Sommaire des motifs de décision portant sur Rebyota

Pharmacologie clinique

Le mécanisme d’action exact de Rebyota n’a pas été établi. Définir un mécanisme d’action clair constitue un défi, car l’action semble se produire par l’intermédiaire de plusieurs voies simultanées qui peuvent être directement médiées par des interactions avec le système immunitaire, ou indirectement médiées par la modulation du microbiome intestinal et la production de métabolites actifs.

Rebyota est composé de microbiote vivant et n’est pas absorbé de façon systémique. Par conséquent, aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée.

Dans l’étude 1, le succès du traitement était associé à une augmentation des bactéries des classes Clostridia et Bacteroidia, et à une diminution des bactéries des classes Gammaproteobacteria et Bacilli. L’analyse du séquençage fécal a montré que la composition du microbiome chez les patients dont le traitement s’est avéré efficace avait été significativement modifiée pour ressembler davantage à la composition de Rebyota une semaine après le traitement à l’étude. Cette modification de la composition du microbiome s’est poursuivie pendant au moins six mois après le traitement. Ces changements étaient significativement plus répandus chez les patients répondant au traitement par Rebyota comparativement aux patients traités par placebo.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Rebyota approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité de Rebyota a été évaluée par une analyse bayésienne des données de l’étude 1 (NCT 03244644), une étude de phase III à double insu et contrôlée par placebo, qui a intégré de manière formelle les taux de succès du traitement de l’étude 2 (NCT02299570), une étude de phase II contrôlée par placebo. Les deux études ont recruté des patients âgés de 18 ans et plus, ayant un diagnostic confirmé d’infection à Clostridioides difficile (ICD) récurrente, ou ayant eu au moins deux épisodes d’ICD grave entraînant une hospitalisation au cours de la dernière année. L’ICD récurrente a été définie comme étant une diarrhée (passage de trois selles molles ou plus dans une période de 24 heures pendant deux jours consécutifs) et un test de selles dont le résultat était positif pour la toxine C. difficile ou le C. difficile toxigène. Les patients de l’étude 1 avaient eu un ou plusieurs épisodes d’ICD récurrente, et les patients de l’étude 2 avaient eu deux ou plusieurs épisodes d’ICD récurrente.

Les patients inscrits à l’étude devaient avoir terminé au moins 10 jours consécutifs de traitement antibiotique et leur ICD devait être maîtrisée (moins de trois selles non formées/liquides [c’est-à-dire, les types 6 ou 7 de l’échelle des selles de Bristol] par jour, pendant deux jours consécutifs). Une période d’élimination des antibiotiques de 24 à 72 heures était requise avant l’administration du traitement assigné dans l’étude 1.

Les patients inscrits à l’étude 1 ont été répartis aléatoirement dans un rapport de 2:1 pour recevoir soit une dose unique de Rebyota, soit un placebo. Les patients inscrits à l’étude 2 ont été répartis aléatoirement dans un rapport de 1:1:1 pour recevoir deux doses de Rebyota, deux doses de placebo, ou une dose de Rebyota et une dose de placebo, administrées à 7 ± 2 jours d’intervalle. Seules les données du groupe à dose unique de Rebyota et du groupe placebo de l’étude 2 ont été intégrées aux données d’efficacité de l’étude 1, au moyen d’une approche de modélisation hiérarchique bayésienne.

Dans l’ensemble des analyses d’efficacité intégrées, le profil démographique et les caractéristiques des ICD récurrentes des adultes traités au dénombrement de référence étaient semblables dans les groupes Rebyota et placebo. Dans l’étude 1, 32,8 % des patients avaient eu une ICD antérieure et les patients restants avaient eu deux ICD antérieures ou plus. Au total, 262 patients ont été répartis aléatoirement et traités, dont 177 patients qui ont reçu Rebyota et 85 patients qui ont reçu un placebo. Les patients avaient un âge moyen de 60,1 ans et 45,4 % des patients avaient 65 ans ou plus. La majorité des patients étaient blancs (92,0 %) et étaient des femmes (69,1 %). Dans l’étude 1, 87,4 % des patients avaient reçu uniquement de la vancomycine avant le traitement.

Dans l’étude 2, 39 patients ont reçu une dose de Rebyota et une dose de placebo, et 43 patients ont reçu deux doses de placebo. Les patients dans ces deux groupes avaient un âge moyen de 59,8 ans, et 42,7 % des patients avaient 65 ans et plus. La majorité des patients étaient blancs (97,6 %) et étaient des femmes (63,4 %). Dans cette étude, 89,0 % des patients avaient reçu de la vancomycine avant le traitement.

Le succès du traitement a été défini comme étant l’absence de diarrhée liée à l’ICD dans les huit semaines suivant le traitement à l’insu. Les résultats de l’analyse bayésienne, qui a intégré le taux de succès du traitement de l’étude 2, ont indiqué une estimation du taux de succès du traitement plus élevée dans le groupe Rebyota (70,6 %) que dans le groupe placebo (57,5 %) au cours des huit semaines suivant l’achèvement du traitement à l’insu (différence de 13,1 %; intervalle crédible à 95 % : 2,3; 24,0). La probabilité postérieure que Rebyota soit supérieur au placebo était de 99,1 %.

L’étude 1 a également évalué la réponse clinique soutenue, qui a été définie comme étant le succès du traitement à 8 semaines et aucun événement d’ICD pendant 6 mois suivant la dernière dose durant la période à l’insu. Les taux de réponse clinique soutenue étaient de 65,5 % dans le groupe Rebyota et de 56,5 % dans le groupe recevant le placebo.

Indication

L'indication proposée par le promoteur	L'indication approuvée par Santé Canada
La prévention la récurrence de l’infection à Clostridioides difficile (ICD) chez les adultes suivant un traitement antibiotique pour une ICD récurrente.	Rebyota (microbiote fécal) est indiqué pour la prévention la récurrence de l’infection à Clostridioides difficile (ICD) chez les adultes suivant un traitement antibiotique pour une ICD récurrente. Rebyota n’est pas indiqué pour le traitement de l’ICD.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Rebyota approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique de Rebyota a été évaluée dans l’étude 1 et l’étude 2 (toutes deux des études cliniques randomisées et à double insu, décrites dans la section Efficacité clinique), ainsi que dans trois études cliniques ouvertes (NCT01925417, NCT02589847 et NCT03931941). Au total, ces études ont recruté 978 patients, dont 595 qui ont reçu une dose unique de Rebyota. Les patients avaient des antécédents d’une ou plusieurs récidives d’ICD, et leurs symptômes ont été maîtrisés pendant 24 à 72 heures après le traitement antibiotique.

Dans l’étude 1 et l’étude 2, 131 patients ont été initialement répartis aléatoirement pour recevoir un placebo et 48 patients ont été transférés d’une étude à l’autre pour recevoir une dose ouverte de Rebyota après une récidive supplémentaire d’ICD. Dans les cinq études, l’âge moyen des patients était de 64 ans, 67,2 % des patients étaient des femmes, 93,8 % étaient blancs et 2,4 % étaient d’origine hispanique ou latine. Il n’y avait pas de différences significatives dans les caractéristiques démographiques entre les groupes de traitement.

L’étude 1 et l’étude 2 ont exclu les personnes atteintes de la maladie cœliaque, de maladies inflammatoires de l’intestin, du syndrome du côlon irritable et de diarrhée chronique. Les personnes ayant ces conditions n’ont pas été exclues de l’une des études ouvertes (NCT03931941), et les personnes ayant des allergies alimentaires n’ont été exclues d’aucune des cinq études cliniques.

Au cours des cinq études cliniques, les patients ont documenté les événements indésirables dans un journal pendant les sept premiers jours suivant chaque dose de Rebyota ou de placebo. Les patients ont fait l’objet d’une surveillance pour tous les autres événements indésirables par des questions lors des visites programmées, la durée du suivi variant de 6 à 24 mois après la dernière dose.

Dans l’étude 1, 180 patients ont reçu une dose unique de Rebyota et 87 patients ont reçu un placebo. Les patients ayant une ICD récidivante au cours des huit premières semaines suivant l’administration de Rebyota ou d’un placebo ont été censurés de l’analyse au moment de l’ICD récidivante. Au cours des deux premières semaines de la période de suivi, 34 patients recevant Rebyota (18,9 %) et 24 patients recevant le placebo (27,6 %) ont été censurés de l’analyse. Dans l’ensemble, au cours de la période de suivi de huit semaines, 47 patients recevant Rebyota (26,1 %) et 30 patients recevant le placebo (34,5 %) ont été censurés de l’analyse.

Les réactions indésirables les plus courantes dans l’étude 1, déclarées par 3 % ou plus des patients recevant Rebyota et à un taux supérieur à celui déclaré par les patients recevant le placebo, étaient des douleurs abdominales (8,9 %), de la diarrhée (7,2 %), une distension abdominale (3,9 %), des flatulences (3,3 %) et des nausées (3,3 %). Les réactions indésirables étaient définies comme des événements indésirables évalués par l’investigateur comme étant définitivement, possiblement ou probablement liés au produit de recherche.

La plupart des réactions indésirables ont été déclarées au cours des deux premières semaines suivant le traitement, tandis que la proportion de patients présentant des réactions indésirables a diminué au cours des intervalles de deux semaines subséquents. Au-delà des deux premières semaines suivant le traitement, seules quelques réactions indésirables isolées ont été déclarées. La plupart des réactions indésirables au médicament étaient de gravité légère ou modérée. Aucune réaction indésirable mettant la vie en danger n’a été signalée. Dans une analyse groupée des cinq études cliniques, 60 des 595 patients recevant Rebyota (10,1 %; une seule dose) et 6 des 83 patients recevant le placebo (7,2 %) ont signalé un événement indésirable grave dans les six mois suivant la dernière dose du produit de recherche. Aucun de ces événements n’a été considéré comme étant lié au produit de recherche.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Rebyota approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Rebyota est une suspension de microbiote composée de matériel fécal humain provenant de donneurs qualifiés et contenant des microbes fécaux viables suspendus dans une solution de polyéthylène glycol 3350 et de solution saline à 0,9 %.

Aucune étude non clinique n’a été réalisée dans le programme de mise au point du produit pour Rebyota, ce qui a été justifié par plusieurs facteurs. Les études standard de pharmacocinétique et de toxicologie conformes aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) ne sont pas considérées comme nécessaires, car les transplantations de selles humaines ne sont pas absorbées par le corps. De plus, il n’existe pas de modèles standardisés et validés par lesquels les interactions hôte-microbiome peuvent être simulées avec précision. Les modèles animaux pour étudier la récurrence de l’infection à Clostridioides difficile (ICD) en présence d’un microbiote d’origine humaine sont inadéquats et ne sont pas considéréscomme fournissant de données translationnelles qui ajouteraient à l’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité chez les humains. En raison de la nature unique de la substance médicamenteuse, des propriétés connues des excipients et du manque de modèles animaux pour l’ICD récurrente, le raisonnement pour ne pas réaliser d’études non cliniques est considéré comme acceptable. Dans l’ensemble, la présentation s’appuyait sur une quantité substantielle de données cliniques pour soutenir l’efficacité et l’innocuité chez les humains, en mettant l’accent sur le dépistage approfondi des agents pathogènes chez les donneurs et dans les dons.

À la lumière de l'utilisation prévue de Rebyota, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Rebyota approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Rebyota est une bactériothérapie fécale (BTF) pour la prévention des infections récurrentes à Clostridioides difficile (ICD). Le produit médicamenteux est fabriqué à partir de selles humaines de donneurs (SHD) recueillies auprès de donneurs qualifiés. Les SHD et les donneurs subissent un processus rigoureux de dépistage et de tests pour garantir que le produit est exempt d’agents adventifs. Les SHD sont resuspendues dans une suspension microbienne dans une solution saline à 0,9 %/polyéthylène glycol 3350, qui agit comme un cryoprotecteur pour soutenir la viabilité microbienne.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse implique la collecte, l’inspection et les tests relatifs aux SHD, ainsi que la préparation de la solution de polyéthylène glycol/saline, suivie de la formulation, du mélange et de la filtration. La substance médicamenteuse est ensuite immédiatement transformée pour produire le produit médicamenteux. Chaque SHD est transformée en un lot de substance médicamenteuse, et les lots de SHD ne sont jamais groupés pour fabriquer un lot de substance médicamenteuse. La substance médicamenteuse ne subit pas d’essais de mise en circulation.

Le processus de fabrication du produit médicamenteux commence par l’échantillonnage de la substance médicamenteuse pour des tests de qualité, suivi du remplissage de la substance médicamenteuse dans un sac en copolymère d’acétate de vinyle-éthylène (CAV/E) équipé d’un port de piqûre et d’un port de remplissage. Le sac est ensuite scellé et inspecté. Le produit médicamenteux est entreposé entre -60 °C et -90 °C. Une fois les tests de qualité réussis, le produit médicamenteux est étiqueté, placé dans un emballage secondaire et retourné entre -60 °C et -90 °C pour un entreposage à long terme.

Rebyota est fabriqué dans une installation conforme aux bonnes pratiques de fabrication actuelles (BPFa). Les processus de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux, y compris le dépistage des donneurs, les paramètres de processus, les contrôles en cours de processus, les attributs critiques de qualité, les méthodes analytiques et les spécifications, ont été établis en fonction de l’expérience globale tirée de la mise au point du produit et des connaissances acquises dans le domaine de la bactériothérapie fécale (BTF). Les méthodes analytiques ont été validées ou vérifiées de manière appropriée. Les spécifications étaient soutenues par les attributs de qualité des matériaux, qui se sont montrés comme sûrs et efficaces dans les études cliniques. Les données des analyses de lots et de stabilité disponibles démontrent la capacité du processus de fabrication commerciale à produire des lots de produit médicamenteux de qualité constante.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du microbiote fécal avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Les essais de constance de la qualité n’ont pas été effectués sur Rebyota pour plusieurs raisons. Rebyota est fabriqué à partir de SHD recueillies auprès de différents donneurs. Étant donné que chaque lot est unique au donneur et diffère considérablement entre les donneurs, les essais de constance de la qualité auraient une valeur limitée. De plus, le matériel de la BTF est diversifié sur le plan microbiologique et en raison des complexités liées à la caractérisation d’un tel écosystème, les essais se limitent aux techniques microbiologiques standard. Ces techniques comprennent des essais pour vérifier que le matériel de la BTF répond aux spécifications minimales de paramètres microbiologiques très généraux, tels que le nombre total d’unités formatrices de colonies (UFC), la diversité microbienne ou les pourcentages de Bacteroidetes. Bien que les essais de mise en circulation relatifs au contrôle de la qualité soient fondés sur ces paramètres, on ne les a pas considérés comme des facteurs importants pour l’effet thérapeutique du matériel de la BTF et ils sont considérés comme des mesures plus courantes chez les personnes en santé.

Le paramètre le plus important contribuant à la constance et à la qualité du matériel de la BTF est l’état de santé du donneur, qui est strictement surveillé au moment du don. Ce paramètre devrait davantage garantir la constance et la qualité du matériel de la BTF par rapport aux méthodes d’essais de constance de la qualité généralement utilisées pour d’autres produits médicamenteux biologiques.

Rebyota est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques). Pour la surveillance après l’autorisation, Rebyota a été affecté au groupe d’évaluation 4 de la mise en circulation des lots. Le promoteur est tenu d’informer Santé Canada lorsqu’un lot doit être vendu au Canada. Une lettre de mise à l’épreuve n’est pas requise avant la vente de lots. À la discrétion de Santé Canada, les produits du groupe d’évaluation 4 peuvent également être soumis à des tests périodiques. Le niveau de risque associé à un produit médicamenteux est déterminé par des facteurs tels que la nature du produit, son indication et la population cible de patients, ainsi que les antécédents de production et d’inspection du fabricant.

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 36 mois à -60 °C à -90 °C pour Rebyota est considérée comme acceptable.

Installations et équipement

Une évaluation sur place (ESP) n’a pas été recommandée pour Rebyota, suite à une évaluation des risques effectuée par Santé Canada et à la prise en compte de plusieurs facteurs d’atténuation. L’installation de fabrication a un historique de conformité aux BPFa, et a récemment été inspectée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis; son résultat a été satisfaisant. En outre, le processus de fabrication est simple, sans intermédiaires et ne contient que peu d’étapes de traitement, ce qui minimise le risque d’erreurs.

Le produit final est une suspension de microbiote et n’est pas stérile par nature. Cependant, la matière première est largement testée pour la présence d’agents pathogènes et les donneurs subissent un dépistage et des tests rigoureux et continus pour garantir qu’ils conviennent aux exigences établies. Collectivement, les renseignements dans la présentation assuraient de manière suffisante que les processus et les conditions de fabrication sont appropriés, et que l’utilisation du produit médicamenteux ne serait pas dangereuse, comme exigé par la Loi sur les aliments et drogues.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le processus de fabrication de Rebyota n’a pas de capacité pour la clairance virale. Ce sont plutôt les donneurs et les matériaux de départ (les SHD) qui subissent un dépistage et des tests approfondis pour minimiser la contamination possible du produit médicamenteux par des agents pathogènes infectieux. Les donneurs qualifiés subissent une qualification initiale composée du questionnaire de qualification des donneurs et d’analyses sanguines et des SHD. Le caractère approprié du donneur et des SHD est surveillé de manière continue. Le caractère approprié est évalué par le remplissage d’un questionnaire de don à chaque don, les analyses pour la présence d’agents pathogènes de chaque SHD, et des tests sanguins périodiques du donneur. Le promoteur a fourni des justifications raisonnables pour l’inclusion ou l’exclusion de certains agents pathogènes dans les tests, en fonction de la prévalence de l’infection et des voies de transmission. La stratégie de dépistage des donneurs et des SHD est considérée comme suffisante pour le contrôle des agents adventifs.