Sommaire des motifs de décision portant sur Zynlonta

Pharmacologie clinique

Le loncastuximab tésirine, l’ingrédient médicamenteux de Zynlonta, est un conjugué anticorps-médicament. Il est composé d’un anticorps monoclonal humanisé de l’immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ) spécifique au groupe de différenciation humain 19 (CD19), attaché à la drogue cytotoxique SG3199 (un dimère de la pyrrolobenzodiazépine) par l’intermédiaire d’un lien clivable par protéase. Lors de la liaison au CD19 (qui est exprimé à la surface des cellules de la lignée B), le loncastuximab tésirine est internalisé et la SG3199 est libérée par clivage protéolytique. La SG3199 libérée se lie à la rainure mineure de l’acide désoxyribonucléique (ADN) et forme des liaisons croisées entre les brins de l’ADN hautement cytotoxiques, induisant par la suite la mort cellulaire.

La pharmacologie clinique du loncastuximab tésirine chez les patients adultes atteints de lymphome à cellules B récidivant ou réfractaire a été évaluée dans l’étude de phase II ADCT-402-201 et l’étude de phase I ADCT-402-101. Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant des données groupées des deux études. De plus, dans le cadre d’études in vitro de l’agent cytotoxique libre SG3199, son métabolisme et son potentiel d’interactions médicamenteuses (en tant que substrat ou en tant qu’inhibiteur de diverses protéines de transport humaines) ont été évalués.

En général, la pharmacocinétique du loncastuximab tésirine a été adéquatement décrite dans l’étude ADCT-402-201, l’étude ADCT-402-101 et l’analyse pharmacocinétique de population. Les concentrations sériques de la charge utile SG3199 n’ont été détectables (avec la méthode d’analyse actuelle) que dans certains échantillons à des doses plus élevées de loncastuximab tésirine. Par conséquent, une description complète de la pharmacocinétique du SG3199 n’était pas possible à ce moment. Cette incertitude n’est pas considérée comme un problème dans le contexte du mécanisme d’action du loncastuximab tésirine (c’est-à-dire, la livraison ciblée de SG3199 dans les cellules exprimant le CD19).

Selon les études pharmacocinétiques in vitro et des interactions médicamenteuses examinées, aucune interaction médicamenteuse cliniquement importante n’est prévue pour le loncastuximab tésirine.

Le traitement à l’aide d’une protéine thérapeutique est accompagné du risque d’immunogénicité (le développement d’anticorps anti-médicament [AAM], qui ont le potentiel de neutraliser l’activité biologique du médicament). Dans les études cliniques, le loncastuximab tésirine a présenté une faible immunogénicité. Des anticorps anti-loncastuximab tésirine ont été détectés chez l’un (1) des 145 patients après le traitement par Zynlonta dans l’étude ADCT-402-201. En raison de la faible immunogénicité, l’incidence des AAM sur la pharmacocinétique, l’efficacité et l’innocuité de Zynlonta est incertaine. Cette incertitude, cependant, n’affecte pas l’évaluation globale des avantages-risques du médicament.

Dans l’ensemble, les données pharmacologiques cliniques appuient l’utilisation de Zynlonta pour l’indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Zynlonta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité de Zynlonta en monothérapie a été principalement évaluée dans une étude de phase II multicentrique, à groupe unique et ouverte (ADCT-402-201) chez 145 patients adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire après avoir reçu au moins deux lignes de traitement systémique antérieures.

Les patients admissibles avaient une maladie mesurable telle que définie par les critères de classification de Lugano de 2014 (la classification de Lugano pour l’évaluation initiale, la stadification et l’évaluation de la réponse du lymphome hodgkinien et du lymphome non hodgkinien), une fonction adéquate des organes et un indice de performance selon le Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2 au dénombrement de référence. L’âge moyen des patients était de 66 ans (tranche d’âges : 23 à 94 ans), et 14 % des patients avaient 75 ans et plus. 85 patients (58,6 %) étaient des hommes. La plupart des patients étaient blancs (130 patients; 89,7 %). L’indice de masse corporelle moyen était de 25,97 kg/m² (plage : 17,2 à 50,5 kg/m²). 94 % des patients avaient un indice de performance ECOG de 0 à 1.

88 % des patients avaient un diagnostic de lymphome diffus à grandes cellules B sans autres précisions (y compris 20 %, dont le lymphome diffus à grandes cellules B résultait d’un lymphome de bas grade) et 7 % des patients avaient un lymphome à cellules B de haut grade (avec des réarrangements MYC et BCL2 et/ou BCL6).

Dans la population étudiée, le nombre moyen de lignes de traitement systémique antérieures était de trois (plage : deux à sept); 43 % des patients avaient reçu deux lignes de traitement antérieures, 23 % avaient reçu trois lignes de traitement antérieures et 33 % avaient reçu plus de trois lignes de traitement antérieures. 20 % des patients avaient une maladie réfractaire primaire (définie comme n’ayant aucune réponse à la thérapie initiale), 17 % avaient déjà reçu une greffe de cellules souches et 10 % avaient déjà reçu une thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (thérapie cellulaire CAR-T).

Tous les patients ont reçu Zynlonta à 0,15 mg/kg toutes les 3 semaines pendant 2 cycles, puis 0,075 mg/kg toutes les 3 semaines pour les cycles suivants pendant jusqu’à 1 an ou jusqu’à la récidive ou la progression de la maladie, une toxicité inacceptable ou selon d’autres critères d’interruption. Pour les patients dont l’indice de masse corporelle était supérieur ou égal à 35 kg/m², la dose de Zynlonta a été calculée à partir du poids corporel ajusté. Cette posologie ajustée a été mise en œuvre en raison de préoccupations concernant l’exposition accrue à Zynlonta et la possibilité de toxicités accrues si la posologie avait été calculée en fonction du poids corporel réel. Le schéma posologique de Zynlonta utilisé dans l’étude ADCT-402-201 est conforme au schéma posologique recommandé pour la population de patients visés.

Le paramètre principal d’efficacité était le taux de réponse global, défini comme la proportion de patients ayant obtenu soit une réponse complète, soit une réponse partielle comme meilleure réponse globale, évaluée par un examen central autonome selon les critères de classification de Lugano de 2014. Un taux de réponse global de 48,3 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 39,9 %, 56,7 %) a été déclaré dans la population étudiée. Une réponse complète a été obtenue chez 24,8 % des patients. Après un suivi moyen de 7,8 mois (intervalle : de 0,3 à 42,6 mois), la durée moyenne de la réponse était de 13,4 mois chez tous les répondants. Parmi les patients ayant obtenu une réponse complète, la durée moyenne de la réponse n’était pas estimable et la probabilité de maintenir la réponse à 9 mois était de 64,4 %. Chez les patients ayant précédemment reçu une thérapie cellulaire CAR-T, le taux de réponse global était de 42,9 % et le taux de réponse complète était de 21,4 %.

Les résultats d’efficacité présentés sont jugés prometteurs pour la population de patients visés. Pour confirmer l’avantage clinique de Zynlonta, le promoteur fournira les résultats d’une étude clinique de phase III en cours portant sur l’évaluation du loncastuximab tésirine en combinaison avec le rituximab par rapport à une immunochimiothérapie de contrôle chez les patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire qui ne sont pas candidats à une transplantation de cellules souches (étude ADCT-402-311).

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Zynlonta a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante :

Zynlonta (le loncastuximab tésirine pour injection) en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes qui sont atteints d’un lymphome à grandes cellules B, récidivant ou réfractaire, y compris le lymphome diffus à grandes cellules B sans autre précisions, le lymphome diffus à grandes cellules B résultant d’un lymphome de bas grade et le lymphome à cellules B de haut grade, qui ont reçu deux ou plusieurs lignes de thérapie systémique et qui ne peuvent pas recevoir de thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (thérapie cellulaire CAR-T) ou ont déjà reçue une thérapie cellulaire CAR-T.

Suite aux révisions pour refléter uniquement les entités de lymphomes dans l’étude pivot, Santé Canada a approuvé l’indication suivante : 

Zynlonta (le loncastuximab tésirine) comme monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes qui sont atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire sans autres précisions, d’un lymphome diffus à grandes cellules B résultant d’un lymphome de bas grade ou d’un lymphome à cellules B de haut grade, qui ont reçu deux ou plusieurs lignes de thérapie systémique et qui ont déjà reçu ou ne peuvent pas recevoir une thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Zynlonta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité de Zynlonta en monothérapie chez les patients adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire ayant déjà eu au moins deux lignes de traitement systémique a été principalement évaluée dans l’étude ADCT-402-201 (décrite dans la section Efficacité clinique). Parmi les 145 patients ayant reçu Zynlonta, la durée moyenne du traitement était de 45 jours (plage : 1 à 569 jours) et le nombre moyen de cycles de traitement était de 3 (plage : 1 à 26 cycles); 34 % des patients ont reçu cinq cycles de traitement ou plus.

Les réactions indésirables les plus fréquemment déclarées associées à Zynlonta (survenant chez au moins 20 % des patients) étaient une augmentation de la gamma-glutamyl-transférase (GGT) (42,1 %), la neutropénie (40 %), la thrombocytopénie (33,1 %), la fatigue (27,6 %), l’anémie (26,2 %), des nausées (23,4 %), une toux (22,8 %), une augmentation de la phosphatase alcaline sanguine (20 %) et un œdème périphérique (20 %).

Les réactions indésirables graves les plus fréquentes (survenant chez au moins 2 % des patients) étaient la neutropénie fébrile (3,4 %), la pyrexie (2,8 %), les douleurs abdominales (2,1 %) et l’épanchement pleural (2,1 %). Des infections fatales se sont produites chez 2,1 % des patients comme événements indésirables apparus en cours de traitements.

Des retards de dose attribuables à des réactions indésirables sont survenues chez 51 % des patients. Les réactions indésirables les plus fréquentes entraînant une interruption de dose (survenant chez au moins 5 % des patients) étaient l’augmentation de la GGT (21,4 %), la neutropénie (12,4 %) et la thrombocytopénie (9 %). Des réductions de dose attribuables à des réactions indésirables sont survenues chez 6,9 % des patients. La réaction indésirable entraînant des réductions de dose déclarée chez deux patients ou plus était une augmentation de la GGT (3,4 %). L’interruption permanente du traitement en raison de réactions indésirables est survenue chez 24,8 % des patients. Les réactions indésirables les plus fréquentes entraînant l’arrêt du traitement (survenant chez au moins 2 % des patients) étaient l’augmentation de la GGT (12,4 %), l’œdème périphérique (2,8 %), l’œdème localisé (2,1 %) et l’épanchement pleural (2,1 %).

La monographie de produit approuvée de Zynlonta présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Zynlonta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Le loncastuximab tésirine, l’ingrédient médicamenteux de Zynlonta, est un conjugué anticorps-médicament. La composante anticorps est constituée d’un anticorps monoclonal humanisé de l’immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ) spécifique au groupe de différenciation humain 19 (CD19), une protéine transmembranaire exprimée à la surface des cellules d’origine de la lignée B. La drogue cytotoxique, le dimère de la pyrrolobenzodiazépine SG3199, est liée à l’anticorps par l’intermédiaire d’un lien clivable par protéase. Après son administration intraveineuse, le loncastuximab tésirine se lie au CD19 et subit une internalisation médiée par récepteur, suivie d’une dégradation lysosomale qui entraîne la libération intracellulaire de SG3199. Le SG3199 libéré se lie à la rainure mineure de l’ADN et forme des liaisons croisées entre les brins de l’ADN hautement cytotoxiques, induisant par la suite la mort cellulaire.

Les données de pharmacologie non cliniques soumises, y compris les études in vitro dans lesquelles des lignées cellulaires humaines exprimant le CD19 ont été utilisées et des modèles de tumeurs in vivo, soutiennent le mécanisme d’action du loncastuximab tésirine.

Dans les études de toxicologie non cliniques, le loncastuximab tésirine a démontré un potentiel phototoxique et a causé des toxicités inflammatoires dans les poumons et les reins.

Des études de toxicologie reproductive et développementale n’ont pas été réalisées sur le loncastuximab tésirine, ce qui est conforme aux lignes directrices pertinentes pour les agents anticancéreux. La composante SG3199 du loncastuximab tésirine a démontré une génotoxicité par un mécanisme clastogène tant dans un test in vitro de micronoyaux que dans un essai d’aberration chromosomique utilisant des lymphocytes humains. Ces résultats sont cohérents avec l’effet pharmacologique de SG3199 en tant qu’agent de liaison croisée covalente de l’ADN, et suggèrent que le loncastuximab tésirine a le potentiel de provoquer une toxicité embryonnaire-fœtale et une tératogénicité. De plus, l’administration intraveineuse répétée du loncastuximab tésirine chez des singes cynomolgus a entraîné des résultats indésirables, notamment une diminution du poids et/ou de la taille des testicules et de l’épididyme, une atrophie des tubules séminifères, une dégénérescence des cellules germinales et/ou une réduction du contenu en spermatozoïdes de l’épididyme, indiquant la possibilité d’altération de la fonction reproductive et de la fertilité masculines.

La monographie de produit de Zynlonta présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Zynlonta, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Zynlonta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

La substance médicamenteuse, le loncastuximab tésirine, est un conjugué anticorps-médicament. Elle est composée de loncastuximab, un anticorps monoclonal humanisé de l’immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ) spécifique au groupe de différenciation humain 19 (CD19), conjugué par un lien valine-alanine clivable par protéase au dimère de la pyrrolobenzodiazépine SG3199, qui est un agent cytotoxique. L’agent cytotoxique SG3199 attaché au lien est désigné comme le lien médicamenteux SG3249 ou tésirine. En moyenne, 2,3 molécules de SG3249 sont attachées à chaque molécule d’anticorps.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que la substance médicamenteuse présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique souhaitées.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d’impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies et acceptables. Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Le risque de formation ou d’introduction de nitrosamines pendant les processus de fabrication des intermédiaires d’anticorps monoclonaux, des intermédiaires de liens médicamenteux, de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux est considéré comme négligeable ou faible. Par conséquent, aucun essai de confirmation n’est requis.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Le loncastuximab tésirine est produit par conjugaison chimique de l’intermédiaire de l’anticorps monoclonal, loncastuximab, à l’intermédiaire du lien médicamenteux SG3249 (tésirine).

Le loncastuximab est fabriqué à l’aide d’une lignée de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) génétiquement modifiée et de méthodes standard de production d’anticorps monoclonaux. Les cellules d’une banque de cellules de travail sont décongelées et progressivement élargies avant l’inoculation d’un bioréacteur de production. Après la récolte de la culture du bioréacteur de production, le loncastuximab est purifié par chromatographie, élimination des virus et inactivation des virus. Le loncastuximab purifié est ensuite concentré et formulé par ultrafiltration/diafiltration. Par la suite, le loncastuximab formulé est filtré, versé dans des bouteilles et entreposé congelé à une température de -60 °C ou moins.

L’intermédiaire du lien médicamenteux, la tésirine, est fabriqué par synthèse chimique.

La fabrication du loncastuximab tésirine commence par la décongélation des intermédiaires. Les lots de loncastuximab subissent une mise en commun, un mélange et un ajustement du pH, avant l’ajout d’un agent réducteur pour amorcer la réduction de l’anticorps monoclonal. Le loncastuximab réduit est ensuite soumis à une réaction de conjugaison avec la tésirine. Le conjugué résultant est concentré, formulé, filtré, versé dans des bouteilles et entreposé congelé à une température de -60 °C ou moins.

Le processus de fabrication du produit médicamenteux commence par la décongélation, la mise en commun et le mélange de la substance médicamenteuse. Ces étapes sont suivies par la filtration pour réduire la charge microbienne, la filtration stérile et le remplissage aseptique dans des fioles, qui sont partiellement bouchées avant la lyophilisation. Après l’étape de lyophilisation, les fioles sont complètement bouchées, serties et inspectées visuellement avant d’être entreposées entre 2 °C et 8 °C. Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans Zynlonta n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. La compatibilité du loncastuximab tésirine avec les excipients est étayée par les données de stabilité fournies.

On a effectué les études de validation des processus en fabriquant des lots consécutifs de l’intermédiaire de l’anticorps monoclonal, de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux aux échelles commerciales proposées et aux sites de fabrication. Tous les paramètres critiques des processus, les contrôles en cours de processus et les résultats des essais de mise en circulation ont respecté les critères d’acceptation préétablis et les limites de spécification pour tous les lots de validation. Les non-conformités et les écarts survenus lors de la validation des processus ont été examinés et ont été jugés sans incidence sur la validation. On juge que toutes les études de validation auxiliaires ont été fructueuses et favorables aux délais de conservation en cours de fabrication, à la clairance des impuretés, à la réutilisation des résines et des membranes, aux tests pour les substances extractibles et lixiviables, aux filtres, aux retraitements, aux remplissages de milieux et à l’expédition. Dans l’ensemble, les données de validation des processus démontrent que les procédés de fabrication établis peuvent produire de façon constante des lots d’intermédiaires d’anticorps monoclonaux, des lots de substance médicamenteuse et des lots de produit médicamenteux qui respectent les spécifications prédéfinies pour les attributs de qualité souhaités. On a mis en œuvre un programme de vérification continue des procédés pour garantir que tous les procédés de fabrication commerciale demeurent valides.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Les spécifications établies en matière de libération et de stabilité pour les intermédiaires, la substance médicamenteuse Zynlonta et le produit médicamenteux Zynlonta sont considérées comme appropriées et conformes aux lignes directrices pertinentes.

On a validé de manière appropriée les procédures analytiques utilisées au cours des essais de libération et de stabilité des intermédiaires, de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux conformément aux lignes directrices pertinentes. Les méthodes officinales ont été vérifiées de manière satisfaisante dans les conditions d’utilisation.

Les normes de référence ont été bien caractérisées et des programmes appropriés sont en place pour qualifier le nouveau matériel de référence primaire et de travail à l’avenir.

Zynlonta est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour l’intermédiaires, la substance médicamenteuse Zynlonta et le produit médicamenteux Zynlonta ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes.

La durée de conservation proposée de 48 mois à 2 °C à 8 °C pour le produit médicamenteux Zynlonta, lorsqu’il est protégé de la lumière, est considérée comme acceptable.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été démontrée au moyen d’études sur la stabilité et d’études sur les substances extractibles et lixiviables.

Installations et équipement

D’après l’évaluation des risques effectuée par Santé Canada, on n’a pas jugé nécessaire de réaliser les évaluations sur place des sites de fabrication des intermédiaires de l’anticorps monoclonal, des intermédiaires du lien médicamenteux, de la substance médicamenteuse Zynlonta et du produit médicamenteux Zynlonta.

Dans l’ensemble, la conception, les opérations et les contrôles des installations et de l’équipement utilisés dans la production sont considérés comme appropriés pour les activités et les produits fabriqués. Les sites de fabrication sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Les procédés de fabrication de l’intermédiaire d’anticorps monoclonal et de la substance médicamenteuse comportent des mesures de contrôle adéquates pour assurer l’absence de micro-organismes adventifs (bactéries, champignons, mycoplasmes et virus). Les étapes du processus de purification conçues pour éliminer et désactiver tout contaminant viral potentiel provenant du processus de culture cellulaire sont adéquatement validées.

Les matières d’origine biologique sont obtenues et analysées de manière adéquate. Par conséquent, le risque de contamination du produit pharmaceutique par les agents de l’encéphalopathie spongiforme bovine et de l’encéphalopathie spongiforme transmissible est considéré comme étant négligeable.

Aucun excipient d’origine humaine ou animale n’est utilisé dans la formulation de Zynlonta.