Sommaire des motifs de décision portant sur Zynyz

Pharmacologie clinique

Le rétifanlimab, l’ingrédient médicinal de Zynyz, est un anticorps monoclonal d’immunoglobuline G4 (IgG4) qui se lie à la protéine 1 de la mort cellulaire programmée (PD‑1) et bloque son interaction avec les ligands de mort programmée 1 et 2 (PD‑L1 et PD‑L2). L’engagement de la PD‑1 avec ses ligands PD‑L1 et PD‑L2, qui sont exprimés par les cellules présentatrices d’antigènes et peuvent être exprimés par les cellules tumorales et/ou d’autres cellules du microenvironnement tumoral, entraîne l’inhibition de la fonction des lymphocytes T, comme la prolifération, la sécrétion de cytokines et l’activité cytotoxique. Le rétifanlimab se lie au récepteur de la PD‑1, bloque l’interaction avec ses ligands PD‑L1 et PD‑L2 et potentialise l’activité des cellules T.

Parmi les cinq études qui ont contribué à l’ensemble de données pharmacocinétiques (PK), une seule a été suffisamment échantillonnée pour soutenir une analyse non compartimentée. L’analyse PK a démontré une légère accumulation (1,3 fois) fondée sur la concentration maximale (C_max), avec un état d’équilibre atteint autour de 16 semaines (sixième cycle). La surface sous la courbe de concentration du temps 0 à l’infini (SSC_inf) était approximativement linéaire, tandis que le paramètre de la C_max démontrait une cinétique linéaire.

On a décrit la pharmacocinétique du rétifanlimab par un modèle de disposition linéaire à deux compartiments, accompagnée d’une élimination temporelle sur l’échelle logarithmique. Lorsque les paramètres ont été ajustés au moyen des covariables, les estimations des concentrations du rétifanlimab pouvaient être prédites avec un niveau d’exactitude acceptable.

Le traitement par une protéine thérapeutique, quelle qu'elle soit, s'accompagne d'un risque d'immunogénicité (développement d'anticorps anti‑médicaments [ADA], qui ont le potentiel de neutraliser l'activité biologique du médicament). On a utilisé un essai d’immunoabsorption enzymatique (ELISA) de transition validé pour détecter les AAM pour le rétifanlimab. On a inclus un total de 441 patients traités au moyen de 500 mg du rétifanlimab toutes les quatre semaines dans le cadre d’études sur la monothérapie au moyen du rétifanlimab dans le groupe d’analyse. On a signalé la présence d’AAM apparus en cours de traitement chez 1,8 % des patients; 0,9 % des patients présentaient des anticorps neutralisants. L’effet des AAM sur la pharmacocinétique, l’innocuité et l’efficacité de la monothérapie au moyen du rétifanlimab est non concluant étant donné la faible incidence des AAM.

Les données de pharmacologique clinique appuient l'usage de Zynyz pour l'indication recommandée. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Zynyz approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a évalué l’efficacité clinique de Zynyz au cours de l’étude pivot ouverte, à un seul groupe et multirégionale POD1UM‑201. On a traité un total de 101 patients adultes atteints d’un carcinome à cellules de Merkel (CCM) métastatique ou récurrent localement avancé et n’ayant jamais reçu de traitement au moyen d’une dose de 500 mg de Zynyz en monothérapie toutes les quatre semaines jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable, ou pendant une période maximale de 24 mois.

Parmi les 101 patients, l’âge médian était de 71,1 ans (tranche d’âge : de 38 à 90 ans) et 38,6 % étaient âgés de 75 ans ou plus. De plus, 67,3 % des patients étaient des hommes et 32,7 % étaient des femmes. La majorité des patients étaient caucasiens (77,2 %), tandis que 1,0 % étaient asiatiques et 21,8 % ne savaient pas ou n’ont pas fait de déclaration concernant leur race. Tous les patients avaient un indice de performance ECOG (Eastern Oncology Cooperative Group) (patients pleinement actifs, capables de maintenir l’ensemble de leur performance antérieure à la maladie sans restriction; 73,3 %) de 0 ou de 1 (limités dans leur activité physique, mais ambulatoires et capables d’effectuer un travail léger ou sédentaire; 26,7 %). Au niveau de référence, la majorité des patients (90,1 %) étaient atteints d’une maladie métastatique. Les patients atteints d’une maladie auto‑immune active ou d’un problème médical nécessitant une immunosuppression, d’une insuffisance hépatique ou rénale grave, présentant des données probantes de maladie pulmonaire interstitielle, d’une maladie cardiaque cliniquement importante, d’antécédents de transplantation d’organe, de métastases connues au système nerveux central ou d’un indice de performance ECOG de 2 ou plus n’étaient pas admissibles. Les patients qui étaient séropositifs pour le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et qui présentaient une charge virale indétectable, un taux de CD4+ de 300 cellules/microlitre ou plus et qui recevaient un traitement antirétroviral étaient admissibles.

Le paramètre principal d’efficacité de l’étude était le taux de réponse global (TRG) confirmé chez les patients n’ayant jamais reçu de traitement, évalué par un comité central d’évaluation indépendant (CCEI) conformément à la version 1.1 des critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; RECIST). Le principal paramètre secondaire clé était la durée de la réponse (DR). À la date limite des données de l’analyse, la durée médiane du suivi était de 17,6 mois (intervalle : de 1,1 à 38,7 mois), toutes les réponses continues ayant été suivies pendant un minimum de six mois.

Au moment de la date limite des données, le TRG était de 53,5 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 43,3 %, 63,5 %) pour les 101 patients n’ayant jamais reçu de traitement, dont 17 patients (16,8 %) qui ont eu des réponses complètes et 37 patients (36,6 %) qui ont eu des réponses partielles. Parmi les 54 répondants, la DR médiane était de 25,3 mois (IC à 95 % : 14,2, non atteint).

L’ampleur de l’avantage en termes de TRG et de DR observée dans l’étude pivot est considérée comme étant cliniquement significative pour le traitement du CCM. Au moment de l’autorisation de Zynyz, aucune donnée probante sur la survie provenant d’un essai clinique randomisé n’était disponible pour soutenir l’utilisation de tout schéma thérapeutique systémique pour le traitement du CCM avancé.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Zynyz a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante :

Zynyz (rétifanlimab pour injection) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome à cellules de Merkel (CCM) métastatique ou récidivant localement avancé.

Santé Canada a révisé l’indication proposée pour définir clairement la population cible pour laquelle le profil avantages‑risques du traitement au moyen de Zynyz est considéré comme étant favorable en fonction des données présentées. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante : 

Zynyz (rétifanlimab pour injection), en monothérapie, est indiqué pour le traitement de première intention des patients adultes atteints d’un carcinome à cellules de Merkel (CCM) métastatique ou récidivant localement avancé ne relevant pas de la chirurgie curative ou de la radiothérapie.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Zynyz approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a évalué l’innocuité clinique de Zynyz au cours de l’étude pivot POD1UM‑201 décrite dans la section Efficacité clinique. À la date limite des données de l’analyse, la durée médiane d’exposition était de 10,3 mois (intervalle : d’un jour à 24,8 mois), 62,4 % des patients ont reçu Zynyz pendant plus de six mois et 47,5 % pendant plus d’un an. Le nombre médian de perfusions était de 12 doses (intervalle : d’une à 28 doses).

Chez les 101 patients n’ayant jamais reçu de traitement atteints de CCM métastatique ou récurrent localement avancé et traités au moyen de Zynyz, le profil d’innocuité était habituellement compatible avec le profil d’innocuité connu de la classe des inhibiteurs du PD‑1/PD‑L1, qui est caractérisé par des événements indésirables d’origine immunitaire et des réactions liées à la perfusion.

Les réactions indésirables les plus courantes, survenant chez 10 % ou plus des patients traités au moyen de Zynyz, étaient la fatigue (30,7 %), le prurit (21,8 %), la diarrhée (18,8 %), l’éruption cutanée (17,8 %), l’arthralgie (16,8 %), les douleurs musculosquelettiques (16,8 %), la maladie à coronavirus 2019 (COVID‑19; 13,9 %), la constipation (11,9 %), la toux (10,9 %) et la pyrexie (10,9 %).

Chez 20,8 % des patients, les EIT ont entraîné une interruption du traitement. Cela comprenait une réaction liée à la perfusion (2 %), ainsi que la colite, la diarrhée, la polyneuropathie démyélinisante, la fatigue, l’hépatite, l’augmentation des transaminases, la fasciite éosinophile, la polyarthrite, l’hypophysite, la pancréatite, la nécrolyse épidermique toxique et la néphrite tubulo‑interstitielle (1 % chacune). Il y a 4,0 % des patients qui ont signalé des EIT mortels, qui comprenaient une insuffisance respiratoire aiguë, une asthénie, la COVID‑19 et une progression concomitante de la leucémie lymphoïde chronique.

Les événements indésirables d’origine immunitaire les plus courants (survenant chez au moins 5 % des patients) étaient l’hypothyroïdie, les réactions cutanées, l’hyperthyroïdie et la pneumonite. L’incidence des réactions liées à la perfusion était de 6,2 %.

Il n’y a pas suffisamment de données chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave et aucune donnée pour les patients atteints d’une insuffisance rénale terminale. De même, il n’y a pas suffisamment de données chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et aucune donnée chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Par conséquent, au moment de l’autorisation, aucune recommandation de dosage ne pouvait être faite pour ces populations.

Il n’existe aucune donnée disponible sur l’usage de Zynyz chez les femmes enceintes. Selon son mécanisme d’action, Zynyz peut nuire au fœtus s’il est administré à une femme enceinte. Des études sur les animaux ont démontré que l’inhibition de la voie PD‑1/PD‑L1 peut entraîner un risque accru de rejet immunitaire du fœtus en développement, ce qui peut entraîner la mort fœtale. De plus, on sait que les IgG4 humaines traversent le placenta. Par conséquent, le rétifanlimab peut potentiellement être transmis de la mère au fœtus en développement. Zynyz n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de moyen de contraception efficace, à moins que le bénéfice clinique ne l’emporte sur le risque. Les femmes aptes à procréer devraient avoir recours à une contraception efficace pendant le traitement au moyen de Zynyz et pendant au moins quatre mois après l’administration de la dernière dose de Zynyz.

On ignore si Zynyz est excrété dans le lait humain. Étant donné que les IgG humaines sont reconnues pour être excrétées dans le lait maternel, on ne peut exclure un risque pour les nouveau‑nés et les nourrissons allaités. Il faudrait conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins quatre mois après l’administration de la dernière dose de Zynyz.

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de Zynyz est considéré comme gérable. La monographie de produit approuvée de Zynyz présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Zynyz approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Le rétifanlimab, l’ingrédient médicinal dans Zynyz, est un anticorps monoclonal de type immunoglobuline G4 qui se lie à la protéine 1 de la mort cellulaire programmée (PD‑1). Des essais in vitro standards utilisant des lignées cellulaires humaines et de primates ont établi la preuve de concept et le mécanisme d’action du rétifanlimab, à savoir, sa liaison à la PD‑1, bloquant ainsi la liaison des ligands inhibiteurs de la mort programmée ligand 1 et 2 (PD‑L1 et PD‑L2) aux récepteurs de la PD‑1.

Une étude de toxicologie conforme aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL) d’une durée de quatre semaines réalisée sur des singes cynomolgus n’a fourni aucune donnée probante d’effets indésirables liés au rétifanlimab sur les systèmes nerveux central, cardiovasculaire ou respiratoire.

Dans des études de toxicité conformes aux BPL de quatre semaines et de 13 semaines avec des doses répétées chez des singes cynomolgus, on n’a observé aucun décès inattendu ni toxicité importante liés au traitement. Les doses sans effet nocif observé (DSENO) étaient les doses les plus élevées mises à l’essai au cours de chaque étude (150 mg/kg et 100 mg/kg, respectivement).

On a précédemment démontré que le blocage de la signalisation de la PD‑1 chez les souris peut avoir une incidence négative sur la tolérance immunitaire maternelle au fœtus, entraînant une infection dont la gravité est accrue et un risque plus important de perte fœtale. On a présenté ce renseignement dans la monographie de produit pour Zynyz.

On a détecté une réponse modérée des anticorps anti‑médicaments (AAM) contre le rétifanlimab après l’administration de doses répétées. Le taux d’incidence global des AAM chez les singes traités au moyen du rétifanlimab était de 47 % (14 singes sur 30) et de 33 % (10 singes sur 30) pour les études de BPL de quatre semaines et de 13 semaines, respectivement.

Dans l’ensemble, les données non cliniques sont considérées comme soutenant l’usage du rétifanlimab chez les patients adultes atteints d’un carcinome à cellules de Merkel métastatique ou récurrent localement avancé. La monographie de produit de Zynyz présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Zynyz, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Zynyz approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que rétifanlimab présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirée.

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse a été optimisé et mis à l'échelle au cours de la mise au point. Les modifications apportées à chaque génération du procédé ont été décrites correctement et évaluées par comparaison. Les données portant sur la mise en circulation des lots, la stabilité et la caractérisation ont aussi été utilisées pour étayer les comparaisons. Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

La substance médicamenteuse est fabriquée à l’aide d’une lignée de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) recombinante et de méthodes standard de production d’anticorps monoclonaux. La fabrication est basée sur un système de banque de cellules maîtresses et à une banque de cellules de travail, où les banques de cellules maîtresses et de cellules de travail ont été soigneusement caractérisées et testées pour les contaminants adventices et les virus endogènes, conformément aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Les résultats des études de caractérisation génétique ont également montré la stabilité de ces banques de cellules.

Pour fabriquer la substance médicamenteuse, on décongèle et on augmente progressivement le nombre de cellules provenant d’une banque de cellules de travail par une série d’étapes de croissance cellulaire, suivie d’une étape de récolte et d’une série d’étapes de purification qui comprend la chromatographie, l’inactivation virale et les étapes de filtration. La substance médicamenteuse formulée résultante est concentrée, filtrée, versée dans des sacs et entreposée congelée. La substance médicamenteuse est expédiée congelée vers les sites de fabrication du produit médicamenteux Zynyz.

Pour fabriquer le produit médicamenteux, les lots de substance médicamenteuse sont décongelés, regroupés et mélangés pour obtenir une solution homogène. La concentration en protéines est déterminée et la solution est filtrée pour réduire la charge biologique. La solution du produit médicamenteux est ensuite filtrée stérilement et versée dans des fioles, qui sont fermées, bouchées, inspectées visuellement à 100 % et entreposées à une température allant de 2 °C à 8 °C.

Zynyz est fourni sous forme de solution stérile, claire à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle, dans une fiole à usage unique pour perfusion intraveineuse (IV) après dilution. Chaque fiole de 500 mg/20 ml de Zynyz contient 25 mg/ml de rétifanlimab dans de l’acétate de sodium à 10 mM, saccharose à 9,0 % et du polysorbate 80 à 0,01 % à un pH 5,1. Un excès est inclus pour garantir que la quantité indiquée de l’ingrédient actif est délivrée. La solution de Zynyz est diluée dans un sac IV de chlorure de sodium à 0,9 % ou dans un sac IV de dextrose (glucose) à 5 % avant l’administration.

Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux (dont les matières d'origine biologique) sont jugées appropriées et/ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu. Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du rétifanlimab avec les excipients.

La méthode de fabrication et les contrôles appliqués durant la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux sont validés et l’ensemble du processus est considéré comme dûment contrôlés à l'intérieur des limites justifiées. Les modifications apportées au procédé de fabrication tout au long de l'élaboration du produit médicamenteux ont été examinées et sont jugées acceptables. Des contrôles en cours de fabrication et des analyses des lots de mise en circulation pour cette substance médicamenteuse et ce produit médicamenteux ont été établis et validés.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

La substance médicamenteuse et le produit médicamenteux sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l'on puisse vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées. Les procédures d'analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH).

Chaque lot de Zynyz est soumis à des tests pour en vérifier l'aspect, la couleur, la clarté, les particules sous-visibles, la concentration du polysorbate 80, la puissance, la pureté, la concentration protéique, la volume dans le contenant, le pH, l’osmolalité, les endotoxines bactériennes, et la stérilité. Les spécifications des tests établies et les méthodes d'analyse validées sont jugées acceptables.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Zynyz est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque Zynyz est entreposé entre 2 °C to 8 ºC et protégé de la lumière. Une fois préparée, si la solution diluée n’est pas administrée immédiatement, elle peut être entreposée temporairement soit à une température ambiante pouvant atteindre jusqu’à 25 °C pendant huit heures tout au plus depuis le moment de la préparation jusqu’à la fin de la perfusion, soit au réfrigérateur à une température allant de 2 °C à 8 °C pendant un maximum de 24 heures du moment de la préparation jusqu’à la fin de la perfusion. Si elle est réfrigérée, la solution diluée doit atteindre la température ambiante avant l’administration et être administrée dans les quatre heures (y compris le temps de perfusion) suivant son retrait du réfrigérateur.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.

Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle de toutes les installations et de l’équipement servant à la production sont jugés appropriés.

On n’a pas réalisé une évaluation sur place de l’installation participant à la fabrication et aux analyses de la substance médicamenteuse Zynyz. Cependant, on a examiné les renseignements obtenus au cours d’une récente inspection de la Food and Drug Administration (FDA) des États‑Unis et on les a pris en compte au cours de l’évaluation.

Sur la base d'un score d'évaluation des risques déterminé par Santé Canada, une évaluation sur place de l'installation de fabrication du produit médicamenteux n'a pas été jugée nécessaire.

Les deux installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication du rétifanlimab fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte sont effectuées sur chaque lot pour vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus) et des limites appropriées sont fixées. Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et rendre inactifs les virus sont adéquatement validées.

Les matières brutes d'origine animale ou de recombinaison de l'ADN ayant servi à la fabrication ont subi des tests permettant de garantir l’absence d'agents adventifs. Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d'origine animale ni humaine.

Les matières brutes biologiques utilisées au cours de la fabrication proviennent de sources présentant un risque minimal ou nul d’encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) ou d’autres pathogènes humains.