avec du fenbufène. La délafloxacine n’a pas inhibé de manière importante le canal potassique (K⁺) du gène humain apparenté au gène éther‑à‑go‑go ou prolongé la durée du potentiel d’action in vitro dans les fibres de Purkinje chez les chiens, à des concentrations environ 50 fois et 33 fois plus élevées que le niveau de C_max plasmatique humain non lié, respectivement.

Chez les chiens anesthésiés, la délafloxacine n’a pas entraîné de prolongation de l’intervalle QT corrigé à une concentration produisant des niveaux plasmatiques environ 13 fois plus élevés que le niveau de C_max plasmatique humain. À cette concentration, il y a eu des diminutions transitoires de la pression artérielle moyenne, de la pression diastolique et de la pression systolique (moins de 20 %), avec des diminutions associées des indices de contractilité cardiaque, ainsi que des augmentations marquées de la pression artérielle pulmonaire (44 %) immédiatement après la perfusion et des augmentations transitoires de la pression diastolique dans le ventricule gauche (45 %). Des concentrations plus faibles associées à des niveaux plasmatiques environ quatre fois plus élevés que le niveau de C_max plasmatique humain n’ont entraîné aucun changement physiologiquement important dans les paramètres hémodynamiques ou électrophysiologiques. Bien que la prolongation de l’intervalle QT soit un effet connu d’autres fluoroquinolones, cela n’a pas été mis en évidence dans les études de pharmacologie de l’innocuité cardiovasculaire non cliniques effectuées à l’aide de la délafloxacine.

La délafloxacine par voie orale n’a eu aucun effet important sur le taux respiratoire, le volume courant, le débit‑volume ou la résistance des voies respiratoires chez les rats lorsqu’administrée à une dose allant jusqu’à 600 mg/kg, ce qui était associé à des concentrations plasmatiques d’environ deux fois la C_max plasmatique moyenne chez l’humain. Chez les rats, la délafloxacine par voie orale n’a eu aucun effet sur les temps de transit gastro‑intestinal à une dose pouvant aller jusqu’à 100 mg/kg. Cependant, chez les furets, la délafloxacine par voie orale mise à l’essai à une dose allant jusqu’à 30 mg/kg a provoqué des effets émétiques et diarrhéiques.

On n’a effectué aucune étude particulière sur les interactions pharmacodynamiques des médicaments, mais des études de pharmacologie d’innocuité n’ont révélé aucune interaction significative entre la délafloxacine et le fenbufène, le barbital ou l’éthanol chez les souris.

Pharmacocinétique

On a utilisé des méthodes validées de chromatographie liquide et de spectrométrie de masse pour la détermination de la délafloxacine dans le plasma de rats, de souris, de lapins et de chiens. Ces cinq études ont satisfait aux critères établis dans les lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH).

Les aliments interfèrent négativement avec la biodisponibilité de la délafloxacine, la réduisant d’environ la moitié. Suite à l’administration par intraveineuse, l’exposition mesurée par la surface sous la courbe (SSC) de concentration en fonction du temps de la délafloxacine est au moins deux fois plus élevée pour la même dose après l’administration par voie intraveineuse que par voie orale chez les animaux. La biodisponibilité orale pour la dose de 5 mg/kg est de 54 % à 56 % chez les espèces animales (à l’exception des rats) et diminue habituellement avec des doses plus élevées. La liaison de la délafloxacine aux protéines plasmatiques moyenne chez les humains est de 84 %, et de 75 % à 97 % pour les autres espèces.

La délafloxacine se distribue dans le foie, les reins, le tractus gastro‑intestinal, la vessie, les os et la peau. Chez les rates gestantes, la délafloxacine se distribue principalement dans les reins, la vessie et le foie, et à des concentrations beaucoup plus faibles dans l’utérus, le placenta, le liquide amniotique et l’ensemble du fœtus. Chez les rates allaitantes, la délafloxacine se distribue dans le lait maternel.

Environ 90 % de la délafloxacine radiomarquée a été éliminée en 96 heures chez les rats et en 120 heures chez les chiens après une administration par voies orale et intraveineuse, avec 70 % à 80 % (rats) et 85 % à 88 % (chien) éliminés par les selles, en partie par sécrétion biliaire et intestinale, et le reste dans l’urine. La délafloxacine inchangée est le principal composant radioactif retrouvé dans les fèces des rats (de 70 % à 80 %) et des chiens (de 61 % à 63 %). Les esters glucuronides, principaux métabolites de la délafloxacine, étaient surtout présents dans la bile dans les 48 heures.

La délafloxacine n’inhibe que très peu ou pas du tout les cytochromes P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A. In vitro, elle n’a aucun potentiel d’induction cliniquement pertinente du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C19, du CYP2C8 ou du CYP2E1, mais elle est un inducteur léger du CYP2C9 et du CYP3A4. In vitro, la délafloxacine n’est pas un inhibiteur des transporteurs hépatiques et rénaux suivants à des concentrations cliniquement pertinentes : protéine 1 de multirésistance médicamenteuse (MDR1)/glycoprotéine P (gp‑P), protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), transporteur d’anions organiques (OAT)1, OAT3, polypeptide transporteur d’anions organiques (OATP)1B1, OATP1B3, pompe d’exportation des sels biliaires (BSEP), transporteur de cations organiques (OCT)1 et OCT2. La délafloxacine n’était pas un substrat d’OAT1, d’OAT3, d’OCT1, d’OCT2, d’OATP1B1 ou d’OATP, mais in vitro, elle est un substrat des gènes MDR1/gp‑P et BCRP. La glucuronidation de la délafloxacine est principalement médiée par l’uridine diphospho‑glucuronosyltransférase (UGT)1A1, l’UGT1A3 et l’UGT2B15.

D’après une étude sur la biodisponibilité orale, on a choisi la méglumine de la délafloxacine par rapport à d’autres sources de délafloxacine en raison de sa biodisponibilité plus élevée.

Les effets indésirables les plus courants de la délafloxacine dans les études à doses répétées étaient liés au système gastro‑intestinal (diarrhée, vomissements et cæcum dilaté). Les doses orales les plus élevées de délafloxacine (dose sans effet nocif observé [DSENO] : de 1 200 à 1 600 mg/kg/jour) administrées pendant une période allant de deux semaines à trois mois chez les rats ont été bien tolérées et correspondent à 4,6 à 5,6 fois l’exposition observée chez les humains à la dose maximale recommandée, fondée sur la SSC. Les doses intraveineuses les plus élevées de délafloxacine (DSENO : 75 mg/kg/jour) administrées pendant une période allant de 14 à 28 jours chez les rats ont été bien tolérées et correspondent à 1,2 à 2,2 fois l’exposition observée chez les humains à la dose maximale recommandée, fondée sur la SSC.

On a évalué que la délafloxacine n’était pas mutagène au cours d’un essai de mutation inverse sur bactéries. On a également évalué que la délafloxacine n’était pas génotoxique au cours d’un essai de micronoyau chez la souris et d’un test d’aberration chromosomique.

Aucune étude de carcinogénicité n’a été requise ou présentée. Selon les lignes directrices de l’ICH, ces essais ne sont nécessaires que lorsque l’utilisation clinique est continue pendant au moins six mois.

La DSENO variait grandement entre les études, les espèces et les stades de reproduction ou de développement. Dans les études sur l’administration par voie intraveineuse, la DSENO a connu des variations allant de 10 à 120 mg/kg/jour pour la toxicité systémique et de 120 mg/kg/jour pour la toxicité reproductive/embryonnaire, la toxicité reproductive dans la première génération filiale (F1) ou la toxicité néonatale dans la deuxième génération filiale (F2). Dans les études sur le développement embryonnaire et fœtal suite à l’administration par voie orale, la DSENO était de 200 mg/kg/jour ou moins chez les rats et de 0,1 à 0,4 mg/kg/jour chez les lapins. La monographie de produit proposée pour Baxdela indique que ce médicament est déconseillé aux femmes enceintes ou allaitantes.

On évalue qu’une dose de 320 mg/kg/jour de délafloxacine est la DSENO chez les chiens juvéniles. La monographie de produit proposée pour Baxdela indique que ce médicament n’est pas recommandé chez les patients âgés de moins de 18 ans.

Aucun des quatre études réalisées avec du sang humain n’a démontré un effet de la délafloxacine sur l’hémolyse. Trois études examinant le potentiel d’irritation sous‑locale, veineuse et péri‑veineuse de la délafloxacine par rapport au placebo ont démontré que les deux produits ont provoqué une certaine irritation au site d’injection.

Le traitement antidiarrhéique au moyen de fer, visant à contrer les effets gastro‑intestinaux de la délafloxacine et administré pendant sept jours chez des miniporcs, a réduit la biodisponibilité de la délafloxacine. L’administration orale de délafloxacine a entraîné une dilatation du cæcum. La toxicité globale de la délafloxacine est similaire à celle des autres fluoroquinolones. L’expression génique dans foie induite par le traitement au moyen de la délafloxacine est similaire à celle de la lévofloxacine.

Microbiologie

La délafloxacine, comme les autres fluoroquinolones, cible la synthèse de l’acide désoxyribonucléique (ADN). Elle inhibe à la fois l’ADN gyrase bactérienne (topoisomérase II) et la topoisomérase IV. In vitro, elle n’inhibe pas la topoisomérase II humaine. L’activité de la délafloxacine semble être largement bactéricide selon les études cinétiques de suspension et il y a une tendance vers une suspension dépendante de la concentration.

La fréquence de mutation spontanée de la délafloxacine in vitro semble être très faible (moins de 10^‑9). In vitro, la résistance à la délafloxacine est apparue en raison de mutations dans les régions déterminantes de la résistance aux quinolones, y compris les gènes codant la gyrase (gyrA, gyrB) et la topoisomérase IV (parC, parE). La surexpression des pompes d’efflux a également entraîné une augmentation des concentrations minimales inhibitrices (CMI).

Dans les isolats d’étude clinique, les éléments de résistance plasmidique associés à une augmentation des CMI de la délafloxacine comprenaient des variants de protéines de résistance aux quinolones, des pompes à efflux Oqx et l’acétyltransférase d’aminoglycosides AAC‑6’‑IB‑CR.

La délafloxacine a une activité antibiotique à large spectre, accompagnée d’une activité puissante contre les espèces bactériennes à Gram positif et à Gram négatif in vitro. Il existe des données probantes de résistance croisée in vitro entre la delafloxacine et d’autres fluoroquinolones, car les CMI de la délafloxacine étaient élevées contre des isolats résistants à d’autres fluoroquinolones. Cependant, il y avait des données probantes d’efficacité contre certains isolats résistants aux fluoroquinolones.

Dans les études de profilage préclinique et de surveillance, la délafloxacine présentait des CMI plus élevées contre Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, Enterococcus faecalis résistant à la vancomycine, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae et Proteus mirabilis producteurs de bêta‑lactamases à spectre étendu; Klebsiella pneumoniae résistant aux carbapénèmes et Pseudomonas aeruginosa résistant à la ceftazidime.

La délafloxacine n’a démontré aucune synergie substantielle ou antagonisme contre un panel d’antibiotiques de diverses classes dans diverses souches de bactéries à Gram positif et à Gram négatif. Les données d’étude de profilage préclinique et de surveillance ont soutenu l’étiquetage des espèces bactériennes répertoriées dans les indications et leurs critères d’interprétation des essais de sensibilité.

On a évalué l’activité de la délafloxacine au moyen de modèles d’infection in vivo (infections mortelles systémiques, infections de la cuisse, infections pulmonaires, pyélonéphrites, modèles d’abcès du cul‑de‑sac) chez des souris et des rats contre des agents pathogènes à Gram positif et à Gram négatif. Dans la plupart des études, l’efficacité de la délafloxacine s’est avérée similaire ou plus active que les antibiotiques comparateurs.

L’activité antibactérienne de la délafloxacine était mieux corrélée avec le rapport de la SSC de la délafloxacine plasmatique libre par rapport à la CMI (SSCl/CMI) pour les souches à Gram positif et à Gram négatif selon des modèles d’infection de la cuisse et du poumon chez la souris. On a réalisé des analyses d’atteinte des cibles pharmacocinétiques et pharmacodynamiques humaines en fonction des valeurs de la SSCl/CMI déterminées dans les études sur les animaux.

On a déjà établi les intervalles de contrôle de qualité pour les analyses de microdilution en bouillon et de diffusion sur disque en collaboration avec le Clinical Laboratory Standards Institute et ces derniers sont soutenus par les données examinées. Les critères interprétatifs des analyses de sensibilité (points de rupture) inclus dans la monographie de produit de Baxdela semblent appropriés et étayés par les données examinées.

Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour les humains ont été inclus dans la monographie de produit de Baxdela. Compte tenu de l’utilisation prévue de Baxdela, aucun problème pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation n’empêche l’homologation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Baxdela approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) de Baxdela montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études de développement pharmaceutique et d’appui appropriées ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation (le cas échéant) effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 48 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).

Les limites d’impuretés proposées liées aux médicaments ont été suffisamment qualifiées (p. ex., elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use [l’ICH] et/ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques, selon le cas).

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues.

Aucun excipient d’origine humaine ou animale n’est utilisé pour la fabrication du produit médicamenteux.