Sommaire des motifs de décision portant sur Tavneos

Pharmacologie clinique

L’avacopan, l’ingrédient médicinal dans Tavneos, est un antagoniste du récepteur 5a du complément (C5a) qui bloque sélectivement l’effet du C5a par l’entremise du récepteur C5a 1 (C5aR1, également connu sous le nom de CD88), y compris le blocage de la chimioattraction et de l’activation des neutrophiles. L’avacopan empêche de façon concurrentielle l’interaction entre le C5aR1 et le C5a.

On a évalué la pharmacologie clinique de l’avacopan chez des participants en santé, chez des participants atteints d’insuffisance hépatique et chez des participants atteints de vascularite à autoanticorps anticytoplasme des neutrophiles (ANCA). L’incidence de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de l’avacopan a été étudiée à l’aide des données provenant de participants atteints de vasculite à ANCA, puisque la plupart de ces participants présentaient une insuffisance rénale. De plus, on a élaboré un modèle pharmacocinétique de population pour décrire la pharmacocinétique de l’avacopan et de son principal métabolite, le M1, ainsi que pour évaluer l’effet des facteurs extrinsèques et intrinsèques sur l’exposition.

Le programme pharmacodynamique clinique de l’avacopan visait à démontrer l’inhibition de la signalisation C5a‑C5aR1. On a mesuré deux paramètres dans des échantillons de sang prélevés sur des volontaires en santé traités au moyen de l’avacopan : la surexpression du CD11b dans les neutrophiles et la chimiotaxie des neutrophiles. On s’attendait à ce que le traitement au moyen de l’avacopan diminue l’expression du CD11b dans les neutrophiles et inhibe la chimiotaxie des neutrophiles. La régulation ascendante de CD11b dans les neutrophiles induite par le C5a ex vivo a été réduite de manière dose-dépendante par l’avacopan après l’administration d’une dose unique de 30 mg; toutefois, dans le groupe recevant 30 mg d’avacopan deux fois par jour, les niveaux d’expression globale de CD11b étaient plus élevés que dans les groupes recevant une dose unique, et la tendance à l’inhibition de CD11b était moins marquée. Même si la chimiotaxie des neutrophiles a été inhibée chez certains participants, on n’a pas considéré qu’il s’agissait d’une mesure fiable pour mesurer l’inhibition du C5a‑C5aR1. Cette étude n’a fourni que des données préliminaires à l’appui du mécanisme d’action proposé pour l’avacopan. Compte tenu des limites de l’étude (c’est‑à‑dire l’absence de validation, d’analyse statistique et de traitement des données approprié), les sections pertinentes de la monographie de produit de Tavneos ont été révisées pour tenir compte des données pharmacodynamiques factuelles.

On n’a observé aucun effet pharmacodynamique sur l’intervalle QT corrigé (QTc), la durée du complexe QRS, l’intervalle PR ou le rythme cardiaque chez des volontaires en bonne santé qui ont reçu l’avacopan à une dose de 30 mg deux fois par jour (c’est‑à‑dire la dose thérapeutique) pendant sept jours, suivi de 100 mg deux fois par jour (c’est‑à‑dire 3,3 fois la dose thérapeutique) pendant sept autres jours.

La pharmacocinétique de l’avacopan et de son métabolite M1 a été décrite dans des études de phase I, II et III, ainsi que dans le modèle pharmacocinétique de la population. Chez les volontaires en bonne santé, le profil pharmacocinétique de l’avacopan était approximativement linéaire au niveau de la dose, avec une augmentation proportionnelle de la dose au cours de l’exposition systémique dans la gamme de doses allant de 10 mg à 30 mg et une augmentation légèrement plus que proportionnelle de la dose dans la gamme de doses allant de 30 mg à 100 mg. Le modèle pharmacocinétique de la population décrit raisonnablement la pharmacocinétique de l’avacopan et de son métabolite M1 chez les patients atteints de vasculite à ANCA. Par conséquent, on a estimé les principaux paramètres pharmacocinétiques chez les patients atteints de vasculite à ANCA à l’aide de ce modèle.

L’avacopan est rapidement absorbé après administration par voie orale, avec une concentration plasmatique maximale (C_max) atteinte en 2,5 heures. L’absorption après l’administration par voie orale d’une dose de 100 mg d’avacopan était d’au moins 93,3 %. Après avoir atteint la C_max, les concentrations plasmatiques d’avacopan ont diminué de façon multiphasique. Le composant prédominant observé dans les échantillons de plasma était l’avacopan lui‑même, représentant environ 18 % de la radioactivité plasmatique totale, suivi du M1, représentant 11,9 % de la radioactivité plasmatique totale. Après administration par voie orale, la voie d’élimination primaire de l’avacopan est la métabolisation hépatique par oxydation par le cytochrome P450 (CYP) 3A4, suivie par l’excrétion biliaire des métabolites dans les fèces.

L’analyse pharmacocinétique de la population a révélé que les expositions à l’avacopan et au métabolite M1 étaient influencées par l’âge; cependant, les impacts n’étaient pas suffisamment significatifs pour justifier un ajustement de la dose. L’analyse a également révélé que les expositions à l’avacopan et au métabolite M1 n’étaient pas significativement influencées par la race ou le sexe chez les sujets atteints de vasculite à ANCA.

On a évalué l’effet de l’insuffisance hépatique sur l’exposition à l’avacopan au cours d’une étude spécialisée et dans le modèle pharmacocinétique de la population. Dans l’ensemble, aucun ajustement de dose n’est recommandé pour les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. L’avacopan n’a pas fait l’objet d’études chez les patients atteints de cirrhose ou d’insuffisance hépatique grave (catégorie Child‑Pugh C). Par conséquent, il n’est pas recommandé pour ces populations de patients.

On n’a effectué aucune étude particulière chez les patients atteints d’insuffisance rénale, puisque plus de 85 % des patients atteints de vasculite à ANCA participant aux études de phase II et de phase III avaient une insuffisance rénale légère à grave. Le modèle pharmacocinétique de la population a estimé que les patients atteints d’une vasculite à ANCA jumelée à une insuffisance rénale avaient, en moyenne, des niveaux d’exposition supérieurs de 21 % à 42 % à l’avacopan comparativement aux patients présentant une fonction rénale normale. Une étude d’ethnotransition impliquant des sujets japonais et caucasiens en bonne santé n’a démontré aucune différence remarquable dans les profils pharmacocinétiques plasmatiques de l’avacopan ou de son métabolite M1 à la suite d’une administration d’une seule dose ou de multiples doses du médicament.

L’avacopan est un substrat de l’enzyme CYP3A4. Au cours d’une étude spécialisée sur l’interaction entre les médicaments, la coadministration de l’avacopan et du midazolam, un substrat de l’enzyme CYP3A4, a entraîné une augmentation d’environ 81 % et 55 % de la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps (SSC) allant du temps zéro extrapolé à l’infini (SSC_0-∞) et de la C_max du midazolam, respectivement. La co‑administration avec le celecoxib, un substrat de l’enzyme CYP2C9, a entraîné une augmentation d’environ 15 % et 64 % de la SSC_0‑∞ et de la C_max du celecoxib, respectivement. Par conséquent, la monographie de produit de Tavneos comprend des recommandations pour la réduction de la dose de substrats sensibles de l’enzyme CYP3A4 accompagnée d’étroites fenêtres thérapeutiques.

La coadministration de l’avacopan et de l’itraconazole, un puissant inhibiteur de l’enzyme CYP3A4, a entraîné une augmentation de la SSC jusqu’à la fin de la période de dosage (SSC_0-tau) et de la C_max de l’avacopan d’environ 119 % et 87 %, respectivement, tandis que la SSC_0-tau et la C_max du M1 ont augmenté légèrement, d’environ 19 % et 3 %, respectivement. Par conséquent, la monographie de produit de Tavneos recommande de réduire la dose de Tavneos (à 30 mg une fois par jour) pour les patients qui prennent de puissants inhibiteurs de l’enzyme CYP3A4.

La coadministration avec le rifampin, un inducteur de l’enzyme CYP3A4, a entraîné une diminution d’environ 93 % et 79 % de la SSC_0-∞ et de la C_max de l’avacopan, respectivement. La SSC_0-∞ et la C_max du M1 ont diminué de façon similaire d’environ 93 % et 73 %, respectivement. La coadministration de l’avacopan avec un puissant inducteur de l’enzyme CYP3A4 devrait avoir un effet important sur la pharmacocinétique de l’avacopan et de son métabolite, ce qui devrait être évité.

On n’a effectué aucune étude spécialisée sur l’interaction entre les médicaments chez les patients atteints d’une vasculite à ANC auxquels on a coadministré de l’avacopan et de la prednisone. Au cours de deux études de phase II effectuées chez des patients atteints de vasculite à ANCA, l’avacopan ne semble pas avoir d’incidence sur l’exposition à la prednisone et à son métabolite, la prednisolone. Dans l’ensemble, il n’y a pas de données probantes solides indiquant une interaction potentielle in vitro et in vivo entre l’avacopan et les glucocorticostéroïdes.

Les données pharmacologiques cliniques disponibles appuient l’utilisation de l’avacopan pour l’indication précisée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Tavneos approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité de Tavneos a été évaluée au cours d’un essai pivot de phase III de 52 semaines randomisé, à double insu et contrôlé activement (ADVOCATE) effectué chez 330 patients atteints de vasculite à ANCA nouvellement diagnostiquée ou récidivante.

Les patients ont été répartis aléatoirement dans deux groupes de traitement selon un ratio de 1:1. Dans le groupe de traitement au moyen de Tavneos (166 patients), Tavneos a été utilisé à une dose de 30 mg deux fois par jour pendant 52 semaines comme traitement d’appoint à la norme de soins au moment de l’essai clinique (immunosuppresseur cyclophosphamide ou rituximab au cours de la phase d’induction; au cours de la phase d’entretien, le cyclophosphamide a été remplacé principalement par l’azathioprine après 13 semaines). Dans le groupe où la prednisone est éliminée graduellement (164 patients), la prednisone orale a été administrée selon un plan d’élimination (élimination allant de 60 mg/jour à 0 mg/jour sur une période de 20 semaines) au moyen du traitement immunosuppressif de fond susmentionné. Les patients des deux groupes de traitement (c’est‑à‑dire 86 % des patients du groupe recevant la prednisone selon un plan d’élimination et 83 % des patients du groupe recevant Tavneos) ont reçu des glucocorticoïdes fournis à l’extérieur de l’étude pour le traitement de la vasculite active ou pour d’autres raisons, à la discrétion de l’enquêteur.

Les deux principaux critères d'évaluation de l'essai étaient : i) rémission à la 26^e semaine; définie comme un score BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score [évaluation de l’activité de la vascularite]) de zéro et une non‑utilisation de glucocorticoïdes pour la vascularite à anticorps anticytoplasme des neutrophiles (ANCA) dans les quatre semaines précédant la 26^e semaine et ii) une rémission soutenue à la 52^e semaine, définie comme une rémission à la 26^e semaine et à la 52^e semaine, sans récidive jusqu’à la 52^e semaine, et une non‑utilisation de glucocorticoïdes pour la vascularite à ANCA dans les quatre semaines précédant la 52^e semaine. Les paramètres ont été analysés pour déterminer la non‑infériorité et la supériorité.

Le pourcentage de patients qui ont obtenu l’induction de la rémission à la 26^e semaine était de 72,3 % dans le groupe de traitement au moyen de Tavneos et de 70,1 % dans le groupe traité à l’aide du comparateur visant l’élimination de la prednisone. Ces résultats ont montré une non‑infériorité statistiquement importante (p < 0,0001) de Tavneos par rapport au comparateur pour le paramètre de la rémission de la maladie à la 26^e semaine. Pour ce paramètre, on n’a pas démontré la supériorité statistiquement importante de Tavneos par rapport au comparateur.

Il y a eu 65,7 % des patients du groupe traité au moyen de Tavneos et 54,9 % des patients du groupe traité à l’aide du comparateur visant l’élimination de la prednisone qui ont obtenu une réduction soutenue à la 52^e semaine. Il a été démontré que Tavneos était statistiquement beaucoup plus important (p = 0,0066) par rapport au comparateur en ce qui concerne le paramètre de la rémission soutenue à la 52^e semaine.

Dans l’ensemble, les données de l’essai pivot appuient l’utilisation de Tavneos comme traitement d’appoint (traitement complémentaire) au traitement standard actuel (y compris les glucocorticoïdes) pour les cas de vasculite à ANCA grave. De plus, les données indiquent que le traitement au moyen de Tavneos n’élimine pas la nécessité d’utiliser des glucocorticoïdes. Ces conclusions sont présentées dans l’indication autorisée pour Tavneos (voir ci‑dessous).

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Tavneos a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :

Tavneos (avacopan) est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints d’une vasculite à autoanticorps anticytoplasme des neutrophiles (ANCA) (granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique).

Santé Canada a révisé l’indication proposée afin de tenir compte du contexte d’utilisation de Tavneos dans l’essai pivot, c’est‑à‑dire comme traitement d’appoint pour une vasculite active grave à ANCA, en combinaison avec un traitement de fond standard, y compris les glucocorticoïdes. De plus, l’indication proposée a été reformulée pour inclure le fait qu’il n’a pas été démontré que Tavneos élimine l’utilisation de glucocorticoïdes. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Tavneos (avacopan) est indiqué pour le traitement d’appoint des patients adultes atteints de vascularite à autoanticorps anticytoplasme des neutrophiles (ANCA) (granulomatose avec polyangéite [GPA] et polyangéite microscopique [PAM]) active et grave en association avec un traitement de fond standard comportant la prise de glucocorticoïdes. L’usage de Tavneos n’élimine pas le recours aux glucocorticoïdes.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tavneos approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a évalué l’innocuité de Tavneos principalement à partir principalement des données provenant de l’essai clinique pivot de phase III de 52 semaines (ADVOCATE, décrit dans la section Efficacité clinique). On a obtenu d’autres données sur l’innocuité à partir de deux essais cliniques de phase II qui ont duré moins longtemps que l’essai pivot et concernaient un plus petit nombre de patients. Dans les trois essais, 239 patients atteints de vasculite à ANCA ont reçu au moins une dose de Tavneos.

Au cours de l’essai pivot, on a observé des cas d’hépatotoxicité (augmentation des transaminases et des événements hépatobiliaires, y compris des événements graves et potentiellement mortels) parmi les 166 patients qui ont reçu Tavneos. On a signalé des réactions indésirables graves de fonction hépatique anormale chez 1,2 % des patients du groupe traité au moyen de Tavneos par rapport à 0 % pour le groupe traité à l’aide du comparateur. Sept patients (4,2 %) dans le groupe traité au moyen de Tavneos et deux patients (1,2 %) dans le groupe de traitement de comparaison ont interrompu le traitement en raison des réactions indésirables d’hépatotoxicité, y compris les réactions indésirables hépatobiliaires et les anomalies des enzymes hépatiques.

Une réactivation de l’infection par le virus de l’hépatite B a été signalée dans le groupe de traitement par Tavneos. De plus, des infections graves, y compris des infections mortelles, se sont produites chez les patients traités au moyen de Tavneos. Les infections graves les plus fréquemment signalées dans le groupe traité au moyen de Tavneos étaient la pneumonie (4,8 % par rapport à 3,7 % dans le groupe traité à l’aide du comparateur) et les infections urinaires (1,8 % par rapport à 1,2 % dans le groupe traité à l’aide du comparateur).

Dans le groupe traité au moyen de Tavneos, il y a eu deux cas d’angioœdème, y compris un événement grave nécessitant une hospitalisation.

Il y a eu deux décès dans le groupe traité au moyen de Tavneos (en raison d’une aggravation de la vasculite et de la pneumonie) et quatre décès dans le groupe traité à l’aide du comparateur (en raison d’un infarctus du myocarde, d’une effusion pleurale infectieuse, d’une infection fongique généralisée et d’une cause inconnue).

Les événements indésirables communs signalés chez les patients qui ont reçu Tavneos au cours de l’essai pivot comprenaient les nausées, les maux de tête, l’hypertension, les vomissements, la diarrhée, la naso-pharyngite, l’infection des voies respiratoires supérieures, l’infection des voies urinaires, la douleur abdominale, la pneumonie, la sinusite, les éruptions cutanées et la fatigue. De plus, les anomalies de laboratoire courantes étaient des tests de la fonction hépatique élevés, une créatinine phosphokinase élevée et une leucopénie.

Les données sur le profil d’innocuité de Tavneos au‑delà de 52 semaines de traitement ne sont pas disponibles. Le promoteur a planifié une étude d’innocuité post‑autorisation afin d’évaluer l’innocuité à long terme de Tavneos (au‑delà d’un an et jusqu’à 36 mois) chez les patients atteints de vasculite à ANCA et pour estimer les taux d’incidence des événements médicaux d’intérêt particulier, y compris les lésions hépatiques, les infections graves, les tumeurs malignes et les événements cardiovasculaires.

Les mises en garde et les précautions appropriées ont été incluses dans la monographie de produit de Tavneos approuvée afin de refléter les préoccupations sur l’innocuité identifiées au cours de l’essai pivot. Des tests de la fonction hépatique et des analyses sérologiques de l’hépatite B sont recommandés avant le début du traitement au moyen de Tavneos. De plus, Tavneos n’est pas recommandé pour les patients atteints d’une maladie hépatique chronique active, non traitée ou non contrôlée (p. ex., hépatite B active chronique, hépatite C non traitée, hépatite auto‑immune non contrôlée) et d’une cirrhose, ou pour les patients atteints d’une infection active grave, y compris des infections localisées. Les recommandations de surveillance pertinentes et les critères particuliers pour une interruption temporaire ou permanente de Tavneos sont inclus dans la monographie de produit du médicament.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tavneos approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’ingrédient médicinal dans Tavneos, l’avacopan, a été évalué au cours d’études de toxicité à doses répétées effectuées chez des rats (pour une durée maximale de 26 semaines), des hamsters (pour une durée maximale de 13 semaines) et des macaques de Buffon (pour une durée maximale de 44 semaines). L’avacopan a été administré par voie orale (par gavage oral ou intubation naso‑gastrique) à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg deux fois par jour chez les rats, à des doses de 500 mg/kg deux fois par jour chez les hamsters et à des doses de 22,5 mg/kg deux fois par jour chez les singes. Aucun des effets observés n’a été jugé défavorable. Dans l’ensemble, l’avacopan a été bien toléré jusqu’aux doses les plus élevées administrées, avec des marges d’exposition relatives aux patients atteints de vascularite à autoanticorps anticytoplasme des neutrophiles (ANCA) de 11,9 et 15,3 (rats), 4,6 et 4,9 (hamsters), et 3,8 et 4,7 (singes), pour les mâles et femelles, respectivement.

L’avacopan n’a pas été déclaré génotoxique. On a évalué la cancérogénicité de l’avacopan au cours d’études de 104 semaines chez des rats et des hamsters à une dose orale de 10, 30 et 100 mg/kg/jour. Les études chez les deux espèces ont pris fin rapidement (environ à la 92^e et à la 98^e semaine) en raison de la diminution de la survie dans le groupe témoin. Les résultats néoplasiques chez les rats n’ont pas été considérés comme étant liés à l’avacopan puisqu’ils se situaient dans les intervalles de contrôle historiques. L’exposition maximale chez les rats était de 3,7 à 4,8 fois plus élevée que l’exposition clinique pour l’avacopan et autour de l’exposition clinique pour son métabolite majeur, le M1. Aucune néoplasie chez les hamsters n’a été attribuée à l’avacopan. L’exposition maximale chez les hamsters était de cinq à six fois plus élevée que l’exposition clinique de l’avacopan et autour de l’exposition clinique pour son métabolite majeur, le M1.

On a effectué des études de toxicité sur le développement embryofœtal chez les lapins et les hamsters. On a observé des effets sur la reproduction et le développement chez les deux espèces (p. ex., augmentation du taux d’avortements chez les lapins et des variations squelettiques chez les hamsters). Cependant, en général, ils n’étaient pas considérés comme étant liés à l’avacopan, puisqu’ils se trouvaient à l’intérieur d’intervalles de contrôle historiques ou non-liés à la dose. Néanmoins, l’avacopan n’est pas recommandé pendant la grossesse, pendant l’allaitement et pour les femmes ayant un potentiel de procréation qui n’utilisent pas de contraception.

La monographie de produit de Tavneos présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Tavneos, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tavneos approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Tavneos montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 °C et 30 °C).

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées (c’est‑à‑dire qu’elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use et/ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. Des renseignements satisfaisants ont été fournis pour établir que la gélatine de l’excipient, qui est d’origine animale, ne pose pas un risque de contamination par des agents d’encéphalopathie spongiforme transmissible.