Sommaire des motifs de décision portant sur Vabomere

Pharmacologie clinique

Vabomere est un traitement antibactérien contenant les ingrédients médicinaux que sont le méropénem trihydraté et le vaborbactam. Le méropénem exerce une activité bactéricide en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire du peptidoglycane par liaison aux protéines essentielles de liaison à la pénicilline (PLP) et en inhibant leur activité. Le vaborbactam est un inhibiteur non-bêta-lactamine des bêta-lactamases à sérine de classe A et de classe C, y compris la carbapénèmase de Klebsiella pneumoniae (CKP). Il agit en formant un adduit covalent avec les bêta-lactamases et est stable à l’hydrolyse médiée par les bêta-lactamases. Le vaborbactam n’a aucune activité antibactérienne.

Les pharmacocinétiques du méropénem et du vaborbactam, évaluées séparément, ont été caractérisées chez des adultes en bonne santé ayant une fonction rénale normale après des perfusions uniques et multiples de 3 heures (toutes les 8 heures pendant 7 jours) de Vabomere. Chaque perfusion contenait 2 g de méropénem et 2 g de vaborbactam (pour un total de 4 g de Vabomere). Les pharmacocinétiques du méropénem et du vaborbactam étaient semblables après l’administration de doses uniques et multiples de Vabomere.

La concentration plasmatique maximale (C_max) et la surface sous la courbe (SSC) de concentration plasmatique du médicament du méropénem et du vaborbactam ont augmenté de manière proportionnelle selon la dose dans la plage de doses étudiée (1 g à 2 g pour le méropénem et 0,25 g à 2 g pour le vaborbactam) lorsqu’ils ont été administrés en perfusion intraveineuse unique de 3 heures. Aucune accumulation de méropénem ou de vaborbactam n’a été observée après de multiples perfusions intraveineuses administrées toutes les 8 heures pendant 7 jours chez des sujets ayant une fonction rénale normale.

Les principaux aspects pharmacocinétiques de l’absorption, de la distribution, du métabolisme et de l’élimination de Vabomere ont été bien caractérisés chez les sujets en bonne santé. Vabomere est administré par voie intraveineuse, ce qui lui confère une biodisponibilité de 100 %. Il a été observé que le vaborbactam radiomarqué était largement distribué dans les tissus lorsqu’il était administré par perfusion intraveineuse à des rats Sprague-Dawley. La concentration tissulaire moyenne la plus élevée dérivée du médicament a été observée dans les reins, la prostate, la vessie urinaire, la vésicule séminale et le foie. La concentration tissulaire moyenne la plus faible dérivée du médicament a été observée dans la moelle épinière et le cerveau. Le méropénem est détectable à des concentrations très faibles dans le lait maternel des animaux. L’association méropénem-vaborbactam ne devrait pas être utilisée chez les femmes qui allaitent à moins que l’avantage potentiel ne l’emporte sur le risque pour les enfants allaités. Environ 28 % d’une dose de méropénem est métabolisée par hydrolyse. Le vaborbactam ne subit pas de métabolisme. Le méropénem et le vaborbactam sont principalement excrétés sous forme de drogue inchangée dans l’urine et sont éliminés rapidement, et ont une demi-vie d’élimination terminale d’environ 1,0 h et 1,3 h, respectivement.

La pharmacocinétique du méropénem n’a pas été affectée par une maladie du foie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Le vaborbactam ne subit pas de métabolisme hépatique. Par conséquent, la clairance systémique du méropénem et du vaborbactam ne devrait pas être affectée par une insuffisance hépatique.

Les études pharmacocinétiques du méropénem et du vaborbactam chez des patients ayant une insuffisance rénale ont montré que la clairance plasmatique du méropénem et du vaborbactam est corrélée à la clairance de la créatinine.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Vabomere approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Les données de deux études de phase III ont été soumises pour soutenir l’efficacité clinique de Vabomere : les études 505 et 506.

L’étude 505 était une étude à double insu de non-infériorité conçue pour comparer l’efficacité et l’innocuité de Vabomere à l’association pipéracilline-tazobactam chez les adultes atteints d’une infection des voies urinaires compliquée (IVUc) et d’une pyélonéphrite aiguë (PA). Parmi les 550 patients randomisés, 545 patients en intention de traiter modifiée (ITM) ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude. La population en ITM microbiologique (ITM-m) comprenait 374 patients dont les données de référence indiquaient la présence d’une infection bactérienne. Dans la population en ITM, 59 % des patients avaient une PA et 40 % des patients avaient une IVUc. Trois infections traitées par Vabomere se sont révélées résistantes au méropénem : une infection causée par la carbapénèmase productrice de K. pneumoniae (CKP) qui était censée être sensible au vaborbactam, et deux infections causées par Pseudomonas aeruginosa qui n’étaient pas censées être sensibles au vaborbactam.

L’un des coparamètres principaux d’efficacité était la proportion de patients ayant un succès global. Le succès global était défini comme une guérison clinique ou une amélioration et une éradication microbiologique de plus de 10⁵ unités formant des colonies (UFC)/ml à moins de 10⁴ UFC/ml à la fin du traitement par voie intraveineuse dans la population en ITM-m (qui avaient reçu le médicament à l’étude et avaient un uropathogène aux données de référence). Le succès global a été observé chez 98,4 % des patients traités par Vabomere et chez 94,0 % des patients traités par l’association pipéracilline-tazobactam; une différence de 4,5 % entre les groupes de traitement (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,7 %, 9,1 %).

L’autre coparamètre principal d’efficacité était la proportion de patients présentant une éradication microbienne à moins de 10³ UFC/ml au test de guérison, une semaine après la fin du traitement intraveineux, dans les populations en ITM-m et évaluables sur le plan microbien. L’éradication microbienne a été observée dans une plus grande proportion de patients traités par Vabomere que chez les patients traités par l’association pipéracilline-tazobactam dans les populations en ITM-m (66,7 % contre 57,7 %) et évaluables sur le plan microbiologique (66,3 % contre 60,4 %). Les différences de traitement dans les populations en ITM-m (9,0 % [IC à 95 % : -0,9 %, 18,7 %]) et évaluables sur le plan microbiologique (5,9 % [IC à 95 % : -4,2 %, 16 %]) se sont révélées non inférieures avec Vabomere par rapport à l’association pipéracilline-tazobactam, la marge de non-infériorité étant de -15 %.

L’étude 506 était une étude ouverte chez des patients adultes ayant des infections confirmées causées par des Enterobacteriaceae résistantes aux carbapénèmes (ERC) ou chez qui l’on soupçonne la présence de celles-ci, notamment une IVUc, une PA, une infection intra-abdominale compliquée (IIAc), une pneumonie nosocomiale bactérienne (PNB), une pneumonie bactérienne associée à la ventilation (PBAV) ou une bactériémie. La répartition aléatoire a été stratifiée par type d’infection. Soixante-dix-sept patients ont été évalués et répartis aléatoirement selon un ratio de 2:1 pour comparer l’efficacité d’un traitement de 7 à 14 jours par Vabomere (52 patients) à un traitement de 7 à 14 jours avec le meilleur traitement disponible (MTD; 25 patients). Les patients ont été exclus de l’étude s’ils avaient des antécédents d’hypersensibilité ou d’allergie significative aux antibiotiques à base de bêta-lactamines, des infections associées à des instruments médicaux ou à des lignes intraveineuses, une maladie mettant la vie immédiatement en danger, une endocardite, une méningite, une ostéomyélite ou une infection par des bêta-lactamases de classe B ou de classe D.

Les paramètres principaux prévus de cette étude ont été évalués dans des sous-ensembles de la population en ITM microbiologique résistante aux Enterobacteriaceae (ITM-mERC) (patients atteints d’une infection à ERC, randomisés pour le médicament à l’étude et ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude). Cependant, l’étude a été arrêtée prématurément en raison de l’avantage de Vabomere après l’inscription de 75 patients, alors que la taille de l’échantillon initialement prévue était de 150 patients. En raison de la perte d’efficacité statistique avec la taille d’échantillon plus petite, les patients ont été considérés de manière globale dans des analyses post-hoc.

Dans l’ensemble de la population en ITM-mERC, 59 % (19/32) des patients traités par Vabomere et 27 % (4/15) des patients traités par le MTD ont obtenu une guérison clinique (p = 0,02). Le taux de mortalité au jour 28 était de 16 % (5/32) chez les patients traités par Vabomere et de 33 % (5/15) chez les patients traités par le MTD (p = 0,20). Dans la population d’innocuité, le taux de mortalité en cours d’étude au jour 60 était de 20 % (10/50) chez les patients traités par Vabomere et de 24 % (6/25) chez les patients traités par le MTD. Dans la population en ITM-mERC, l’éradication microbienne au test de guérison (une semaine après le traitement par le médicament à l’étude) a été observée chez 9 % (3/32) des patients traités par Vabomere et chez 27 % (4/15) des patients traités par le MTD. L’interprétation des données est limitée par l’analyse post-hoc des petites populations randomisées à l’étude.

Indication

L’indication proposée était accompagnée d’une liste d’exemples d’organismes à Gram négatif contre lesquels Vabomere pourrait être efficace, qui a été révisée dans l’indication approuvée pour préciser les Enterobacterales, telles que Enterobacter cloacae, Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae.

Des renseignements supplémentaires ont été ajoutées à la monographie de produit de Vabomere afin d’indiquer que Vabomere ne devrait être utilisé que pour traiter les infections dont il est confirmé ou fortement soupçonné qu’elles sont causées par des bactéries sensibles. Cela vise à réduire le développement de bactéries résistantes aux médicaments et à maintenir l’efficacité de Vabomere et d’autres médicaments antibactériens. Lorsque des données sur la culture et la sensibilité sont disponibles, elles doivent être prises en compte pour sélectionner ou modifier un traitement antibactérien. En l’absence de telles informations, les données épidémiologiques et les profils de sensibilité locaux pourraient faciliter le choix empirique du traitement.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vabomere approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Dans l’étude 505, des taux similaires ont été observés chez les patients traités par Vabomere par rapport aux patients traités par l’association pipéracilline-tazobactam en ce qui a trait aux événements indésirables (39,0 % contre 35,5 %), aux événements indésirables liés au médicament à l’étude (15,1 % contre 12,8 %), aux événements indésirables graves (4,0 % contre 4,4 %), aux événements indésirables sévères (2,6 % contre 4,8 %), aux événements indésirables entraînant l’arrêt de la prise du médicament à l’étude (2,6 % contre 5,1 %), aux événements indésirables mettant la vie en danger (1,1 % contre 1,0 %) et à la mortalité (0,7 % contre 0,7 %).

Chez les patients traités par Vabomere, les réactions indésirables les plus fréquemment signalées étaient les maux de tête (8,8 %) et les réactions au site de la perfusion/phlébites (4,4 %). Un événement indésirable sévère et un événement indésirable lié à la perfusion mettant la vie en danger représentaient les deux événements indésirables liés au médicament à l’étude (étiquetés sous la section Mises en garde et précautions importantes dans la monographie de produit de Vabomere). Parmi les événements indésirables sévères étiquetés comme des réactions indésirables à un médicament, il y avait une augmentation de l’aspartate aminotransférase (1,8 %), de l’hypoglycémie (0,4 %), des calculs du conduit cholédoque (0,4 %) et de l’azotémie (0,4 %).

Dans l’étude 506, 75 des 77 patients randomisés de la population en ITM ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude et ont été considérés comme la principale population d’innocuité. Dans la population en ITM-m, 54 patients répondaient aux critères de l’ITM et avaient une infection causée par un agent pathogène à Gram négatif au scénario de référence. Dans la population en ITM-mERC, 47 patients répondaient aux critères de l’ITM-m et avaient une infection à ERC. Dans la population en ITM, 45 % des patients avaient une IVUc ou une PA, 36 % des patients avaient une bactériémie, 9 % des patients avaient une PNB ou une PBAV et 9 % des patients avaient une IIAc. L’âge moyen des patients était de 63 ans, 43 % des patients étaient des femmes, et 73 % des patients avaient un score de comorbidité de Charlson de 5 ou plus. Le syndrome de réaction inflammatoire systémique a été observé chez 43 % des patients, et 32 % des patients étaient immunodéprimés. Dans la population en ITM-m, 81 % des patients avaient une infection à K. pneumoniae, 13 % des patients avaient une infection à E. coli et 6 % des patients avaient des infections causées par le complexe d’espèces E. cloacae. Les carbapénèmases détectées chez les patients atteints d’infections à ERC étaient principalement des CKP, à l’exception d’un patient traité par le MTD et de cinq patients traités par Vabomere, chez qui des carbapénèmases de classe B et D d’Ambler ont été détectées.

Chez les patients atteints de PNB, de PBAV et/ou de bactériémie, le taux de mortalité au jour 28 était de 22 % (4/18) chez les patients traités par Vabomere et de 44 % (4/9) chez les patients traités par le MTD. Pour les cas de IVUc ou de PA, le taux de succès global était de 33 % (4/12) chez les patients traités par Vabomere et de 50 % (2/4) chez les patients traités par le MTD. Pour les cas d’IIAc, les deux patients traités par Vabomere (2/2) ont obtenu une guérison clinique et aucun des patients traités par le MTD (0/2) n’a obtenu de guérison clinique.

Dans les groupes traités par Vabomere comparativement au MTD dans l’étude 506 (50 et 25 patients en ITM, respectivement), il y avait moins d’événements indésirables apparus en cours de traitements (EIT) (84 % contre 92 %), moins d’EIT liés au médicament (24 % contre 44 %), moins d’événements indésirables graves liés au médicament (0 % contre 8 %), moins de décès (20 % contre 24 %) et moins d’arrêts de participation à l’étude attribuables à des EIT (16 % contre 20 %). Les réactions indésirables à un médicament les plus fréquemment signalées (déclarées chez au moins 10 % des patients) étaient les infections fongiques opportunistes (16 % par rapport à 4 %), les hémorragies gastro-intestinales (14 % par rapport à 0 %), les troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif (12 % par rapport à 0 %), la diarrhée (12 % par rapport à 16 %) et l’hypokaliémie (10 % par rapport à 8 %). Une hémorragie gastro-intestinale fatale s’est produite lors de l’utilisation concomitante d’héparine; elle n’a pas été jugée liée à Vabomere, mais a été incluse dans l’étiquetage en raison de l’augmentation de la fréquence des hémorragies gastro-intestinales lors de la prise de Vabomere. Les événements indésirables sévères tels qu’une augmentation de la phosphatase alcaline sanguine et de l’hypokaliémie n’ont pas été individuellement causés par Vabomere, mais sont répertoriés comme réactions indésirables à un médicament dans l’étiquetage. Selon l’étiquetage actuel pour le méropénem, les réactions d’hypersensibilité fatales, les convulsions et la co-administration avec de l’acide valproïque ou le divalproex de sodium sont répertoriées comme des mises en garde et précautions importantes dans la monographie de produit de Vabomere.

En fonction des données probantes collectives, l’indication recommandée pour Vabomere a été restreinte au traitement des bactéries résistantes ou soupçonnées d’être résistantes aux carbapénèmes et sensibles à Vabomere, et responsables des IVUc, des PA, des IIAc, des PNB, des PBAV ou des bactériémies associées, ou des infections à Gram négatif dont les options de traitement sont limitées.

Dans l’étude 505, l’éradication microbienne et le succès global étaient non inférieurs ou supérieurs avec Vabomere comparativement à l’association pipéracilline-tazobactam dans le traitement des IVUc et des PA. Toutefois, puisque 0,5 % des patients traités par Vabomere étaient porteurs d’ERC productrices de CKP, la contribution du vaborbactam à l’efficacité de Vabomere par son mécanisme d’action principal (inhibition des CKP) était incertaine. Le méropénem seul est approuvé pour le traitement des IVUc. L’ajout de vaborbactam au méropénem ajoute des risques de réactions indésirables aux médicaments et de sélection pour la résistance aux antimicrobiens. Par conséquent, sans résistance aux carbapénèmes et sans sensibilité au vaborbactam, l’avantage net de l’ajout du vaborbactam au méropénem n’a pas été établi.

Le méropénem seul est également approuvé pour le traitement des IIAc, des PNB, des PBAV et des bactériémies. Dans ces indications proposées pour Vabomere, la présentation n’a pas fourni de données probantes appuyant directement ou suggérant un avantage à ajouter du vaborbactam au méropénem pour les cas d’infection sans résistance aux carbapénèmes.

Selon les données examinées par Santé Canada, et dans le contexte d’un besoin médical défini, rare et non satisfait, Vabomere présentait un profil d’innocuité acceptable et gérable dans sa population cible de patients. Comme le profil global avantages-effets nocifs-incertitudes de Vabomere était favorable, son autorisation de commercialisation a été recommandée.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vabomere approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

La stratégie pour les essais non cliniques de Vabomere comprenait de nombreuses études in vitro et in vivo évaluant les ingrédients médicinaux, seuls ou en association. La plupart des études soumises dans le cadre de l’ensemble d’éléments non cliniques pour Vabomere ont évalué l’utilisation du vaborbactam seul, car il s’agit d’une nouvelle substance active au Canada.

Les données des études de microbiologie non clinique indiquaient que le vaborbactam est un inhibiteur non-bêta-lactamine des bêta-lactamases à sérine de classe A et de classe C, y compris la carbapénèmase de Klebsiella pneumoniae (CKP). Il agit en formant un adduit covalent avec les bêta-lactamases et est stable à l’hydrolyse médiée par les bêta-lactamases. Le vaborbactam n’a aucune activité antibactérienne. Le vaborbactam ne s’est pas révélé un inhibiteur des carbapénèmases de classe D comme l’OXA-48 ou des métallo-bêta-lactamases de classe B.

Dans des études in vitro, K. pneumoniae, Escherichia coli et le complexe d’espèces Enterobacter cloacae (qui sont tous des micro-organismes à Gram négatif) étaient sensibles à l’association méropénem-vaborbactam. Dans les études cliniques qui ont suivi, l’efficacité du méropénem-vaborbactam a été démontrée sur ces agents pathogènes, qui étaient impliqués dans les infections des voies urinaires compliquées, y compris la pyélonéphrite.

Les études in vitro ont également indiqué que d’autres micro-organismes (y compris les micro-organismes à Gram négatif, à Gram positif et anaérobies pertinents pour les indications approuvées) seraient sensibles au méropénem et/ou à l’association méropénem-vaborbactam en l’absence de mécanismes de résistance acquis. Toutefois, l’efficacité clinique contre ces agents pathogènes n’a pas été établie.

Par conséquent, les micro-organismes à Gram négatif contre lesquels l’efficacité a été observée dans les études cliniques sont précisés dans la monographie de produit de Vabomere. De plus, des lignes directrices ont été ajoutées pour indiquer que Vabomere ne devrait être utilisé que pour traiter les infections causées par des bactéries sensibles ou celles qui sont fortement suspectées d’être causées par de telles bactéries. Ces lignes directrices visent à réduire le développement de bactéries résistantes aux médicaments et à maintenir l’efficacité de Vabomere et d’autres médicaments antibactériens.

Les études pharmacodynamiques comprenaient l’inhibition des enzymes et des modèles animaux d’infection ainsi que la liaison aux récepteurs in vitro. Un modèle pharmacodynamique à fibres creuses in vitro de l’infection a été évalué, et comprenait des isolats cliniques de K. pneumoniae, E. coli, E. cloacae et Pseudomonas aeruginosa. Les résultats indiquaient qu’un schéma posologique de méropénem à 2 g et de vaborbactam à 2 g administré toutes les 8 heures par perfusion de 3 heures était nécessaire pour produire une activité antibactérienne et supprimer le développement de la résistance.

Dans les modèles animaux d’infection, on a constaté que le vaborbactam potentialisait l’activité bactéricide du méropénem dans les infections causées par des souches de K. pneumoniae, E. coli et E. cloacae productrices de CKP. Dans un modèle de cuisse neutropénique de souris, l’association de vaborbactam et de méropénem s’est révélée généralement efficace contre les souches de P. aeruginosa et d’Acinetobacter baumanii qui ne sont pas sensibles au méropénem seul. Dans des études de liaison aux récepteurs et d’inhibition enzymatique in vitro, le vaborbactam n’a présenté aucune activité inhibitrice.

Les résultats des études de toxicologie non clinique et la longue histoire d’utilisation du méropénem au Canada et dans d’autres administrations étaient suffisants pour démontrer l’innocuité de Vabomere dans la composante non clinique de cette présentation. Peu d’incertitudes ont été relevées dans les études in vitro, et étaient principalement attribuables à de légères interactions entre le vaborbactam ou le méropénem et les enzymes du cytochrome P450 (CYP) et d’autres transporteurs. Les études in vivo ont également démontré peu d’incertitudes. Dans la plupart des études in vivo, les animaux ont été exposés au vaborbactam, au méropénem ou à une combinaison des deux pendant jusqu’à 3 mois à des concentrations plusieurs fois supérieures à la dose humaine recommandée, sans que l’on observe de signes de toxicité.

Les études sur la carcinogénicité ou de tolérance locale n’ont pas été soumises en raison de l’usage à court terme de Vabomere (14 jours et moins) et de l’évaluation de la tolérance locale dans le cadre des études de toxicité générale. L’évaluation a été jugée acceptable.

Des études individuelles de génotoxicité ont été menées sur le méropénem et le vaborbactam, et aucune preuve de potentiel mutagène n’a été relevée pour l’un ou l’autre.

Des études de toxicité pour la reproduction et le développement ont été réalisées avec le méropénem chez des rats mâles et femelles ainsi que chez des singes cynomolgus. Aucune preuve d’altération de la fertilité n’a été observée chez les rats à des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour (environ 1,6 fois la dose humaine maximale recommandée [DHMR] en fonction de la comparaison de la surface corporelle). Aucun signe de toxicité pour la reproduction n’a été observé chez les singes à des doses allant jusqu’à 360 mg/kg/jour (environ 1,2 fois la DHMR en fonction de la comparaison de la surface corporelle).

Le vaborbactam n’a pas eu d’effets indésirables sur la fertilité des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour (environ 1,6 fois la DHMR en fonction de la comparaison de la surface corporelle).

Une étude du développement embryonnaire précoce a été réalisée chez des rates Sprague-Dawley, au cours de laquelle le vaborbactam a été administré par perfusion intraveineuse pendant 15 minutes par jour, à partir de 14 jours avant l’accouplement, pendant l’accouplement et jusqu’au jour de gestation (JG) 7 inclusivement. Aucun effet indésirable sur la maternité n’a été observé en ce qui a trait aux signes cliniques, aux poids corporels, à la consommation alimentaire et à la pathologie en général, et aucun effet indésirable n’a été observé sur la reproduction des femelles à des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour. D’après les observations de cette étude de toxicité, la dose sans effet nocif observé (DSENO) en ce qui concerne la reproduction chez les femelles et le développement embryonnaire précoce est d’au moins 1 000 mg/kg/jour.

Une étude de toxicité du développement embryofœtal a été réalisée chez des rates Sprague-Dawley gestantes, dans laquelle le vaborbactam a été administré par perfusion intraveineuse pendant 15 minutes par jour à partir du JG 6, et ce, jusqu’au JG 17 inclusivement. Aucun effet indésirable sur la maternité n’a été observé en ce qui a trait aux signes cliniques, aux poids corporels et à la consommation alimentaire. De plus, aucune preuve d’embryolétalité, de fœtotoxicité ou de tératogénicité n’a été observée à des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour.

Les effets du vaborbactam sur les performances reproductives des rates Sprague-Dawley (génération parentale [F0]) et les performances en matière de développement des rats mâles et femelles (première génération filiale [F1]) ont également été évalués. Le vaborbactam a été administré par voie intraveineuse pendant 15 minutes par jour à des rates enceintes (génération F0) du JG 6 au jour 20 post-partum. Aucun effet indésirable n’a été observé en ce qui a trait aux paramètres de toxicité pour la reproduction et le développement prénatal et postnatal à des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour.

La monographie de produit de Vabomere présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Vabomere, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vabomere approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L'information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) de Vabomere montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études de développement pharmaceutique et d’appui appropriées ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation (le cas échéant) effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. Selon les données soumises sur la stabilité, la durée de conservation proposée de 48 mois est jugée acceptable lorsque le produit médicamenteux est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC). Après reconstitution, la solution devrait être diluée immédiatement. La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation (après dilution) a été démontrée jusqu’à 4 heures à température ambiante (15 °C à 30 °C) ou jusqu’à 22 heures lorsque la solution est entre 2 °C et 8 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit médicamenteux devrait être utilisé immédiatement après reconstitution et dilution.

Les limites d’impuretés proposées liées aux médicaments ont été suffisamment qualifiées (p. ex., elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (l'ICH) et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques, selon le cas.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues.