Sommaire des motifs de décision portant sur Ojjaara

Pharmacologie clinique

Momélotinib et son principal métabolite circulant chez l’humain, le M21, sont des inhibiteurs des Janus kinases 1 et 2 (JAK1/JAK2) de type sauvage et des JAK2 à mutation V617F. Ces enzymes interviennent dans la signalisation de certaines cytokines et de certains facteurs de croissance qui jouent un rôle important dans l’hématopoïèse et la fonction immunitaire. La signalisation assurée par les JAK1 et JAK2 repose sur le recrutement et l’activation de protéines transducteur de signal et activateur de la transcription (STAT), lesquelles régulent la transcription des gènes ayant une incidence sur l’inflammation, l’hématopoïèse et la régulation immunitaire.

La myélofibrose est un néoplasme myéloprolifératif associé à une activation constitutive des protéines JAK ainsi qu’à une perturbation des voies de signalisation de ces dernières, qui favorise une inflammation marquée et une hyperactivation du récepteur type 1 de l’activine A (ACVR1; ou également connu sous ‘activin receptor‑like kinase 2’ [ALK]). En outre, momélotinib et M21 inhibent ACVR1, ce qui entraîne une régulation à la baisse encore plus marquée de l’expression de l’hepcidine hépatique, donnant ainsi lieu à une augmentation de la disponibilité du fer et de la production d’érythrocytes. Momélotinib et le M21 pourraient inhiber d’autres kinases, notamment d’autres membres de la famille JAK, la kinase inhibitrice du gène activateur du polypeptide κ dans les cellules BI ou la kinase associée au récepteur de l’interleukine‑1, entre autres.

Pharmacodynamie

Momélotinib inhibe la phosphorylation de la STAT3 induite par les cytokines dans le sang total des patients atteints de myélofibrose et l’inhibition a culminé deux heures après l’administration du momélotinib et a persisté pendant au moins six heures. Momélotinib n’a pas prolongé l’intervalle QT dans une mesure cliniquement pertinente lorsqu’administré à une dose clinique de 800 mg (quatre fois la dose clinique maximale recommandée de 200 mg).

Pharmacocinétique

À une dose de 200 mg une fois par jour à l’état d’équilibre, la concentration maximale moyenne de momélotinib dans le plasma était de 479 ng/ml (61 %) et la surface sous la courbe (SSC) de concentration en fonction du temps était de 3 288 ng h/ml (60 %) chez les patients atteints de myélofibrose. Momélotinib a été rapidement absorbé avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale de 1,8 heures. Son volume de distribution apparent à l’état stationnaire était de 984 l (118 %). La liaison du momélotinib aux protéines plasmatiques était d’environ 91 % chez les volontaires en santé. Sa demi‑vie d’élimination et celle du M21 étaient de quatre à sept heures. Son taux de clairance était de 103 l/h (87 %).

Interactions médicamenteuses

Effet des médicaments sur momélotinib

La coadministration du momélotinib avec des inducteurs puissants des enzymes du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) peut entraîner une diminution de l’exposition au momélotinib et par conséquent un risque de réduction de l’efficacité. On recommande de surveiller les signes et symptômes cliniques de la myélofibrose.

La coadministration du momélotinib avec des inhibiteurs des polypeptides transporteurs d’anions organiques OATP1B1 ou OATP1B3 augmente l’exposition au momélotinib, ce qui peut augmenter le risque de réactions indésirables. En conséquence, on recommande d’effectuer une surveillance supplémentaire et envisager des modifications de dose d’Ojjaara, en fonction des réactions indésirables.

Effet du momélotinib sur d’autres médicaments

Momélotinib peut augmenter l’exposition aux substrats sensibles de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut augmenter le risque de réactions indésirables à ces médicaments. On recommande d’effectuer une surveillance supplémentaire et envisager des modifications de la dose des substrats sensibles du BCRP, en fonction des réactions indésirables. Dans la mesure du possible, on devrait examiner la possibilité d’administrer d’autres médicaments que des substrats sensibles du BCRP.

Compte tenu des incertitudes concernant la possibilité que momélotinib réduise l’efficacité des contraceptifs hormonaux, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux devraient ajouter une méthode de barrière pendant le traitement et pendant au moins une semaine après la prise de la dernière dose d’Ojjaara.

Populations particulières

On recommande de modifier la dose pour les patients atteints d’une insuffisance hépatique grave (classe C de Child‑Pugh), car l’exposition au momélotinib en fonction de la SSC a augmenté de 97 % par rapport à celle des patients ayant une fonction hépatique normale. La dose initiale recommandée de momelotinib est de 150 mg une fois par jour chez les patients qui ont une déficience hépatique grave. La modification de la dose n’est pas nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe] de 15 à 59 ml/min/1,73 m²). Il n’y a pas de données concernant les patients atteints d’insuffisance rénale au stade ultime effectuant une dialyse.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Ojjaara approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’autorisation de commercialisation d’Ojjaara pour le traitement des patients atteints de myélofibrose était fondée sur deux études pivots de phase III, les études MOMENTUM et SIMPLIFY‑1. On n’a pas intégré les données d’efficacité provenant des deux études pivot en raison des différences dans le traitement antérieur au moyen d’un inhibiteur des Janus kinases et les médicaments comparateurs étudiés. L’étude MOMENTUM a fourni des données d’efficacité cruciales pour soutenir l’utilisation d’Ojjaara chez des patients atteints d’anémie modérée à grave ayant déjà été traités au moyen d’un inhibiteur des Janus kinases. Les données probantes à l’appui d’Ojjaara concernant les patients n’ayant jamais reçu de traitement au moyen d’un inhibiteur des Janus kinases proviennent d’une analyse ponctuelle effectuée dans la sous‑population anémique (hémoglobine inférieure à 10 g/dl) de l’étude SIMPLIFY‑1.

L’étude MOMENTUM

Il s’agissait d’une étude à double insu, randomisée et à contrôle actif effectuée chez 195 patients atteints de myélofibrose symptomatique avec anémie ayant été préalablement traités au moyen d’un inhibiteur des Janus kinases approuvé. Au début de l’étude, les patients admissibles devaient présenter une hypertrophie de la rate, un score total des symptômes (STS) établi au moyen du ‘Myelofibrosis Symptom Assessment Form’ (MFSAF) de 10 points ou plus, un taux d’hémoglobine (Hb) de moins de 10 g/dl ainsi qu’une numération plaquettaire minimale de 25 × 10⁹/l. On a exclu de l’étude les patients atteints d’une infection active non maîtrisée.

Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit 200 mg d’Ojjaara une fois par jour (nombre de patients [n] = 130), soit 300 mg de danazol deux fois par jour (n = 65) pendant 24 semaines. Après 24 semaines, les sujets du bras danazol ont été autorisés à passer au momelotinib; tous les patients qui sont entrés dans la période de traitement ouvert ont reçu Ojjaara. La répartition aléatoire a été stratifiée en fonction du score initial total des symptômes obtenu au moyen du MFSAF (moins de 22 par rapport à 22 ou plus), de la longueur initiale de la rate palpable sous le rebord costal gauche (moins de 12 cm par rapport à 12 cm ou plus) et du nombre initial d’unités de globules rouges ou d’unités de sang total transfusées pendant la période de huit semaines précédant la répartition aléatoire (0, 1 à 4, 5 unités et plus).

Les paramètres d’efficacité co‑primaires étaient la proportion de patients atteignant une réduction de 50 % ou plus par rapport à la référence de base dans le score total du MFSAF à la 24^e semaine (taux de réponse du score total de symptômes obtenu au moyen du MFSAF) et la proportion de patients ayant une autonomie transfusionnelle à la 24^e semaine. Le principal paramètre secondaire était le taux de réponse splénique (TRS) à la 24^e semaine défini comme étant la proportion de patients ayant obtenu une réduction 25 % ou plus du volume de la rate entre le début de l’étude et la 24^e semaine, mesuré par imagerie par résonance magnétique (IRM) ou tomodensitométrie (TDM).

On a évalué les symptômes ont été évalués d’un carnet du MFSAF, qui a permis de saisir les principaux symptômes de la myélofibrose comme la fatigue, les sueurs nocturnes, le prurit, la gêne abdominale, la douleur sous‑costale gauche, la satiété précoce et l’ostéalgie. Avant la randomisation (base de référence et pendant la période de traitement à répartition aléatoire, chaque patient a rempli un carnet du MFSAF quotidien dans lequel le patient attribuait un score allant de 0 (absent) à 10 (le pire imaginable) à chacun symptôme principal. Ensuite, chaque score de symptôme a été additionné pour obtenir un score total quotidien des symptômes maximum de 70. Au départ, le score total moyen des symptômes obtenu au moyen du MFSAF était de 28 dans le groupe traité au moyen d’Ojjaara et de 26 dans le groupe traité à l’aide du danazol.

Tous les patients recrutés avaient précédemment reçu un traitement au moyen d’un inhibiteur des Janus kinases; la durée médiane du traitement dans la population totale (N = 165) était de 99 semaines. L’âge médian était de 71 ans (tranche d’âge : de 38 à 86 ans), avec 79 % des participants qui étaient âgés de 65 ans et plus. La plupart des patients étaient de race blanche (81 %) et 63 % étaient des hommes. Soixante‑quatre pour cent (64 %) des patients présentaient une myélofibrose primaire, 19 % avaient une myélofibrose secondaire à une polyglobulie de Vaquez et 17 % avaient une thrombocytémie essentielle. Au total, 5 % des patients présentaient une maladie à risque intermédiaire 1, 57 %, une maladie à risque intermédiaire 2 et 35 %, une maladie à risque élevé, selon la définition du ‘Dynamic International Prognostic Scoring System’(DIPSS) ou pour la myélofibrose. Au cours des huit semaines précédant le traitement, 79 % des patients ont reçu des transfusions de globules rouges. Au départ, dans les groupes traités au moyen d’Ojjaara et du danazol, 13 % et 15 % des patients, respectivement, étaient indépendants des transfusions (c’est‑à‑dire qu’ils n’avaient reçu aucune transfusion de globules rouges au cours des 12 semaines précédant la première dose et que leur taux d’hémoglobine était de 8 g/dl et plus). Au début de l’étude, le taux d’hémoglobine médian était de 8 g/dl et la numération plaquettaire médiane, de 96 × 10⁹/l (intervalle : de 24 × 10⁹/l à 733 × 10⁹/l). La longueur médiane initiale de la rate palpable était de 11,0 cm sous le rebord costal gauche; le volume splénique médian initial, mesuré au centre de la rate par IRM ou TDM, était de 2 105 cm³ (intervalle : de 610 cm³ à 9 717 cm³).

Après 24 semaines de traitement, les résultats de l’étude ont démontré qu’Ojjaara était supérieur au danazol pour réduire le score total des symptômes selon le MFSAF d’au moins 50 % (25 % pour Ojjaara par rapport à 9 % pour danazol, p = 0,0095) et non inférieur pour améliorer le taux d’indépendance transfusionnelle (30 % pour Ojjaara par rapport 20 % pour danazol, p = 0,012). Ojjaara était également supérieur au danazol en termes de taux de réponse splénique, avec 39 % des patients traités au moyen d’Ojjaara présentant une réduction du volume de la rate de 25 % ou plus par rapport à 6 % des patients traités à l’aide du danazol (p < 0,0001).

L’étude SIMPLIFY‑1

L’étude SIMPLIFY‑1 était une étude à double insu, randomisée et à contrôle actif. Un total de 432 patients adultes qui n’avaient jamais reçu d’inhibiteur des Janus kinases ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit 200 mg d’Ojjaara une fois par jour (n = 215) ou du ruxolitinib (dose ajustée) deux fois par jour (n = 217) pendant 24 semaines. À la fin de la phase de traitement à double insu, les patients du groupe traité à l’aide du ruxolitinib ont été autorisés à passer à Ojjaara pendant une période ouverte. Au début de l’étude, les patients admissibles devaient présenter une hypertrophie de la rate ainsi qu’une numération plaquettaire minimale de 50 × 10⁹/L. On a exclu de l’étude les patients atteints d’une infection active non maîtrisée ou qui avaient auparavant reçu un traitement au moyen d’inhibiteurs des JAK. On a stratifié la répartition aléatoire en fonction de la dépendance transfusionnelle (oui ou non) et de la numération plaquettaire (< 100 × 10⁹/l, entre ≥ 100 × 10⁹/l et ≤ 200 × 10⁹/l ou > 200 × 10⁹/l). On a réalisé des analyses ponctuelles dans un sous‑groupe de 181 patients présentant une anémie (taux d’hémoglobine inférieur à 10 g/dl).

Le critère principal d’efficacité était le pourcentage des patients ayant obtenu une réduction du volume de la rate de 35 % ou plus entre le début de l’étude et la 24^e semaine. Les paramètres secondaires comprenaient le taux de réponse du score total des symptômes modifié au moyen du MFSAF à la 24^e semaine (défini comme étant le pourcentage de patients ayant obtenu une réduction du score total des symptômes de 50 % ou plus par rapport au niveau de référence à la 24^e semaine) et l’indépendance transfusionnelle à la 24^e semaine (définie comme étant l’absence de transfusions et des taux d’hémoglobine tous égaux ou supérieurs à 8 g/dl au cours des 12 semaines précédant la 24^e semaine).

On a mesuré le score total de symptômes du patient en lui demandant de remplir un carnet du score total de symptômes du MFSAF. On a exclu l’inactivité du calcul du score total des symptômes.

Dans le sous‑groupe composé de patients présentant une anémie, l’âge médian était de 68 ans (tranche d’âge : de 25 à 86 ans), avec 67 % des participants qui étaient âgés de 65 ans et plus. Dans l’ensemble, 81 % des patients étaient de race blanche et 59 % étaient des hommes. En tout, 63 % des patients présentaient une myélofibrose primitive, 13 % avaient une myélofibrose secondaire à une polyglobulie de Vaquez et 24 % avaient une thrombocytémie essentielle. Au total, 4 % des patients présentaient une maladie à risque intermédiaire 1, 25 %, une maladie à risque intermédiaire 2 et 71 %, une maladie à risque élevé, selon la définition de l’International Prognostic Scoring System (IPSS). Dans cette étude, 42 % des patients présentaient une anémie modérée à grave (définie par des taux d’hémoglobine initiaux de moins de 10 g/dl). Dans les huit semaines précédant l’inclusion, 55 % des patients avaient reçu des transfusions de globules rouges. Au départ, 29 % et 44 % des patients traités au moyen d’Ojjaara ou à l’aide du ruxolitinib, respectivement, avaient atteint l’indépendance transfusionnelle. Au début de l’étude, le taux d’hémoglobine médian était de 8,8 g/dl (intervalle de 6 g/dl à 10 g/dl) et la numération plaquettaire médiane était de 193 × 10⁹/l (intervalle : de 54 × 10⁹/l à 2 865 × 10⁹/l). Au début de l’étude, la longueur médiane de la rate palpable (mesuré par IRM ou TDM) était de 1 843 cm³ (intervalle : de 352 à 9 022 cm³). Les caractéristiques initiales de l’ensemble des patients de l’étude étaient comparables à celles des patients présentant une anémie, à l’exception de la gravité de l’anémie et des besoins transfusionnels.

Les résultats de l’étude SIMPLIFY‑1 ont démontré la non‑infériorité d’Ojjaara par rapport au ruxolitinib en termes de taux de réponse splénique, avec 26,5 % des patients du groupe traité au moyen d’Ojjaara ayant obtenu une réduction du volume de la rate de 35 % ou plus à la 24^e semaine, comparativement à 29,5 % dans le groupe traité à l’aide du ruxolitinib (p = 0,014). De même, dans la sous‑population des patients anémiques, une proportion similaire de patients a obtenu une réduction du volume de la rate de 35 % ou plus (31 % dans le groupe traité au moyen d’Ojjaara par rapport à 33 % dans le groupe traité à l’aide du ruxolitinib). Dans ce sous‑groupe, Ojjaara était également nominalement supérieur en termes de taux d’indépendance transfusionnelle sur une période de 24 semaines, 47 % des patients traités au moyen d’Ojjaara ayant atteint ou maintenu l’indépendance transfusionnelle par rapport à 27 % des patients traités au moyen du ruxolitinib. Cependant, un pourcentage plus faible de patients anémiques traités au moyen d’Ojjaara (25 %) ont obtenu une réduction de 50 % ou plus du score total des symptômes à la 24^e semaine, comparativement au ruxolitinib (36 %).

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Ojjaara a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication proposée suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

Ojjaara est indiqué pour le traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à la maladie et de l’anémie chez les patients adultes atteints de myélofibrose primitive, de myélofibrose secondaire à une polyglobulie de Vaquez ou à une thrombocytémie essentielle qui n’ont jamais été traités au moyen d’un inhibiteur des Janus kinases ou qui ont été traités avec un inhibiteur de JAK.

Santé Canada a approuvé l’indication suivante : 

Ojjaara (momélotinib) est indiqué pour le traitement des symptômes de la splénomégalie et liés à la maladie chez les patients adultes atteints de myélofibrose primitive ou de myélofibrose secondaire à une polyglobulie de Vaquez ou à une thrombocytémie essentielle qui sont exposés à un risque intermédiaire ou élevé et qui présentent une anémie modérée à grave.

On a modifié la proposition d’indication pour tenir compte de la population de patients inscrits aux essais cliniques pivots et des allégations d’efficacité soutenues par les données cliniques. De plus, l’indication modifiée est conforme à celles des autres inhibiteurs des JAK utilisés pour traiter la myélofibrose au Canada.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Ojjaara approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d’innocuité d’Ojjaara est fondé sur des données regroupées provenant de 448 patients atteints de myélofibrose traités au moyen d’Ojjaara pendant la période de traitement à répartition aléatoire des études cliniques de phase III, les études SIMPLIFY‑1 et MOMENTUM, ainsi qu’une étude à l’appui, l’étude SIMPLIFY‑2. Dans ces trois études, la durée médiane de l’exposition à Ojjaara était de 23,9 semaines et la dose médiane était de 187,5 mg (intensité de la dose de 93,8 %).

La majorité des patients traités au moyen d’Ojjaara ont eu un événement indésirable apparu en cours de traitement (EIT). Cependant, un problème dans l’analyse de l’innocuité est le chevauchement de plusieurs signes et symptômes de la myélofibrose, comme la thrombocytopénie, les infections et les hémorragies, avec les événements indésirables signalés au cours des études. Cela complique toute évaluation de causalité, surtout en l’absence d’un groupe traité à l’aide d’un placebo. Par conséquent, la plupart des événements indésirables ayant une fréquence de 5 % ou plus ont été considérés comme étant des réactions indésirables potentielles aux médicaments, sauf si l’événement était également fréquemment observé dans le groupe de comparaison (ce qui suggère qu’il est courant dans la population inscrite) ou n’était pas cohérent avec le mécanisme d’action d’Ojjaara.

En général, l’incidence des événements indésirables a augmenté chez les patients présentant des facteurs pronostiques plus défavorables (patients âgés de 65 ans et plus, risque plus élevé de maladie, faible taux d’hémoglobine ou faible numération plaquettaire au niveau de référence), mais les différences n’étaient pas cliniquement pertinentes.

On a signalé l’incidence des réactions indésirables à un médicament après regroupement des termes similaires pour éviter de diluer l’effet réel. Les réactions indésirables les plus fréquentes avec un taux d’incidence de 15 % ou plus étaient la fatigue (25 %), la diarrhée (23 %), la thrombocytopénie (21 %), les douleurs abdominales (17 %), l’infection bactérienne (17 %), les étourdissements (17 %) et les nausées (17 %). En général, la toxicité gastro‑intestinale était plus fréquente chez les patients traités au moyen d’Ojjaara que chez ceux traités à l’aide du ruxolitinib ou du danazol.

On a signalé des événements indésirables de grade 3 ou plus chez 46,2 % des patients, mais seules la thrombocytopénie (12 %) et l’infection bactérienne (6,7 %) l’ont été à une fréquence supérieure à 5 %. Des cas graves d’anémie ont également été signalés chez 8,5 % des patients, mais l’anémie n’a pas été considérée comme étant une réaction indésirable à un médicament. Les événements indésirables entraînant l’arrêt ou la modification du traitement de manière permanente se sont produits chez 16,1 % et 22,3 % de la population. La thrombocytopénie était la réaction indésirable grave au médicament le plus fréquemment signalé entraînant l’arrêt du traitement (2,5 %) ou sa modification (7,8 %).

La thrombocytopénie était la réaction indésirable grave à un médicament la plus souvent déclarée,

On a signalé des événements indésirables graves chez 29 % des patients traités au moyen d’Ojjaara. Les réactions indésirables graves les plus courantes étaient l’infection bactérienne (6,0 %) et la pneumonie (3 %). Au total, pendant la période de traitement randomisé, il s’est produit 29 événements mortels. Pour au moins huit cas mortels (dont six liés à la maladie à coronavirus 19 [COVID‑19]), on ne pouvait exclure une association potentielle avec le traitement au moyen d’Ojjaara.

Conclusion

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de l’Ojjaara est comparable à celui d’autres inhibiteurs des Janus kinases, y compris le risque d’infections graves, de thrombocytopénie, de neutropénie et d’hépatotoxicité (se présentant principalement sous forme d’augmentations transitoires des enzymes hépatiques). La neuropathie périphérique de bas grade semble être unique à Ojjaara et a été incluse dans la monographie de produit d’Ojjaara. En raison de la courte période d’exposition ou du nombre moins élevé de cas signalés pendant la période de traitement à répartition aléatoire, le risque d’événements cardiaques indésirables majeurs, de thrombose et de cancers, risques signalés pour d’autres inhibiteurs des Janus kinases, ne peut être exclu.

Les risques associés au traitement au moyen d’Ojjaara peuvent être atténués au moyen d’une surveillance fréquente (par exemple, évaluations de laboratoire effectuées avant l'instauration du traitement par Ojjaara, périodiquement pendant le traitement et selon les indications cliniques), des modifications de dose ou d’une interruption du traitement. Ces risques sont acceptables dans le contexte de cette maladie grave et potentiellement mortelle.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Ojjaara approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Momélotinib, l’ingrédient médicinal dans Ojjaara est un inhibiteur à la fois des Janus kinases 1 et 2 (JAK1 et JAK2), des JAK2 à mutation V617F associée au néoplasme myéloprolifératif et du récepteur de l’activine A de type 1 (ACVR1). Comparé à la momélotinib, le principal métabolite circulant chez l’humain, le M21, était actif, mais il était moins puissant sur les JAK1, les JAK2 et l’ACVR1, tandis que le métabolite mineur circulant chez l’humain, le M19, était relativement inactif.

Momélotinib était métabolisé par plusieurs enzymes du cytochrome P450 (CYP) (y compris le CYP3A4, le CYP2C8, le CYP2C19, le CYP2C9 et le CYP1A2). Le métabolite M21 a environ 40 % de l’activité pharmacologique du médicament parent; il est formé par le CYP suivi du métabolisme de l’aldéhyde oxydase du momélotinib. Le rapport moyen du M21 par rapport au momélotinib fondé sur la surface sous la courbe (SSC) de concentration en fonction du temps était de 1,4 à 2,1. Momélotinib était principalement éliminé par métabolisme puis excrété par les selles. Après l’administration d’une dose unique par voie orale de momélotinib radiomarqué, 69 % (13 % inchangée) de la radioactivité a été excrété par les selles et 28 % (moins de 1 % inchangée) dans l’urine. Environ 12 % de la dose administrée a été excrétée dans l’urine sous forme de M21.

Les résultats toxicologiques des études effectuées chez le rat (pendant une période pouvant atteindre jusqu’à 26 semaines) et le chien (pendant une période pouvant atteindre jusqu’à 39 semaines) révèlent une réduction de la masse des globules rouges et une diminution du nombre de globules blancs corrélées à une déplétion cellulaire liée à la dose dans la moelle osseuse et une déplétion lymphoïde dans la rate, les ganglions lymphatiques, le thymus et les tissus lymphoïdes associés aux intestins. On a noté une récupération, mais elle était incomplète à l’arrêt de l’administration de la dose. Au cours de l’examen ophtalmoscopique chez les chiens, on a observé des cataractes non réversibles (unilatérales ou bilatérales) après 39 semaines à une exposition 2,8 fois supérieure à l’exposition humaine anticipée à la dose recommandée de 200 mg administrée une fois par jour (QD). Momélotinib a eu une incidence sur les paramètres cardiovasculaires des chiens (baisse de la tension artérielle moyenne et augmentation de la fréquence cardiaque) à une exposition d’environ quatre fois la concentration maximale (C_max) estimée du médicament libre chez les humains recevant la dose recommandée de 200 mg QD.

Il n’y a aucune donnée probante concernant la tumorigénicité chez les souris transgéniques rasH2 ayant reçu du momélotinib à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg/jour pendant 26 semaines. Dans une étude de cancérogénicité orale de deux ans effectuée chez des rats Sprague‑Dawley, momélotinib a provoqué des tumeurs bénignes des cellules de Leydig à une exposition 17 fois supérieure à la dose recommandée de 200 mg QD. Cependant, cela a été considéré comme étant lié à un phénomène propre aux rats. Momélotinib n’était ni mutagène ni clastogène. Momélotinib n’est pas considéré comme étant phototoxique.

Chez les rats, momélotinib a réduit la concentration et la mobilité des spermatozoïdes et a diminué le poids des testicules et des vésicules séminales. Chez les rates, momélotinib a réduit la fonction ovarienne, diminué le nombre de femelles gestantes et augmenté les pertes avant et après l’implantation. La dose sans effet indésirable observé (DSENO) chez les rats mâles et femelles étaient d’environ trois fois l’exposition à la dose recommandée de 200 mg QD. L’administration du momélotinib à des rates et des lapines pendant l’organogenèse a entraîné une toxicité maternelle et a été associée à une augmentation de la mortalité embryonnaire, à une réduction du poids fœtal et à une augmentation de l’incidence d’anomalies fœtales. On n’a observé aucune toxicité liée au développement chez les rats à des expositions équivalentes à la dose recommandée chez l’humain de 200 mg QD et chez les lapins à des expositions inférieures à la dose recommandée de 200 mg QD. Dans une étude développementale effectuée chez les rats, la survie des petits a été réduite de manière importante de la naissance au quatrième jour de la lactation à une exposition d’environ deux fois l’exposition à la dose recommandée de 200 mg QD et cela est considéré comme étant un effet direct du momélotinib par l’intermédiaire de l’exposition par le lait maternel.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Ojjaara approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) d’Ojjaara montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études de développement pharmaceutique et d’appui appropriées ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation (le cas échéant) effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé entre 15 ºC et 30 ºC) et conserver à l’abri de l’humidité.

Les limites d’impuretés proposées liées aux médicaments ont été suffisamment qualifiées (p. ex., elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use et/ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques, selon le cas.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues.

L’un des excipients du produit médicamenteux, le lactose monohydraté, est d’origine animale. Le lait utilisé dans la fabrication du composant lactose monohydrate provient d’animaux sains vivant dans les mêmes conditions que celles utilisées pour la collecte du lait destiné à la consommation humaine. On a fourni une déclaration confirmant que les matières ne proviennent pas d’une région ou d’un pays affecté par l’encéphalopathie spongiforme bovine et l’encéphalopathie spongiforme transmissible (ESB/EST) pour ce produit médicamenteux, indiquant qu’il est considéré comme étant sans danger pour l’humain.